Les r

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Les résistances de Neisseria gonorrhoeae aux
antibiotiques

• Dr Patrice Sednaoui
• Institut Alfred Fournier
• Paris

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Résistances

• Les résistances naturelles
• Les résistances acquises plasmidiques
• Les résistances acquises chromosomiques

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Les résistances naturelles

• Rares
• Déterminisme génétique chromosomique
• Principaux antibiotiques concernés
• Vancomycine
• Lincomycine
• Triméthoprime
• Application milieux sélectifs

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Résistance acquise plasmidique à la pénicilline
(NGPP)

• Apparition en 1976 dans 2 foyers
• Afrique
• Asie
• Résistance de haut niveau (2 mg/l à 128 mg/l)
• Beta-lactamase de type TEM-1
• Constitutive, périplasmique
• Facile à mettre en évidence

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Epidémiologie moléculaire des NGPP

• Plasmide cryptique de 2.6 MDa
• Plasmide de transfert de 24.5 MDa
• Plasmide codant pour la beta-lactamase
• 2.3 MDa  Africain 
• 4.5 MDa  Asiatique 
• 3.05 MDA  Toronto 
• 2.9 MDa  Rio 
• 4.0 MDa  Nîmes 
• 6.0 MDa  Nouvelle-Zelande 
• Le plasmide de transfert est retrouvé dans plus
  de la moitié des cas.

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Evolution de la résistance des NGPP

• Dès 1976, diffusion mondiale rapide
• Fréquence variable en fonction des pays
• Asie de 30 à 70
• Afrique de 30 à 70
• Europe de 10 à 20
• Tendance à la décroissance pour la France et les
  autres pays européens depuis quelques années.

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• Instauré en 1986, le réseau RENAGO (Réseau
  National des gonocoques) repose sur un réseau de
  laboratoires de microbiologie volontaires
  répartis dans toute la France métropolitaine.
• Lobjectif de ce réseau est destimer les
  tendances évolutives des gonococcies en France et
  détudier la sensibilité des souches de Neisseria
  gonorrhoeae à 6 classes dantibiotiques.
• Chaque laboratoire participant envoie à
  lInstitut de Veille Sanitaire une fiche
  épidémiologique mensuelle où sont notifiés le
  nombre de gonocoques isolés et certaines données
  épidémiologiques comme le sexe, lâge du patient,
  le site de prélèvement ou la région du
  laboratoire

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Laboratoires participants 

• En 2004, 231 laboratoires de microbiologie (74
  privé  26 publics) ont participé au moins 6
  mois au réseau RENAGO.
• Parmi ces 231 laboratoires, 226 (98) ont envoyé
  toutes les fiches mensuelles.
• La moyenne de participation de ces laboratoires
  sélève à 11.2 années (1-19). Parmi ces
  laboratoires 163 (70.5) ont participé depuis
  1997.
• En 2004, 20 nouveaux laboratoires (33 public 
  10 en Ile-de-France) ont intégré le réseau
  RENAGO.
• Toutes les régions sont représentées à
  lexception de la Corse (Tableau 1).
• Les laboratoires situées en Ile-de-France
  représentent 17.75 (n41) des laboratoires
  participants.

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Renago 1986-2004  nombre de gonocoque isolé par
an et par laboratoire (Ng/lab/an) en fonction du
sexe du patient
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Résistance acquise plasmidique de N. gonorrhoeae
à la tétracycline (NGRT)

• Résistance de haut niveau à la tétracycline (CMI
  gt 16 mg/l)
• Apparition en 1985 aux USA
• Depuis diffusion mondiale
• Transposon Tet M
• Associé au plasmide de transfert dans plus de la
  moitié des cas.

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Résistance acquise plasmidique de N. gonorrhoeae
à la tétracycline (suite)

• Les souches portent un plasmide de 25.2 MDa
  dérivé du plasmide de transfert de 24.5 MDa qui a
  acquis le déterminant Tet M initialement décrit
  chez Streptococcus faecalis.
• Association fréquente de ce plasmide avec celui
  codant pour la beta-lactamase (4.5 MDa ou plus
  rarement 3.2 MDa).
• Taux variables en Europe, de 2 à 20

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(No Transcript)
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Incidence des résistances chromosomiques acquises
chez N. gonorrhoeae

• Mal connues, car plus difficile à détecter sur
  les antibiogrammes classiques.
• Mieux détectées par létude des CMI.
• Il sagit le plus souvent dune diminution de
  sensibilité plutôt que dune vraie résistance.

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Incidence des résistances chromosomiques acquises
(suite)

• Mutations spontannées, rares, stables
• Propagation verticale
• Apparition lente, par petits bonds successifs,
  avec un effet additif
• Apparition dès 1944 pour la pénicilline
• Répartition mondiale
• Touche un ou le plus souvent plusieurs
  antibiotiques en même temps.

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Résistance chromosomique acquise de N.
gonorrhoeae à la pénicilline

• Souches très sensibles (CMI lt 0.0625 mg/l)
• De 30 à 50 des souches
• En diminution
• Souches de sensibilité diminuée (0.0625 gtCMIlt2
  mg/l)
• De 30 à 50 des souches
• En augmentation
• Souches résistantes de bas niveau (gt 2 mg/l)
• De 0 à 20 des souches
• En augmentation

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(No Transcript)
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Résistance chromosomique acquise de N.
gonorrhoeae à la tétracycline

• Souches très sensibles (CMI lt 0.0625 mg/l)
• De 30 à 50 des souches
• En diminution
• Souches de sensibilité diminuée (0.0625 gtCMIlt2
  mg/l)
• De 30 à 50 des souches
• En augmentation
• Souches résistantes de bas niveau (gt 2 mg/l)
• De 0 à 20 des souches
• En augmentation
• Associée habituellement à la résistance
  chromosomique à la pénicilline

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(No Transcript)
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Définition des résistances chromosomiques et
plasmidiques à la pénicilline et à la
tétracycline
Type de résistance Critères de définition
Souche PPGN ß lactamase positive et CMI tétracycline lt16 mg/l
Souche TRGN ß lactamase négative et CMI tétracycline gt16 mg/l
Souche PPGN-TRGN ß lactamase positive et CMI tétracycline gt16 mg/l
Résistance chromosomique à la pénicilline  Souche PenR ß lactamase négative et CMI pénicilline gt2 mg/l et CMI tétracycline lt 2 mg/l
Résistance chromosomique à la tétracylcine  Souche TetR ß lactamase négative et CMI pénicilline lt2 mg/l et CMI tétracycline comprise entre 2-8 mg/l
Résistance chromosomique à la pénicilline et à la tétracycline  Souche CMRGN ß lactamase négative et CMI pénicilline gt 2 mg/l et CMI tétracycline comprise entre 2-8 mg/l
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Résistance chromosomique de N. gonorrhoeae aux
fluoroquinolones

• Les premières souches présentant une sensibilité
  diminuée à la ciprofloxacine (0.125 gt CMI lt
  1mg/l) ou une résistance (CMI gt 1 mg/l) ont été
  isolées dans les années 90 en Asie, puis aux USA,
  puis plus récemment en Europe.
• Résistance croisée à toutes les fluoroquinolones
• Caractère épidémique de ces résistances en Asie
• 60 des souches isolées aux Philippines
  présentent une CMI gt 1 mg/l

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• Ces dernières sont associées à un risque élevé
  déchec clinique, en particulier avec les
  traitements à dose unique et lorsque les CMI sont
  très élevées (plus de 50 déchecs si les CMI
  sont gt 4 mg/l).
• Ces souches résistent également aux autres
  fluoroquinolones comme lofloxacine, la
  lévofloxacine ou la moxifloxacine, les
  résistances étant croisées entre toutes les
  fluoroquinolones.

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Résistance chromosomique acquise de N.
gonorrhoeae à la ceftriaxone

• Céphalosporine de 3ème génération qui résiste
  très bien à la pénicillinase du gonocoque
• CMI 90 située habituellement entre 0.002 et
  0.008 mg/l
• Résistance si CMI gt 0.25 mg/l
• Quelques souches  résistantes  décrites en Asie.

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Résistance à la ceftriaxone en France en 2004
(réseau RENAGO)

• Aucune souche ne présente de sensibilité diminuée
  à la ceftriaxone (MICgt 125 mg/l).
• Près de 82 des souches ont une CMI inférieure ou
  égale à 0.006 mg/l.
• A linverse, 7 souches ont des CMI comprises
  entre 0.032 et 0.064 mg/l.

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(No Transcript)
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Résistance chromosomique acquise de N.
gonorrhoeae à la spectinomycine

• Premières souches à haut niveau de résistance à
  la spectinomycine (CMI gt 128 mg/l signalées au
  Danemark, aux USA et au Canada dans les années
  80.
• Isolements sporadiques et rares en Europe
• En France, présence de rares souches ayant une
  CMI à 64 mg/l. Absence de souches résistantes.

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• Le traitement minute est indiqué si
• Le diagnostic microscopique direct est positif
• La culture est positive à N. gonorrhoeae
• Le test damplification génique est positif à N.
  gonorrhoeae
• Un partenaire sexuel récent est infecté par du
  gonocoque.

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• Le traitement antibiotique doit être choisi en
  fonction de son efficacité potentielle et doit
  être prescrit à dose adéquate et le plus
  précocement possible afin de rompre la chaine de
  transmission.
• Les traitements probabilistes des urétrites et
  cervicites non compliquées reposent
  préférentiellement sur le traitement-minute car
  ils permettent dinterrompre rapidement la
  contagiosité.

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• Le traitement-minute nest pas indiqué dans les
  formes compliquées ou disséminées.
• Compte-tenu de la résistance actuelle du
  gonocoque à la ciprofloxacine en France, la place
  des fluoroquinolones qui était hier le traitement
  de choix des infections basses non compliquées,
  nest plus dactualité

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• Le principe du traitement antibiotique de la
  gonorrhée est basé sur le résultat dune guérison
  dau moins 95 des patients après une dose
  unique. La dose unique améliore la compliance et
  diminue les coûts de traitements.
• Il faut rappeler que lOMS a retenu le taux
  critique de 5 de résistance pour limiter
  lutilisation dun antibiotique, ce qui est le
  cas actuellement des fluoroquinolones en France.

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• De part son spectre dactivité, ses propriétés
  pharmacologiques, et les réponses cliniques
  observées, la ceftriaxone à la dose unique de 250
  mg en IM est recommandée en traitement de
  première intention. Son administration
  intra-musculaire en fait un avantage pour
  lobservance.
• Ses performances moins bonnes que la ceftriaxone,
  positionnent le céfixime à la posologie de 400 mg
  en dose unique, antibiotique administrable que
  par voie orale, comme un traitement de seconde
  intention.

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• Les échecs cliniques observés sous spectinomycine
  (localisations pharyngées surtout) feront de ce
  produit administrable que par voie
  intra-musculaire, un traitement recommandé en cas
  dallergie aux bêta-lactamines à la dose unique
  de 2 g en IM.

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• Même si lépidémiologie est préoccupante,
  certaines situations pourraient encore justifier
  de lutilisation en France de la ciprofloxacine 
  cas très particuliers, allergie à dautres
  familles dantibiotiques recommandées dans la
  stratégie anti-gonococcique.
• Ce ne sera quaprès avis de spécialiste que la
  ciprofloxacine pourra être prescrite à la
  posologie de 250 ou 500 mg en dose orale unique.

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• Il convient aussi dassocier systématiquement un
  antibiotique actif sur Chlamydia 
• - azithromycine en traitement monodose (1g/jour),
• ou doxycycline en traitement de 7 jours (200
  mg/jour en deux prises).
• Le ou les partenaires doivent être traités
  conjointement.