Les multithrapies du patient polyvasculaire les traitements vise mtabolique: de la biochimie la paro

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Les multithérapies du patient polyvasculaire les
traitements à visée métabolique de la biochimie
à la paroi

• les effets pléiotropes
• synergiques bonus
• neutres espérés non observés
• délétères dommages collatéraux

Philippe Moulin Fédération d Endocrinologie Hôpit
al cardiovasculaire Lyon
2
Conflits d intérêt
Contrats Thème IV lipoprotéines équipe 2 U 870
Régulations Métaboliques Nutritionnelles et
Diabètes INSERM INSA INRA UCBL HCL

• Astra Zeneca
• BMS
• Danone
• Fournier
• GSK
• Lilly
• Merk lipha

• MSD
• Novartis
• Pfizer
• Sanofi
• Servier
• Takeda

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Effets pariétaux des traitements à visée
métaboliqueles effets pléiotropes
gagnants/perdants

• Effets synergiques bonus
• metformine
• pioglitazone vs rosiglitazone
• Effets neutres espérés non observés
• Effets délétères dommages collatéraux
• n apportent pas le bénéfice escompté
• Induisent un maléfice

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Phenformine UGDP vs Metformine UKPDS

• c endoth
• dysfonction?
• CML
• ROS?
• prolif ?
• MMP2 ?
• EIMc ? vs glibenclamide
• tolérance ischémie?

5
(No Transcript)
6
Effets pleiotropes vasculaires des glitazones
LDL
HDL
PAI 1
NO
HDL
LDL
ABCA1
LDL ox
7
Rosiglitazone et Métalloprotéinases 9 (MMP-9)
20
n 118
n 130
n 88
10
P lt 0.05
P lt 0.05
0
de variation par rapport aux valeurs de base
-10
-20
Placebo
-30
RSG (4 mg/j)
RSG (8 mg/j)
Haffner S.M et al, Circulation 2002, August 6,
679-683
8
glitazone et macrophages des données
discordantes

• PPARgamma is not a critical mediator of primary
  monocyte differentiation or foam cell formation.
• Patel L, Charlton SJ, Marshall IC, Moore GB,
  Coxon P, Moores K, Clapham JC, Newman SJ, Smith
  SA, Macphee CH.
• Biochem Biophys Res Commun. 2002 Jan
  18290(2)707-12

• PPARgamma promotes monocyte/macrophage
  differentiation and uptake of oxidized LDL.
• Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG, Thomazy VA,
  Evans RM.
• Cell. 1998 Apr 1793(2)241-52.

9
(No Transcript)
10
Modélisation de la diminution du RR lors de
proactiv Le compte n est pas bon!
vs placebo RR extrapolé sources contrôle
glycémique -0.5 -8 UKPDS HDLc 8 -16 m
étanalyses LDLc 3 3 métanalyse TA -2
-15 extrapol HOT total -36 vs -16
11
DREAM évènements cardio-vasculaires
HR 1.37 (0.97-1.94) P0.08
14 (0.5) vs. 2 (0.1) P0.01
DREAM Lancet 2006
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ADOPT Evénements indésirables
Rosiglitazone (N 1456)
Metformine (N 1454)
Glibenclamide (N 1441)
26 (1.8)
49 (3.4)
46 (3.2)
Evt CV severes n ()
Infarctus du myocarde Fatal, n
() Non-fatal, n ()
2 (0.1)25 (1.7)
2 (0.1)21 (1.4)
3 (0.2)15 (1.0)
22 (1.5)
19 (1.3)
9 (0.6)
IC, n ()
AVC, n ()
16 (0.9)
19 (1.2)
12 (0.8)
4 (0.3)
7 (0.5)
6 (0.4)
Atteinte vasculaire périphérique, n ()
Kahn NEJM 2006 355 2427-2480
13
Rosiglitazone et risque cardiovasculaire meta
analyse Nissen
RECORD, non interrompu !
Nissen N NEJM 2007
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PPAR G Effet classe vs effet molécule
Pioglitazone
Rosiglitazone
Diminution HbA1c Diminution stéatose
hépatique Inflation du tissu adipeux inflation
hydrosodée-décompensation insuf
cardiaque Fractures
LDLc 3-5 moindre risque CV ?
LDLc 10 15 surcroit de risque CV ?
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Effets pariétaux des traitements à visée
métaboliqueles effets pléiotropes
gagnants/perdants

• Effets synergiques le bonus
• metformine
• pioglitazone
• Effets neutres espérés non observés
• statines
• effets déléteres dommages collateraux
• n apportent pas le bénéfice escompté
• Induisent un maléfice

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propriétés pléiotropes anti-athérogènes des
statines
HDL
LDL
NO
HDL
LDL
LDL ox
HDL
PONase PAFase
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Relation LDLc Risque absolu lors de l étude HPS
sous placebo
Sous 40 mg simvastatine
6
5,5
5
4,5
4
risque absolu/an
3,5
3
2,5
2
0,5
1
1,5
2
LDLc g/l
18
PROVE IT
Cannon CP NEJM 2004 350 15
19
Hypolipémiants et prévention cardiovasculaire
(essais randomisés vs placebo morbi mortalité
CV)
LDLC
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
0
ns
-5
FIELD
4D
ALHAT
-10
LRC
ALERT
HHS
-15
RR
-20
CARE
WOSCOPS
VAHIT
HPS
-25
ASPEN
4 S
-30
LIPIDS
-35
AFCAPS
ASCOT
POSCH
CARDS
-40
20
essais de prévention secondaire/ relation
évènements coronariens LDL-C
y 0.1629 x - 4.6776 R² 0.9029 p lt 0.0001
30
25
4S-P
20
HPS-P
LIPID-P
ATOZ-S
4S-S
CARE-P
15
ATOZ-S
Evènements coronariens ()
IDEAL-S
HPS-S
LIPID-S
IDEAL AT
10
CARE-S
TNT 80
TNT 10
PROVE-IT-Pr
PROVE-IT-AT
5
0
0,3
0,5
0,7
0,9
1,1
1,3
1,5
1,7
1,9
2,1
LDLc
21
Effets pariétaux des traitements à visée
métaboliqueles effets pléiotropes
gagnants/perdants

• Effets synergiques le bonus
• metformine
• glitazones
• Effets neutres espérés non observés
• statines
• effets déléteres dommages collateraux
• n apportent pas le bénéfice escompté
• fibrates ?
• Induisent un maléfice
• Inhibiteurs cetp

22
VA-HITLipid Concentrations According to Year
and Treatment Group
Rubins et al. N Engl J Med 1999341410-418
23
VA HIT studyGemfibrozil secondary prevention
of coronary heart disease
Cumulative incidence ()
25
Placebo (n1,267) Active lipid-lowering treatment
(n1,264)
20
15
10
5
RR -22 non-fatal MI or death due to CHD (p0.006)
0
0
1
2
3
5
6
4
Time from randomization (years)
Rubins HB et al N Engl J Med 1999 341 410-418
24
The Bezafibrate Infarction Prevention Study
LEADER Trial
Inclusion criteria TC 2.5-1.8 g/l HDLc lt0.45
g/l TGlt3 g/l
Meade T et al BMJ 2002
Bip study group Circulation 200010221-27
25
FIELD main outcomes
FIELD trial Lancet 2005 366 184961
26
Mortalité totale lors des essais d intervention
par fibrate
27

• Le paradigme HDLc et protection CV serait il
  invalide ?
• Effets pléiotropes pariétaux sournois des
  agonistes PPARalpha ?
• créatininémie
• homocystéinémie
• ...

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Effets pariétaux des traitements à visée
métaboliqueles effets pléiotropes
gagnants/perdants

• Effets synergiques le bonus
• metformine
• glitazones
• Effets neutres espérés non observés
• statines
• effets déléteres dommages collateraux
• n apportent pas le bénéfice escompté
• fibrates ?
• Induisent un maléfice
• Inhibiteurs cetp

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Inhibiteurs de la CETPun rationnel litigieux
Zhong S et al J. Clin. Invest. 1996 972917-2923
Hayek T et al J Clin Invest 1995
30
Torcetrapid Phase II
De Groot et al Circulation 2004 Van der steeg
curr op in lipidol 2006
31
Torcetrapid et TAs
Nissen et al NEJM 2007
32
IVUS et Torcetrapid illustrate
Nissen S et al NEJM 2007
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conclusions

• effets pariétaux des traitements à visée
  métabolique le quitte ou double!
• le coup du roi
• une molécule deux actions ex micro-macro
  angiopathie
• outil promotionnel
• modif RCP, révision ASMR
• janus
• révélation trop tardive ex Metformine, fibrates
• irrémédiable
• développement torcetrapid
• alternatives quid rosiglitazone vs pioglitazone ?