Contaminants alimentaires perturbateurs de la fonction de reproduction

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Contaminants alimentaires perturbateurs de la
fonction de reproduction
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

• V. Gayrard
• Physiologie
• Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse
• UMR181 Physiopathologie et Toxicologie
  Expérimentales
• 23, Chemin des Capelles
• 31076 Toulouse cedex

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Introduction

• Incidence accrue de pathologies liées aux
  hormones sexuelles  cancer du sein, de la
  prostate, du testicule et des malformation
  congénitales de lappareil reproducteur masculin,
  diminution de la production spermatique (40 au
  cours des 50 dernières années )
• Faune sauvage polluants et anomalies du
  développement
• Homme effets des agents endocriniens sur le
  développement DES (diéthyl-stilbestrol)

Les PE peuvent perturber la différenciation
sexuelle et entraîner des dysfonctionnements chez
ladulte
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Contaminants alimentaires perturbateurs de la
fonction de reproduction

• I. Les perturbateurs de la fonction de
  reproduction
• Définitions
• Origine, classification
• Mécanismes daction
• II. Les anti-androgènes
• Différenciation sexuelle
• Syndrome de dysgénie testiculaire
• III. Les xénoestrogènes

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I. Les perturbateurs de la fonction de
reproduction

• Définition
• Perturbateur endocrinien substance exogène qui
  interfère avec la synthèse, le transport, la
  liaison, l'action ou l'élimination des hormones
  endogènes qui sont responsables du maintien de
  l'homéostasie, de la reproduction, du
  développement et /ou du comportement.
  L'altération des fonctions endocriniennes peut
  entraîner de graves effets négatifs chez un
  individu et/ou sa descendance
• Agence de protection de l'environnement
  américaine, 1997

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I. Les perturbateurs de la fonction de
reproduction

• Origine  alimentation animale, végétale
• Substances dorigine anthropogénique  emballages
  alimentaires, produits formés au cours des
  processus de préparation des aliments,
  traitements phytosanitaires
• Contaminations consécutives au traitement
  danimaux délevage par des inducteurs de
  croissance  au dopage (compléments
  alimentaires), à lexcrétion naturelle animale
  (oestrogènes)  au développement sur des aliments
  de moisissures
• Micronutriments (végétaux), microconstituants
  alimentaires hormonomimétiques

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I. Les perturbateurs de la fonction de
reproduction

• Cibles des PE axe hypothalamushypophysegonade
• Activité de type oestrogénique ou bien
  anti-androgénique
• Mécanismes 
• Altèrent la synthèse, le transport, le
  métabolisme de l'hormone
• Antagonisent la liaison de l'hormone à son
  récepteur dans les cellules cibles
• Miment l'action de l'hormone endogène, induisant
  ainsi des effets similaires à ceux de l'hormone
  endogène mais de manière dérégulée.

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I. Les perturbateurs de la fonction de
reproduction
Axe hypothalamus-hypophyse-gonades
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I. Les perturbateurs de la fonction de
reproduction
Nom de la molécule Utilisation
Estrogénomimétique
Aldrin Insecticide
PCB polychlorinated bisphenyls Industrie
Dieldrin Insecticide
Bisphénol A Présent dans les plastiques alimentaires
Nonylphénol Industrie
Képone (chlordecone) Pesticide
Furanes Déchet industriel, contaminant des PCB
Estrogénomimétique et anti-androgène
TCDD 2,3,78,tetracholrodibenzyl-pdioxine Déchet dincinérateur
Methoxychlor Fongicide
DDT dichlorodiphényltrichloroethane et ses métabolites Insectice
Anti-androgène
Esters de phthalate Plastifiants
Vinclozolin Pesticide
Linuron Pesticide
Procymidone Pesticide
Lindane Pesticide
Iprodione Pesticide
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I. Les perturbateurs de la fonction de
reproduction

• Importance de la période dexposition
• Exposition fœtale ou post-natale
• Effets organisateurs, effets sur le
  développement, la différenciation sexuelle
• Effets à long terme, irréversibles
• Exposition adulte
• Effets activateurs
• Effets transitoires

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II. Les anti-androgènes
OH
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12
17
13
11
D
C
16
1
19
9
2
10
14
8
15
B
A
3

• Androgènes
• Stéroïdes C19
• Testicules, surrénales, ovaires
• Testostérone, déhydroépiandrostérone (DHA),
  androstènedione
• Différenciation sexuelle du système reproducteur
• Développement des caractères sexuels secondaires
  mâles
• Initiation et maintien de la spermatogenèse

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5
O
4
6
11
II. Les anti-androgènes

• Différenciation sexuelle du système reproducteur

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II. Les anti-androgènes
Différenciation sexuelle du système reproducteur
13
II. Les anti-androgènes

• Dysgénie testiculaire

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II. Les anti-androgènes

• PE et dysgénie testiculaire
• Animaux sauvages implication des PE dans la
  féminisation des oiseaux mâles, des alligators et
  des poissons.
• Etudes réalisées chez les rongeurs effets des PE
  sur le développement de lappareil reproducteur
  mâle
• Homme relation entre une exposition aux esters
  de phthalates (anti-androgènes) et concentrations
  ou effet des androgènes

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II. Les anti-androgènes

• Les esters de phthalates
• Utilisation utilisé comme plastifiant
• Industrie des produits en polyvinyl chloride
  (PVC) jouets, dispositifs médicaux (catéthers),
  cosmétiques
• di-2-ethyl hexyl phthalate (DEHP)
• Exposition humaine 0.3mg/j
• Risque de bioaccumulation dans la chaîne
  alimentaire
• Diminution de la production dandrogènes

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II. Les anti-androgènes

• Phthalates et dysgénie testiculaire

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II. Les anti-androgènes
Concentrations plasmatiques en testostérone libre
des garçons nouveau-nés
5 2 1 0.5
Mono-2-ethylhexyl phthalate (µg/l de lait
maternel)
Main et al., 2006, Environ Health Perspect, 114
270
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II. Les anti-androgènes
index ano-génital (mm/kg)
Age des garçons nouveau-nés (mois)
Swan et al, 2005, Environ Health Perspect, 113
1056
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II. Les anti-androgènes
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II. Les anti-androgènes
Akinbbemi et al., 2004. PNAS 101, 775
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II. Les xénoestrogènes

• Rôle des oestrogènes
• Stéroïdes C18
• Ovaires
• Oestradiol 17?, oestrone, oestriol
• Développement du tractus génital femelle
• Développement des caractères sexuels secondaires
  femelles
• Régulation du cycle menstruel, ovulation
• Développement de la glande mammaire

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II. Les xénoestrogènes
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II. Les xénoestrogènes

• Alimentation importante voie d'exposition aux
  oestrogènes
• Un verre de vin rouge 0.5-2µg d'équivalents
  oestrogènes (Safe et al., 1998, Toxicol Lett,
  102 665)
• Lait et produits laitiers 70 de l'exposition
  d'oestrogènes de source animale à partir de
  l'alimentation (Ganmaa et al., 2001, Medical
  hypotheses, 57, 510).
• Myco-oestrogènes (zéaralénone) contamination de
  l'alimentation humaine Nord américaine de
  3µg/jour.
• Les phyto-oestrogènes, composés diphénoliques
  non-stéroïdiens produits par les plantes
  isoflavonoïdes (fèves de soja, petits pois,
  trèfle), les lignanes (graines de lin) et les
  coumestrols (luzerne)

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II. Les xénoestrogènes

• Effet du DES
• Femmes descendantes de femmes traitées au DES
  anomalies du tractus génital
• Homme Incidence élevée des anomalies génitales,
  altération de la qualité du sperme,
  cryptorchidisme, cancers testiculaires
• Données expérimentales effets des oestrogènes
  environnementaux dans modèles murins

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II. Les xénoestrogènes

• Bisphénol A
• Utilisation monomère pour la fabrication
  industrielle par polymérisation de plastiques de
  type polycarbonate et de résines époxy.
• Présence dans revêtement intérieur des boîtes de
  conserve, biberons, résines dentaires
• Libération de BPA dans la nourriture due à une
  polymérisation incomplète ou dépolymérisation due
  à une augmentation de la T 4-23µg/boîte de
  conserve
• Exposition humaine, concentrations sériques
  0.64ng/ml (femme), 1.5 ng/ml (homme, Takeuchi and
  Tustsumi, 2002, Biochem Biophys Res Commun 291,
  76).

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II. Les xénoestrogènes
Age à louverture du vagin
Souris 20µg/kg de J11 à J17 gestation (Honma et
al., 2002, Reprod Toxicol, 16, 117
Poids corporel à louverture du vagin
Age au 1er oestrus
Mâle Diminution de la production spermatique
(20, vom Saal et al., 1998, Toxicol Ind Health,
14, 239).
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II. Les xénoestrogènes
25µg/kg BPA
10 jours
Contrôle
250 µg/kg BPA (J9-J20 gestation)
6 mois
Markey et al., 2001, Biol Reprod, 65, 1215
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Conclusion

• Exposition potentielle humaine aux PE
• Périodes de sensibilité
• Problème de lextrapolation à lhomme des données
  de toxicologie obtenues chez les rongeurs
• PE environnementaux moins puissants que les
  hormones endogènes
• Question effet additif et effet association de PE