Coinfection Plasmodium sp' VIH ou Interactions entre paludisme et infection VIH Immunologie

1
Co-infection Plasmodium sp. VIH ou
Interactions entre paludisme et infection à
VIHImmunologie
Pierre Buffet Service de Parasitologie
Mycologie Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris, France
2
Les cellules et les microorganismes ne  voient 
pas les autres cellules ou les autres
microorganismes Des ligands interagissent avec
des récepteurs

Des cascades moléculaires sarticulent
avec dautres cascades moléculaires

Virus de limmunodéficience humaine
Plasmodium falciparum
3
Les cellules et les microorganismes ne  voient 
pas les autres cellules ou les autres
microorganismes Des ligands interagissent avec
des récepteurs

Des cascades moléculaires sarticulent
avec dautres cascades moléculaires

CD4
4

Facteurs solubles Molécules parasitaires et
virales Cytokines Chemokines Anticorps
Virus de limmunodéficience humaine
Plasmodium falciparum
 Immunité  innée Immunité cellulaire Immunité
humorale
5
Interférences entre paludisme à Plasmodium
falciparum et infection à VIHVision
physiopathologique
6
POINT DE DEPART ANALYSE GLOBALE
(Boîte noire)?
EFFET OBSERVABLE
ANALYSE CLINIQUE EPIDEMIOLOGIQUE
Aggrave
Infection à Plasmodium falciparum
Infection à VIH -
Aggrave
7
ANALYSE GLOBALE (Boîte
noire)?
8
Pourquoi les interférences entre infection à P.
falciparum et infection à VIH sont-elles aussi
modérées (hors grossesse) ?
9
Pourquoi, dans le contexte de la grossesse, les
interférences sont-elles importantes et à quoi
sont-elles dues ?
10
Pourquoi les interférences entre infection à P.
falciparum et infection à VIH sont-elles aussi
modérées (hors grossesse) ? Physiopathologie
sans nosologie nest que ruine de lâme
11
Profils évolutifs et interférences paludisme
infection à VIH
Naissance
6 mois
12 mois
24 mois
5 10 ans
gt 15 ans
Neuropaludisme défaillance multiviscérale
Non
Neuro-paludisme
Meso
Anémie sévère
Neuropaludisme
Splénomégalie palustre hyperréactive
Holo
Paludisme gestationnel
Détresse respiratoire
Parasitémie asymptomatique
12
Profils évolutifs et interférences paludisme
infection à VIH
Naissance
6 mois
12 mois
24 mois
5 10 ans
gt 15 ans
Neuropaludisme défaillance multiviscérale
Non
Infection à VIH de ladulte
Neuro-paludisme
Meso
50 de mortalité dans les 2 ans
Anémie sévère
Neuropaludisme
Splénomégalie palustre hyperréactive
Holo
Paludisme gestationnel
50 de mortalité dans les 2 ans
Détresse respiratoire
Parasitémie asymptomatique
13
Activation polyclonale Mauvaise réponse primaire
Réponse secondaire ?
Guislaine Carcelain, Brigitte Autran
Mécanismes immunopathologiques de linfection à
VIH In  VIH  Edition 2007, Pierre-Marie
Girard, Christine Katlama, Gilles Pialoux
Douin Editeurs,
Rueil Malmaison, France
14
Activation polyclonale L CD8 (CTL) et LB Mauvaise
réponse primaire Réponse secondaire ?
Réponse Type 1 (IFN? IL-2 IL-12) diminuée
(contrôle des infections intracellulaires)?
Guislaine Carcelain, Brigitte Autran
Mécanismes immunopathologiques de linfection à
VIH In  VIH  Edition 2007, Pierre-Marie
Girard, Christine Katlama, Gilles Pialoux
Douin Editeurs,
Rueil Malmaison, France
15
Paradoxe Linfection à P. falciparum est une
infection intracellulaire
16
LIVER
Formes mures Rigides Adhérentes aux cellules
endothéliales (PfEMP1) Habituellement non
circulantes
Formes jeunes (anneaux) déformables non
cytoadhérentes circulantes
17
(No Transcript)
18
Formes mûres FUP Sérum Hyper-immun 1/100
Anneaux FUP Sérum Hyper-immun 1/100
19
Protéines parasitaires dont l'expression en
surface est prouvée
Protéines parasitairesdont l'expression en
surface est possible mais non prouvée
Pf 170. Non clonée. Fonction inconnue
Famille PfEMP1 Gènes var. Cytoadhérence.
Variation antigénique. 50 gènes environ
Clag9 . Impliquée dans adhérence sur CD36. 9
gènes
Rifins Gènes rif. Fonction
inconnue.Naturellement immunogènes. Plus de
200 gènes
Produits desgènes STEVOR. 30 gènes . Fonction
inconnue
20
Rôle physiopathologique de la rate la théorie
 rhéologique  orthodoxe Miller
71, Hommel 83, Borst 95
Cranston Science 84
Sporozoïte
FOIE
Gamètocytes mâle
et femelle
Mérozoïte
Schizonte
intra-hépatique
21
(No Transcript)
22
Importance de linoculum(daprès Charmot, Lebras
Coulaud)?
Parasites / ?l de sang
107
106
105
900 sporozoïtes
104
103
30 sporozoïtes
102
Réponse immunitaire efficace
101
1 sporozoïte
100
10-1
2
4
7
9
11
Jours
23
(No Transcript)
24
Co-existence de deux mécanismes (Pérignon et
Druilhe 2000)?
25
Patients atteints de paludisme aigu à Plasmodium
falciparum (Cohen 61, Sabchareon 91)?
PIAG????-globulines hyper-immunes africaines
26
Rôle physiopathologique de la rate la théorie
 rhéologique  orthodoxe Miller
71, Hommel 83, Borst 95
Cranston Science 84
Sporozoïte
ADCI Antibody-dependent cellular inhibition
FOIE
Mérozoïte
Schizonte
intra-hépatique
27
Leffection dépend de façon prédominante de la
réponse humorale

• Lien avec la séquestration et la variation
  antigénique

Lopérateur moléculaire de la variation
antigénique est la famille protéique PfEMP1
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Activation polyclonale L CD8 (CTL) et LB Mauvaise
réponse primaire Réponse secondaire ?
Réponse Type 1 (IFN? IL-2 IL-12) diminuée
(contrôle des infections intracellulaires)?
Guislaine Carcelain, Brigitte Autran
Mécanismes immunopathologiques de linfection à
VIH In  VIH  Edition 2007, Pierre-Marie
Girard, Christine Katlama, Gilles Pialoux
Douin Editeurs,
Rueil Malmaison, France
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Simplified dichotomy of
Plasmodium falciparum-induced clinical syndromes
during pregnancy

• Gestational malaria Holo/hyperendemic area
  Previous maternal protection High placental
  parasitemia Intra Uterine Growth Retardation
  Influence of parity

• Acute maternal malaria Hypoendemic area
  No previous maternal protection Severe attacks
  Diffuse sequestration without specific
  placental tropism Acute fetal distress
  No influence of parity

30
Cytoadherence phenotype
of parasitized erythrocytes
from peripheral blood or from placenta
Receptor
Prevalence
Kenya
PLACENTA
CSA
100
CD36
75 or 25
Fried 96
VENOUS BLOOD
CSA
20 or 0
Science
non-pregnant host
CD36
100
Malawi
PLACENTA
CSA
78
CD36
18
Beeson 99
ICAM-1
0
J Inf Dis
VENOUS BLOOD
CSA
14
non-pregnant host
CD36
65
ICAM-1
84
Malawi
PLACENTA
CSA
80
Beeson 00
CD36
21
Nature
VENOUS BLOOD
CSA
10
Medicine
non-pregnant host
CD36
71
CSA Chondroïtine sulfate A
31
(No Transcript)
32

• La réponse humorale contre PfEMP1 CSA chez la
  primipare est une réponse primaire contrairement
  à la très grande majorité des réponse anticorps
  anti - P. falciparum chez les femmes enceintes ou
  non

Le déficit de leur réponse humorale anti-VSA (cad
antigènes variants de la surface des globules
rouges parasités placentaires) est très bien
démontré (Mount et al. Lancet 2004)?
Activation polyclonale L CD8 (CTL) et LB Mauvaise
réponse primaire
33
(No Transcript)
34

• Pourquoi - contrairement aux multipares
  séronégatives - les multipares séropositives pour
  le VIH gardent-elles une susceptibilité ?

• Trois hypothèses
• Mauvaise réponse secondaire
• Isotypes dIgG  opsonisant  insuffisamment
  produits (Démontré Keen et al. PLoS Med 2007)?
• Persistance dune mauvaise réponse primaire de
  grossesse en grossesse

Activation polyclonale L CD8 (CTL) et LB Mauvaise
réponse primaire Réponse secondaire ?
Réponse Type 1 (IFN? IL-2 IL-12) diminuée
(contrôle des infections intracellulaires)?
35
(No Transcript)
36
ANALYSE MECANISTIQUE ANALYSE
PHYSIOPATHOLOGIQUE
Infection à Plasmodium falciparum
Infection à VIH
Effet visible Aggravation
37
CSA
Figure 4 Modélisation orthodoxe du paludisme
gestationnel
38
Figure 7 Molécules/Récepteurs interagissant
avec PfEMP1
Portion extra-cellulaire spécifiée par l'Exon 1
Portion intra-cellulaire Spécifiée par l'Exon2
DBL?
CIDR?
TM
ATS
C1
DBL?
DBL??
DBL??
C2
DBL?
CIDR?
CD31
HRP-1 Actine Spectrine
CD36 IgM CD31
Blood Group A antigen CR1 HS-like GAG
ICAM-1
39
(No Transcript)
40
Comment intégrer la perte deffet parité

• Primipares comment rendre incompétent quelquun
  qui lest déjà ? Multipares
• Des études chez les seroneg avaient montré que
  chez les multipares il y a infection placentaire
  au cours du 2ème trimestre, mais il y a une
  réponse qui se traduit par un pic élevé et court
  de cytokines de type 1, alors que chez les
  primipares cest une réponse de type 2 prolongée
• La dimension humorale est liée avec amplification
  de la clairance par opsonisation in situ (pas les
  CTL a priori car pas dHALI sur GR)?

41
(No Transcript)
42
(No Transcript)
43
(No Transcript)
44
(No Transcript)
45
(No Transcript)
46
(No Transcript)
47
(No Transcript)
48
(No Transcript)
49
(No Transcript)
50
ANALYSE MECANISTIQUE ANALYSE
PHYSIOPATHOLOGIQUE
Mécanismes aggravants de Pf sur VIH
Infection à Plasmodium falciparum
Infection à VIH
Infection à VIH
Mécanismes pondérateurs de Pf sur VIH
Infection à Plasmodium falciparum
Mécanismes aggravants de VIH sur Pf
Infection à Plasmodium falciparum
Mécanismes aggravants de VIH sur Pf
Facteurs de neutralité
51
Paludisme à Plasmodium falciparum

• Infection à VIH

Infection asymptomatique
Forme sévère Patient naïf
Accès aigu Patient naïf
Augmentation transitoire de la charge virale
Forme subaiguë Chronique Patient prémuni
SIDA
52
LymphoCD4
LymphoCD4
Globule rouge
Globule rouge
Virus de lImmunodéficience Humaine
P. falciparum
53
LymphoCD4
LymphoCD4
Globule rouge
Globule rouge
Virus de lImmunodéficience Humaine
P. falciparum
54
Influence des profils évolutifs sur les
interférences entre Infection à VIH Paludisme

• Infection à VIH pédiatrique
• Forme rapidement évolutive
• IO précoces
• Encéphalopathie sévère
• Interférences possibles surtout en zone
  holo-endémique
• Aggravation de lanémie
• Paludisme sans doute au 2d plan car lorsque la
  protection passive maternelle disparait le
  tableau de linfection à VIH est déjà très sévère
• Forme lentement évolutive
• Infection à VIH de ladulte

55

• Pourquoi y-a-til interférence ?
• Pourquoi y-a-til plus dinterférence avec le
  paludisme gestationnel ?
• Pourquoi linterférence est-elle très modérée
  chez ladulte de zone dendémie ?
• Pourquoi le paludisme nest-il pas immunisant ?
• Pourquoi le paludisme est-il prémunisant ?
• Comment explique-t-on le paludisme gestationnel ?
• Quest-ce que la variation antigénique ?
• Quels antigènes induisent-ils une réponse immune
  ?
• Quels antigènes sont la cible dune effection
  immune ?
• Quels sont les mécanismes effecteurs ?
• Cela permet-il de répondre aux questions sur les
  interférences (faibles et moins faibles) entre
• Pourquoi linfluence sur la gravité est-elle
  faible
• Pourquoi linfection à VIH ne lève-t-ele que
  partiellement la prémunition ?
• Se débarrasser assez tôt de linterférence palu
  vers VIH stim et augmentation de charge.

56

• Quelle est la cinétique moyenne de
  limmunosuppression dans le cadre du VIH
  pédiatrique ?
• Raisonner dabord sur des éléments généraux
  lourd. Voir ensuite comment ils semboîtent dans
  des formes cliniques spécifiques
• Cadre palu sur lequel se surajoute le VIH Car
  tout le monde est impaludé, tout le monde nest
  pas envihé

57

• A lheure dévoquer leffet du palu sur VIH par
  le biais du stimulus antigénique donner des
  chiffres
• Notions de saturation et de seuils
• Palu gestationnel effet direct et Effet sur la
  transmission du VIH

58
Paradoxe de linfection plasmodiale

• 1 cellule hôte le GR
• Strictement intra-vasculaire
• Aiguë
• Infection, bête, mécanique  animmunologique 
• Et pourtant à physiopathologie complexe
• Ne pas confondre clairance des GRP traités et
  clairance  naturelle  des GRP
• Impossible daborder le sujet sans une idée de la
  couverture thérapeutique ni la méthodo des études
• Schéma général des séquences (type Rénia) utile
  mais à reformer (1. dyscontinuité des tableaux
  VIH pédiatrique ou adulte pas in between ,
  effondrer les logettes)?

59
LymphoCD4
Globule rouge
P. falciparum
60
Caractère faiblement protecteur des anticorps
anti-VIH Seuls neutralisants anti
GP120 Variation antigénique Certains Ac seraient
facilitants (infection de cellules ayant un rec
pour FC des Ig par opsonisation)?
Stimulation antigénique
61
Défaut de production danticorps spécifiques
dantigène en réponse à une stimulation primaire
62
EFFET OBSERVABLE
ANALYSE CLINIQUE EPIDEMIOLOGIQUE
Aggrave
Infection à Plasmodium falciparum
Infection à VIH -
Aggrave
ANALYSE MECANISTIQUE ANALYSE
PHYSIOPATHOLOGIQUE
Mécanismes aggravants de Pf sur VIH
Infection à Plasmodium falciparum
Infection à VIH n
Mécanismes pondérateurs de Pf sur VIH
Mécanismes aggravants de VIH sur Pf
Mécanismes aggravants de VIH sur Pf
63
ANALYSE MECANISTIQUE ANALYSE
PHYSIOPATHOLOGIQUE
Mécanismes aggravants de Pf sur VIH
Infection à Plasmodium falciparum
Infection à VIH
Infection à VIH
Mécanismes pondérateurs de Pf sur VIH
Infection à Plasmodium falciparum
Mécanismes aggravants de VIH sur Pf
Infection à Plasmodium falciparum
Mécanismes aggravants de VIH sur Pf
Facteurs de neutralité
64
Réservoir pour VIH Pas de réservoir Palu (à
pondérer)? Décrire lévolution spontanée de
chaque infection quitte à revenir ensuite (à la
fin) sur la dimension thérapeutique (influence de
sy sur)? Rôle des CD4 Données uniquement sur
modèle rongeur Valeur du modèle rongeur
65
Points clés

• Il y a des interférences entre paludisme et
  infection à VIH, mais, sauf situations
  particulières ces interférences sont beaucoup
  moins intenses que celles qui peuvent exister
  entre linfection à VIH et dautres infections
  ()?
• La situation où les interférences sont les plus
  marquées est le paludisme gestationnel
• Au même titre que dautres infections aigues, le
  paludisme symptomatique entraîne une augmentation
  de la charge virale et pro-virale circulante
  Conséquence clinique de ce phénomène ?
• Sue le plan pratique Interférences de
  transmission Interférences thérapeutiques

66

• Effet épidémio lié à une interaction réelle
• Hyperactivation immunitaire (Seuil de fièvre
  modifié)?
• Effet épidémio lié à une interférence avec les
  critères de définition
• Plus grande fréquence de la fièvre

67
Whitworth 00

• malaria transmission is perennial and mesoendemic
• The definition of clinical malaria was based on
  documented fever (temperature 375ºC) or reported
  current fever, exclusion on clinical grounds of
  other causes of fever, and significant parasite
  count. Over 95 of malaria parasitaemias were due
  to P falciparum, and only these have been
  included in this analysis.
• Cut-of values generate Se different in HIV neg
  and HIV pos for malaria
• What is the gold standard ?
• For interim visits number of WBC not available If
  WBC lower for HIV then cut off biased
• No severe case
• No data on efficacy of therapy

68
La parasitémie périphérique est un assez mauvais
reflet de la charge parasitaire totale.
La part des formes mûres circulantes est très
faible
69
(No Transcript)