Importancia de la Farmacocintica en la Toxicologa Forense

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Importancia de la Farmacocinética en la
Toxicología Forense

• Marilyn A. Huestis, Ph.D.
• I Congreso Regional Sudamericano del TIAFT,
  Universidad Nacional de La Plata,
• La Plata, Argentina

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Objetivos

• Cuál es la importancia de identificar y
  cuantificar las concentraciones de droga y
  metabolito en las muestras biológicas?
• Brindan información confiable sobre la
  exposición, dosis, vía y momento de
  administración de la droga y sobre los efectos
  farmacodinámicos concurrentes?
• Cómo puede un entendimiento de la
  farmacocinética clínica mejorar nuestra capacidad
  para entender la importancia clínica de los
  resultados de la toxicología forense?

3
Farmacocinética Clínica

• Basados en la hipótesis fundamental de que existe
  una relación entre una respuesta farmacológica o
  toxicológica a las drogas y la concentración de
  droga en un compartimiento accesible

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Farmacocinética Clínica
Concentraciones Medias de Buprenorfina y
Norbuprenorfina en Plasma

• La administración controlada de droga provee un
  marco para entender estos procesos y para
  interpretar las medidas de las concentraciones de
  droga en los fluidos biológicos

1000
12 mg IV BUP
12 mg SL BUP
(N 6)
100
12 IV NBUP
12 mg SL NBUP
10
ng/mL
1
Biodisponibilidad Sublingual de Buprenorfina
35
0.1
0.01
0
3
6
9
12
Horas
5
Farmacocinética Clínica

• El estudio de la absorción, distribución,
  biotransformación y eliminación de drogas
• La farmacocinética es esencial para aumentar
  nuestro entendimiento de los efectos bioquímicos,
  subjetivos y cognitivos de las drogas

6
Farmacocinética Clínica

• La farmacocinética de las drogas modificada por
  la dosis, edad, genética, enfermedad, interacción
  con otras drogas, estado y factores ambientales

7
Farmacocinética Clínica

• Otras alternativas para la recopilación de datos
  incluyen la observación continua después de la
  sobredosis o durante la abstinencia,
  concentraciones de droga postmortem y observación
  de drogas terapéuticas

8
Vías de Administración de Droga
9
Absorción

• Varía de acuerdo con las vías de administración y
  la formulación de la droga
• Intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral,
  sublingual, rectal, pulmonar, tópica
• Preparaciones de liberación sostenida, cubiertas
  entéricas
• Después de la absorción oral el efecto de primer
  paso con biotransformación en el hígado y
  excreción potencial en la bilis
• Los efectos en el sistema nervioso central varían
  de acuerdo a la velocidad de llegada al cerebro

10
Vía de Administración Intravenosa

• 100 de biodisponibilidad
• Llegada rápida de la droga al cerebro
• Elimina los efectos de primer paso
• Alto riesgo de abuso

11
Picos Medios de Buprenorfina en Plasma
160
(N6)
120
ng/mL
80
40
0
12
2
4
8
12
16
SL
IV
Dosis (mg)
12
Ruta de Administración de Droga Fumada

• La biodisponibilidad varía según la topografía de
  la inhalación
• Llegada rápida de la droga al cerebro
• Elimina el efecto de primer paso
• Provoca alto riesgo de abuso de la droga

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Concentraciones de THC, 11-OH-THC y THCCOOH en
Plasma
180
180
THC
150
THC
150
11-OH THC
11-OH THC
THC
THCCOOH
THC
THCCOOH
120
120
Inhalación
Inhale
ng/mL
ng/mL
N 6
N 6
90
90
60
60
30
30
0
0
-2
2
6
10
14
18
22
-2
2
6
10
14
18
22
Minutos
Minutes
14
Vía de Administración Oral

• Lento y errático
• Cmax baja y variable, Tmax 1 - 5 h
• Biodisponibilidad usualmente baja 6 - 20
• Puede haber degradación en intestino con pH bajo
• Efecto de primer paso puede producir
  concentraciones más altas de metabolito
• La formulación de la droga es un factor
  importante
• Los efectos pueden aparecer después, durar más y
  ser mayores debido a los metabolitos activos

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Distribución

• Propiedades fisiológicas y fisioquímicas que
  afectan la distribución en líquidos intersticial
  y celular
• La fase inicial refleja el gasto cardíaco y el
  flujo sanguíneo regional
• Perfusión alta corazón,
• hígado, riñón, pulmón
• y cerebro
• Perfusión baja músculo,
• piel y grasa
• Unión a proteína plasmática
• Lipofilia
• Gradientes de pH

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Distribución

• Unión de componentes celulares proteínas,
  fosfolípidos y nucleoproteínas
• Puede crear un depósito de droga en el tejido o
  en la grasa con liberación lenta de la droga en
  la sangre
• El factor redistribución puede volverse
  importante para concluir los efectos de la droga
• Principalmente con drogas altamente solubles en
  lípidos que actúan en el cerebro o en el sistema
  cardiovascular, con administración intravenosa o
  por inhalación

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Biotransformación

• Factores genéticos polimorfismos en oxidaciones
  y conjugaciones de drogas
• Factores ambientales alimento, químicos
  industriales, contaminantes e interacción de
  drogas
• Factores fisiológicos enfermedad, estado y edad
• Vías de administración de drogas
• Dosis puede saturar las vías primarias

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Eliminación

• Excreción renal por riñón
• Filtración glomerular peso molecular
• Secreción tubular activa clase específica
• Reabsorción tubular pasiva lipofilia y estado
  no ionizado
• Excreción biliar por hígado
• Depósito de droga, circulación enterohepática
• Excreción fecal por tracto gastrointestinal
• Excreción pulmonar por pulmón
• Excreción mamaria por mama

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Meconio
Sangre del Cordón
Plasma
Dosis Droga
Unión a Proteínas Séricas Albúminas
Lipoproteínas
Feto
Pelo
Placenta
Orina
Biotransformación Microsomas hepáticos
No Microsomal Extrahepática
Absorción
Líquido Amniótico
Droga libre Fluido Extracelular
Vernix
Unión y Almacenamiento en Tejido Proteína
Grasa
Metabolitos Inactivos Activos
Pelo/Fluido Oral/Sudor/Leche Materna
Excreción Biliar Circulación
Enterohepática
Concentración Droga Sitio de Acción
Excreción Renal Filtración Glomerular
Secreción Tubular Reabsorción Pasiva
Competición
Receptor de Ocupación
Efectos Aditivos o de Reducción Otras
Drogas Interacciones Fisiológicas
Estado de Enfermedad
Intensidad del Efecto
20
Transcurso del tiempo en los efectos de la
Buprenorfina


Cambio Medio de Línea de Referencia (
Saturación)
Horas
21
Interpretación de Resultados Forenses

• Dosis desconocida
• Tiempo de uso
• desconocido
• Vía de administración
• desconocida
• Frecuencia de uso desconocida
• Factores de confusión potencial
• Exposición pasiva a drogas
• Contaminación ambiental
• Concentraciones residuales de drogas
• Redistribución postmortem

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Falta de Correlación entre Concentración de
Droga y Efecto

• Metabolitos activos
• Taquifilaxia
• Tolerancia
• Interacciones de
• drogas
• Diferencias intra e interindividuales
• Redistribución postmortem
• Reacciones idiosioncráticas

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Taquifilaxis

• Tolerancia rápidamente desarrollada después de la
  administración de drogas
• Las curvas de concentración-efecto de la Nicotina
  son efecto-específicas

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Tipos de Tolerancia

• Farmacocinética mayor o menor absorción,
  distribución, metabolización o excreción
• Farmacodinámica adaptación neuronal y tolerancia
  celular

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Interacciones de drogas

• Puede deberse a mecanismos farmacocinéticos o
  farmacodinámicos
• Absorción tiempo de vaciado gástrico, mecanismos
  de transporte activo
• Distribución unión con la proteína, flujo
  sanguíneo

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Interacciones de Drogas

• Metabolismo inducción, inhibición, competencia
• Excreción reabsorción
• por túbulo renal, tiempo
• de vaciado gástrico
• Las interacciones farmacodinámicas alteran la
  intensidad de los efectos farmacológicos y la
  interpretación de las concentraciones de droga

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Bloqueo Antagonista de Efecto Agonista
Escala Visual Análoga Composite Drug High, Stoned
Strength
Puntuación
Tiempo después de fumar (min)
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Curvas Concentración de THC - Efecto
VAS Feel Drug
VAS Feel Drug
Frecuencia cardíaca
Frecuencia cardíaca
.25 h
.25 h
140
140
50
50
.15 h
.15 h
.20 h
.20 h
.38 h
40
40
120
120
.79 h
.79 h
.10 h
.10 h
.15 h
.15 h
30
BPM
30
BPM
.79 h
.79 h
100
100
.05 h
.05 h
20
20
6 h
6 h
80
80
10
10
.07 h
.07 h
12 h
12 h
60
0
60
0
200
50
0
150
100
200
50
0
150
100
200
200
150
100
50
0
150
100
50
0
THC ng/mL
THC ng/mL
29
Tiempo de Exposición a la Droga?

• Metabolitos únicos
• Relación de los metabolitos con droga madre
• Ventanas de detección de la droga

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Marcadores Biológicos del Cannabis Orina

• Medida de exposición a la droga
• Detección pasada la
• ventana de intoxicación
• Método Kemp para el THC
• total, 11-OH-THC, THCCOOH en orina
  conhidrólisis E coli ß glucuronidasa
• Señala que la presencia de THC y/o 11-OH -THC
  en orina indica uso reciente?
• Nuestros datos mostraron que el THC en orina
  indicaba que se había fumado recientemente sin
  embargo, el 11-OH-THC puede estar presente
  durante días después del último uso,
  especialmente en grandes consumidores habituales

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Ventajas Potenciales de Matrices Alternas

• Información única
• Recopilación
• menos invasiva
• Muestras múltiples
• Droga madre
• Mayor estabilidad
• Menor riesgo de enfermedad
• Más facilidad de recopilación, transporte y
  almacenamiento
• Pero menor cantidad de datos para guiar la
  interpretación

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Concentraciones Medias de Cocaína en Fluido Oral
y Plasma después de Administración Subcutánea
Fluido Oral 150 mg/70 kg
Saliva-Hi Cocaine
Fluido Oral 75 mg/70 kg
Saliva-Low Cocaine
Plasma-150 mg/70 kg
Plasma-Hi Cocaine
Plasma-75 mg/70 kg
Plasma-Low Cocaine
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Medio de Relación NCOD/ COD en Plasma y
Fluidos Orales después de Codeína Oral



plasma-60 mg/70 kg
Fluido oral 60 mg/70 kg
plasma-120 mg/70 kg
Fluido oral120 mg/70 kg
25
20
15
NCOD/COD Ratio
10
5
0
0
2
4
6
8
10
Tiempo (h)
34
Cocaína

• Parche PharmChek
• Analito primario de la cocaína BE y EME lt10
• Primera aparición 60 min.
• Mayoría excretada en 8-48 horas
• No hay relación dosis-concentración
• Alta variabilidad intra e interindividuos en la
  excreción de la droga después de repetidas dosis
• Mecanismos múltiples determinan la cantidad de
  droga excretada en sudor incluyendo la difusión
  pasiva desde la sangre, sitio de recolección de
  sudor (permeabilidad de la piel y concentración
  glandular) migración transdérmica, cantidad de
  actividad

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Comparación Interindividuos de Concentraciones de
Cocaína en Parches PharmChek


250
200
150

ng/parche

100
50
0
Días
13-20
20-28
28-34
34-42
42-48
48-54
54-62
75 mg/70 kg COC HCl (días 20, 22, 24)

62-69




150 mg/70 kg COC HCl (días 48, 50, 52)
36
Secreción de Cocaína en Sudor recogido con
Parches PharmChek (N7)


200
180
160
140
ng/patch


120


SEM
100
80
Droga no detectada
60


Droga nodetectada

Droga nodetectada
40
PharmChem

cutoff
20
0
34-42
42-48
20-28
48-55
55-62
62-68
28-34
0-6
6-13
13-20


150 mg/70 kg COC HCl
75 mg/70 kg COC HCl


Días
(días 20, 22, 24)
(días 48, 50, 52)
37
Parches de Sudor Positivos en Opiáceos después
de Ingestión de Heroína


gt 78 tiene heroína o 6AM
38
Perfil Metabólico Cannabinoideo
100
90
80
70
60

THC
50
11-OH-THC
40
THCA
30
20
10
0
Sangre
Orina
Pelo
Meconio
39
Prueba de Toxicología Forense?

• Valoración clínica
• Diagnóstico de uso/ exposición a drogas
• Idoneidad física para la
• labor
• Tratamiento
• Deficiencia
• Sobredosis/muerte
• Autoinforme no confiable
• Las pruebas bioquímicas proveen la medida más
  objetiva de exposición a drogas!

40
Factores Críticos de Interpretación

• Factores fisioquímicos de la droga
• Vía de administración de droga
• Atributos del tejido o fluido biológico
• Dosis
• Variabilidad entre y en individuos
• Factores fisiológicos
• Capacidades del método analítico
• Factores de tiempo
• Variabilidad en recopilación de muestras
• Estabilidad de droga y metabolito en muestra
  biológica

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Importancia de laInvestigación Farmacocinética

• Investigar mecanismos de acción de las drogas
• Caracterizar riesgos de abuso
• Importancia cualitativa y cuantitativa de los
  metabolitos
• Disposición de la droga y de los metabolitos en
  matrices alternativos
• Caracterizar interacciones de drogas
• Diferenciar entre uso reciente de droga y
  excreción residual
• Mejorar el tratamiento de drogas y la evaluación
  de nuevas estrategias de tratamiento

42
La importancia de la Farmacocinética?

• Factor clave que abre los caminos para entender
  la importancia de los resultados de la
  toxicología forense

43
Gracias por su atención y por participar en el I
Congreso Regional Sudamericano del TIAFT!