DOULEURS NEUROPATHIQUES PERTINENCE CLINIQUE DES RESULTATS OBSERVES LORS DES ESSAIS CLINIQUES

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DOULEURS NEUROPATHIQUESPERTINENCE CLINIQUE DES
RESULTATS OBSERVES LORS DES ESSAIS CLINIQUES

• J. Bruxelle
• CETD - HOPITAL COCHIN - PARIS

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INDICATION DE MEDICAMENTS A VISEE
ANTALGIQUE DANS LES DOULEURS NEUROPATHIQUES

• Jusquen 1988 en France
• INDICATION INDIFFERENCIEE POUR LES
  MEDICAMENTS ANTALGIQUES
•  Douleur faible à modérée, douleur
  modérée à intense, douleur intense 
• sauf pour
• - CARBAMAZEPINE Névralgie Faciale
  Essentielle
• - IMIPRAMINE, CLOMIPRAMINE, AMITRIPTYLINE
  Algies rebelles
• 1996 Mise en place dun groupe de travail
   Douleurs Neuropathiques 
• à lAFSSAPS modèles de douleur
  neuropathique
• critères
  dévaluation de lefficacité des molécules
• 1998 Indication spécifique  Douleur
  Post-Zostérienne  GABAPENTINE

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INDICATION DE MEDICAMENTS A VISEE
ANTALGIQUE DANS LES DOULEURS NEUROPATHIQUES

• 1998 à 2003 Apparition progressive de
  lindication   Douleur Neuropathique 
• dans différents pays européens
• 2003 Groupe de Travail  Douleurs
  Neuropathiques  au niveau lEMEA
• Nov. 2004 Adoption dun Guideline Européen
  par lEMEA
• pour les essais cliniques
  concernant les médicaments
• proposés pour le
  traitement des douleurs neuropathiques
• Juin 2005 Mise en application du Guideline
  Européen

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ESSAIS CLINIQUES DANS LES DOULEURS NEUROPATHIQUES

• METHODOLOGIE RECENTE
• POPULATION (PATHOLOGIE, AGE), DESIGN DETUDE
• EVALUATION DE LEFFICACITE, DE LA TOLERANCE
• ? D. NEUROPATHIQUES PERIPHERIQUES
• D. NEUROPATHIQUES CENTRALES
• D. NEUROPATHIQUES
• METHODOLOGIE EVOLUTIVE EN FONCTION
• - des observations de biais, dinteraction,
  qui pourront apparaître au cours des
• évaluations des futurs essais cliniques
• - de lapparition de nouveaux critères
  cliniques plus pertinents, plus spécifiques
• et sensibles pour évaluer la douleur et ses
  retentissements

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PATIENT AVEC DOULEUR NEUROPATHIQUE CHRONIQUE (I)

• PATHOLOGIE LESIONNELLE
• - EVOLUTIVE Neuropathie Diabétique, SEP.
• - SEQUELLAIRE N. Post-zostérienne,
  Post-chirurgicale..
• DOULEUR DINTENSITE VARIABLE 2 ? 10 (EN)
• DE QUALITE VARIABLE
  D. CONTINUE, PAROXYSTIQUE
• D. PROVOQUEE (ALLODYNIE)
• DEFICIENCE FONCTION
• - TOPOGRAPHIE DE LA LESION, DE LA DOULEUR
• - ATTEINTE SENSITIVE ET/OU MOTRICE
• - DOULEUR

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PATIENT AVEC DOULEUR NEUROPATHIQUE CHRONIQUE (II)

• INCAPACITE FONCTION
• - DEFICIENCE
• - RETENTISSEMENT EMOTIONEL ANXIETE,
  DEPRESSION,
• SOMMEIL
• - COMORBIDITES SOMATIQUES OU PSYCHIQUES
• - EFFETS SECONDAIRES INDUITS PAR TRAITEMENTS
• HANDICAP OU DESAVANTAGE SOCIAL DEPEND
• - DE LINCAPACITE
• - DU CONTEXTE DE VIE (FAMILIAL, PROFESSIONNEL,
  AIDES)
• - DES COMPETENCES ANTERIEURES A LA MALADIE
• QUALITE DE VIE INFLUENCEE PAR
• - MALADIE, DOULEUR, ETAT EMOTIONNEL, HANDICAP

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Meyer-Rosberg et al. Eur J of Pain 2001
SF-36 mean score and 95 confidence intervals of
patients with PNP and the Swedish General
population. All differences are statistically
significant.
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ESSAIS CLINIQUES DANS LES DOULEURS NEUROPATHIQUES

• MODELES PATHOLOGIQUES
• - D. POST-ZOSTERIENNE, D. NEUROPATHIE DIABETIQUE
• - D. APRES TRAUMA MEDULLAIRE, D. APRES A.V.C.
• DESIGN DETUDE  CONFIRMATORY TRIAL 
• - Essai randomisé, double aveugle, verum
  versus placebo
• sur 3 mois avec ou non
  période de titration
• - Suivi 9 mois en ouvert pour étudier la
  persistance de l effet
• la bonne tolérance au long cours
• ESSAIS PIVOTS
• - Plusieurs dosages de verum versus placebo
• - Essai de supériorité avec précision pour
  le critère principal
• - du ? recherché entre versus et placebo
• - du risque ? (0.05 ), de la puissance de
  lessai (1-? 80 à 90 )
• - des effectifs requis compte-tenu des sorties
  dessai prévues
• - Quelquefois essai de non-infériorité
  entre verum et comparateur actif

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MODALITES DANALYSE DE LETUDE

• ANALYSE EN INTENTION DE TRAITER (ITT)
• - Analyse tous les patients randomisés dans leur
  groupe respectif
• - Evite lapparition de biais liés aux écarts au
  protocole ou
• aux arrêts de traitement
• - Mesure le bénéfice réel quapporte un
  traitement dans des
• conditions voisines de son utilisation en
  pratique courante
• ANALYSE PER PROTOCOLE
• - Analyse seulement les patients traités en
  pleine conformité
• avec le protocole
• - Approche lefficacité  théorique  du
  traitement utilisé
• dans des conditions idéales
• RESULTATS PEUVENT DIFFERER SELON LE TYPE DANALYSE

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PREALABLES A LANALYSE DES RESULTATS (I)

• COMPARABILITE DES GROUPES TRAITES (VERUM
  PLACEBO)
• - AGE SEXE
• - PATHOLOGIE - degré dévolution
• - ancienneté
• - DOULEUR - ancienneté
• - intensité en début de traitement
• - qualité, topographie.
• - Niveaux danxiété, de dépression (STAI, Zung,
  HAD.)
• - Traitements concomitants autorisés
• antalgiques, (opiacés ou non),
  antidépresseurs, anxiolytiques.
• ( ? interactions/efficacité ou
  tolérance)

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PREALABLE A LANALYSE DES RESULTATS (II)

• TAUX DE SORTIE DESSAIS
• Si ? 20 POPULATIONS RESTENT-ELLES
  COMPARABLES ?
• SORTIES DESSAIS
• PAR INEFFICACITE Placebo Verum
  
• PAR INTOLERANCE Placebo Verum
• Quelle valeur retenir pour lanalyse du critère
  étudié ?
• - LOCF (Lost Observation Carried Forward)
• peut privilégier le verum si sortie fréquente
  pour intolérance
• - VALEUR EN DEBUT DESSAI
• Double analyse des résultats quelquefois
  nécessaire si taux de sortie élevé

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PREALABLES A LANALYSE DES RESULTATS (III)

• ETUDE ETAIT-ELLE  REELLEMENT DOUBLE-AVEUGLE  ?
• Si effets secondaires fréquents (? 10 ) et
  multiples
• connus du médecin, reconnus par le patient
  (feuille de consentement)
• - conviction de recevoir le verum ? ? effet
  placebo du verum
• - conviction de ne pas recevoir le verum ? ?
  effet placebo du placebo
• RESULTANTE ? ? observé entre verum
  et placebo
• Dates dapparition des effets secondaires et de
  survenue des effets
• antalgiques importantes à connaître.
• Item non encore mentionné dans le guideline
  européen.
• Question Quel traitement pensez-vous recevoir ?
  (verum-placebo)
• après 15 jours de traitement
  et à la fin de la période  double aveugle 

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INFLUENCE DES EFFETS SECONDAIRESSUR LEFFICACITE
ANTALGIQUE OBSERVEE

• EFFETS SECONDAIRES PEUVENT
• ALTERER LE CARACTERE DOUBLE AVEUGLE DE LETUDE
• MODIFIER LA PERCEPTION DE LA DOULEUR
• EXEMPLE SOMNOLENCE, SENSATIONS
  VERTIGINEUSES

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DOULEURS NEUROPATHIQUES PERIPHERIQUESEFFETS
SECONDAIRES ET EFFICACITE
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DOULEURS NEUROPATHIQUES PERIPHERIQUESEFFETS
SECONDAIRES ET EFFICACITE
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INFLUENCE DES AUTRES TRAITEMENTSSUR LEFFICACITE
ANTALGIQUE OBSERVEE

• TRAITEMENTS CONCOMITANTS
• Possibilité dinteraction entre verum et
• un ou plusieurs traitements
  daccompagnement
• TRAITEMENTS ANTALGIQUES DE SECOURS
• Prise plus fréquente dans un groupe traité
• peut réduire le score douleur de ce groupe
• Situation jouant souvent en faveur du
  groupe placebo
• Linfluence de ces co-variables sera toujours à
  analyser

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PERTINENCE CLINIQUE DE LEVOLUTION DE LA
DOULEURJ.T. FARRAR et Col Pain 2001, 94,
149-158

• PGIC Patient global impression of change
• Patients avec douleur neuropathique estimée en
  moyenne à 6,6/10 (EN)
• se disent
• - un peu améliorés si ? - 10 mm
  (- 15 )
• - nettement améliorés si ? - 17,4 mm
  (- 27 )
• - très améliorés si ? - 27,6
  mm (- 42 )
• Critères principaux accessoires de patients
  répondeurs 30 (? D 30 )
• et répondeurs 50 (? D 50 ) correspondent donc
  à des améliorations
• cliniquement pertinentes dans la douleur
  chronique

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Reduction of Pain Diary Scores from Baseline to
Endpoint
2
1
0
-1
PI-NRS Percent Change Score
-2
-3
-4
-5
Very Much Worse Much Worse
Minimally Worse
Minimally Improved
Much Improved
Very Much Improved
No Change
PGIC Category
Farrar et al. Pain 2001
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Percent Reduction of Pain Diary Scores from
Baseline to Endpoint By Baseline Pain
30
20
10
0
-10
-20
Percent Change Score
-30
-40
-50
-60
-70
-80
Very Much Worse Much Worse
Minimally Worse
Minimally Improved
Much Improved
Very Much Improved
No Change
PGIC Category
Farrar et al. Pain 2001
Farrar et al. Pain 2001
20
DOULEUR DE LA NEUROPATHIE DIABETIQUETaux de
répondeurs 50 en fin dessai (2-3 mois)

• __________________________________________________
  ________________________
• PREGABALINE
• 014-029-040-131-149 Placebo 22
  PGB 300 mg 39 PGB 300-600 mg
  44
• __________________________________________________
  _________________________________
• GABAPENTINE
• 210-224 Placebo 25 GBP 1200 mg
  40 GBP 3600 mg 50
• __________________________________________________
  _________________________________
• DULOXETINE
• HMAW Placebo 26 DUL 60 mg 49
  DUL 120 mg 52
• HMAVa Placebo 27 DUL 60 mg
  43 DUL 120 mg 53
• __________________________________________________
  _________________________________
• AMITRIPTYLINE
• DPN 040 Placebo 30 AMIT 75 mg
  46

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NEUROPATHIE DIABETIQUE DOULOUREUSE EVOLUTION
DE LA DOULEUR MOYENNE QUOTIDIENNE VERUM
VERSUS PLACEBO
TAILLE DE LEFFET AVEC IC 95
DULOXETINE HMA Va-Vb-HMAW
PREGABALIN DPN 014.029.040.149.155
GABAPENTIN Backonja-Simpson

• Ces estimations globales nont que peu de valeur
  comparative en labsence de précisions
• sur la comparabilité des populations étudiées
• sur les différentes doses de chaque molécule
  testée versus placebo

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NEUROPATHIE DIABETIQUE DOULOUREUSE PGIC EN
FIN DETUDE VERUM VERSUS PLACEBO
TAILLE DE LEFFET AVEC IC 95
DULOXETINE HMA Va-Vb-HMAW
PREGABALIN DPN 029.131

• Ces estimations globales nont que peu de valeur
  comparative en labsence de précisions
• sur la comparabilité des populations étudiées
• sur les différentes doses de chaque molécule
  testée versus placebo

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PERTINENCE CLINIQUE DE LEFFET ANTALGIQUE OBSERVE

• Le ? observé sur la douleur moyenne journalière
• napprécie quun effet global mais ne renseigne
  pas
• sur une efficacité plus particulière de la
  molécule sur
• - Douleur continue
• - Douleur paroxystique
• - Allodynie
• Prochaines études devraient affiner lefficacité
  sur la
• qualité de la douleur sous-scores spécifiques
  ou
• échelle douleur neuropathique type NPSI ?

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PERTINENCE CLINIQUEDES CRITERES SECONDAIRES DANS
D.N.C.

• Score dinterférence sur le sommeil
• Score danxiété (STAI, HADS Anxiety Score.)
• Score de dépression (ZUNG, BDI)
• SF36 Health Survey
• Les variations de ces différents scores au cours
  de lessai
• confirment lévolution favorable plus importante
  avec
• le verum (si efficace) quavec le placebo
• permettent quelquefois de constater quune part
  de leffet antalgique de la molécule est dû à un
  effet indirect antidépresseur ou anxiolytique

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EFFETS SECONDAIRES (I)

• Si effet majeur menaçant une fonction vitale
  (cur-rein-foie-SNC)
• si fréquent et de survenue imprévisible ?
  retrait du médicament
• si fréquent en fonction dune comorbidité
  spécifique ? contre-indication
• dune interaction médicamenteuse ?
  contre-indication
• Si effet majeur ne menaçant pas une fonction
  vitale
• et si bénéfices antalgiques importants
• ? mise en garde et précautions demploi

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EFFETS SECONDAIRES (II)

• Résultent souvent deffets de classe de la
  molécule testée
• Leurs délais dapparition, fréquence, intensité
  et persistance est fonction
• - de la rapidité de la titration
• - de la posologie administrée
• - des traitements concomitants à visée
  antalgique
• - des comorbidités (notamment rénale et
  hépatique)

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EFFETS SECONDAIRESDANS NEUROPATHIE DIABETIQUE
DOULOUREUSE

• La fréquence deffets secondaires est influencée
  par la posologie
• et les modalités dajustement de celle-ci

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APPRECIATION DE LA TOLERANCEESSAIS CLINIQUES
PRATIQUE CLINIQUETRANSPOSITION DIFFICILE

• Tolérance lors des essais cliniques influencée
  par
• - les critères dexclusion qui éliminent les
  patients  fragiles 
• - le design de létude
• ajustement posologique souvent trop rapide
• dose du patient imposée par la randomisation
• Tolérance observée dans la pratique clinique
• - la population générale comporte plus de
  patients à risque
• - possibilité dadapter les doses plus
  lentement
• SEULE LA PRATIQUE CLINIQUE ECLAIREE PERMET
  DE REPONDRE

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APPRECIATION GLOBALE DU TRAITEMENTPAR LE PATIENT

• Peu mentionnée dans les études, pas encore
  exigée par EMEA
• Appréciation du patient intégre lefficacité,
  les effets secondaires
• et la praticabilité du traitement ( son coût
  en ville)
• SATISFACTION AVEC LE TRAITEMENT
• Réponse influencée par le désir de plaire
  au soignant
• et par les attentes initiales suscitées
  par linformation
• donnée au patient lors de linclusion
• VOLONTE DE POURSUIVRE LE TRAITEMENT
• Réponse peut-être influencée par la
  connaissance ou non
• dun traitement alternatif disponible

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COMMENT SE FAIRE UNE IDEEDE LINTERET DU PATIENT
POUR LE TRAITEMENT PROPOSE

• Essais actuels 3 mois double aveugle 6 à 9
  mois de suivi en ouvert
• Apprécier pour le groupe verum
• - taux de patients ayant terminé les 3 mois
• - taux de patients ayant accepté de pousuivre
  létude en ouvert
• - taux de patients continuant le traitement au
  9ème -12ème mois
• connaître les raisons darrêt du
  traitement inefficacité,
• intolérance, disparition de la douleur.
• CELA SUPPOSE QUE LES RESULTATS SOIENT PUBLIES

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META-ANALYSES ET NNT-NNH (I)

• NNT Number needed to treat
• Dans la douleur, NNT utilisé pour
  illustrer le nombre de patients
• à traiter avec le verum pour observer,
  versus placebo, un patient
• de plus ayant un soulagement dau
  moins 30 ou 50
• Essai X Répondeur 50 Placebo
  20 Verum A 60
  ? NNT 1/0,6 - 02 2,5
• Essai Y Répondeur 50 Placebo
  30 Verum B 55
• ? NNT 1/0,55 - 0,3 4
• B gt A ?
• NNH Number needed to harm
• Quantifie le nombre de patients à
  exposer au traitement
• pour observer en moyenne un effet
  indésirable du traitement

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META-ANALYSES ET NNT-NNH (II)

• Extrême prudence vis à vis des conclusions des
  méta-analyses
• surtout avec les index NNT-NNH
• Mentionnent-elles les intervalles de confiance
  95 des index ?
• Validité des comparaisons nécessitent de
  sassurer que
• - les populations étudiées sont comparables
• - les designs détude sont équivalents
• - les critères dévaluation et leur recueil
  sont identiques
• Conditions le plus
  souvent non remplies
• Aucune méta-analyse négale les conclusions dun
  essai
• comparatif direct entre 2 molécules

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CONCLUSION

• ENORMES PROGRES depuis 12 ans dans lévaluation
• des douleurs neuropathiques et des
  traitements proprosés
• APPRECIATION DE LA PERTINENCE CLINIQUE des
  résultats
• pourrait être améliorée par
• - une analyse plus précise de lefficacité sur
  la qualité de la douleur
• - une évaluation globale du traitement par le
  sujet en fin détude
• - la réalisation dessais verum versus
  comparateur actif
• permettant de mieux estimer les rapports
  bénéfice/risque entre molécules
• - la publication de tous les essais
  thérapeutiques menés