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1
CURSO DE INMUNOLOGIA TEORICO
APOPTOSIS Y AUTOINMUNIDAD
Dra. Juanita Bustamante
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA UNIVERSIDAD DE
BUENOS AIRES 2006
2
MUERTE CELULAR VIA APOPTOSIS
OCURRE EN TODOS LOS TEJIDOS DE LOS ORGANISMOS
MULTICELULARES

• Constituye un proceso fisiológico altamente
  regulado.
• Ocupa un papel central durante el desarrollo ya
  que permite la remoción de células fabricadas en
  exceso que no han podido acceder a los factores
  tróficos necesarios para su desarrollo.
• Constituye un poderoso sistema de defensa contra
  células infectadas dañadas envejecidas

3
OBJETIVO DE ESTE MECANISMO PREVENIR LA
EXPOSICION DEL TEJIDO QUE RODEA A LA CELULA QUE
SE MUERE DE UN POTENCIAL EFECTO CITOTOXICO
INFLAMATORIO INMUNOGENICO DEBIDO A LA POSIBLE
LIBERACION DE SU CONTENIDO CELULAR
4
RECONOCIMIENTO Y REMOCION DE LAS CELULAS
APOPTOTICAS
Fagocitos profecionales Células
dendrìticas Hepatocitos Células
endoteliales Células glomerulares
mesangiales Fibroblastos
A TRAVES DE DIVERSOS DETERMINANTES DE SUPERFICIE
PRESENTES EN LOS SISTEMAS FAGOCITICOS Y EN LAS
CELULAS APOPTOTICAS Y POR MOLECULAS QUE
FACILITAN DICHO PROCESO DENOMINADAS MOLECULAS
PUENTE
5
APOPTOSIS
FISIOLOGICO
PATOLOGICO
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS ISQUEMIA ACV
DESARROLLO HOMEOSTASIS CELULAR REMOCION DE
CELULAS INFECTADAS DAÑADAS ENVEJECIDAS
ALTERACION DE SU MECANISMO
CANCER INFECCIONES VIRALES (HIV) ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
6
HOMEOSTASIS CELULAR
PROLIFERACION CELULAR
MUERTE CELULAR
MECANISMOS DE EJECUCION RECONOCIMIENTO REMOCION
COMPONENTES DE LA INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA
7
APOPTOSIS
NECROSIS
PATOLOGICO
FISIOLOGICO-PATOLOGICO
CAMBIOS DE VOLUMEN
REQUIERE ENERGIA
NO REQUIERE ENERGIA
FRAGMENTACION DEL DNA
CAMBIOS DE SUPERFICIE
RUPTURA DE LA MEMBRANA CELULAR
CAMBIOS DE FUNCION
DESINTEGRACION CELULAR
FORMACION DE CUERPOS APOPTOTICOS
RESTOS CELULARES DISEMINADOS
FAGOCITOSIS DE CUERPOS APOPTOTICOS
INFLAMACION DEL TEJIDO
8
FORMAS HIBRIDAS
APOPTOSIS
NECROSIS
Combinación de caracteristicas bioquímicas,
morfologicas y funcionales que varían entre la
apoptosis y la necrosis

• Tipo de estímulo
• Intensidad del estímulo
• Tipo celular
• Condiciones
• Tiempo

9
REGULACION DEL PROCESO APOPTOTICO
PROTEINAS ALTAMENTE CONSERVADAS DURANTE LA
EVOLUCION
C ELEGANS
HOMBRE
RECEPTORES DE SUPERFICIE (DD) MIEMBROS DE LA
FAMILIA BCL-2---- (Cd-9) CASPASAS
(CISTEIN-PROTEASAS )-----(Cd-3) FACTORES
ACTIVADORES DE PROTEASAS---(Cd-4) FACTORES DE
TRANSCRIPCION P-53 PROCESOS DE FOSFORILACION
/DEFOSFORILACION MAPK, JNK (JNK3), ERK,
P38. PROCESOS DE NITROSILACION/DENITROSILACION nNO
S, iNOS, eNOS y mtNOS. PROTEINAS XIAP(INHIBIDORAS
DE APOPTOSIS) CITOKINAS (Interleukina -1L)
10
DOMINIO CITOPLASMATICO DE 70 AA ESCENCIAL PARA LA
TRANSMISION DE SEÑALES
RECEPTORES
LIGANDOS
__________________________________________________
___
CD95
CD95L
TRAIL-R1-4, OPG
TRAIL (APO-2L)
OPG
TANCE(RANKL/OPGL)
DD
a
a
TNF-RI, TNF-RII
TNF-
,
lymphotoxin
b
b
LT
-R
Lymphotoxin
CD40
CD40L (TRAP/gp39)
SON ZONAS DE INTERACCION PROTEINA -PROTEINA CON
GRAN CAPACIDAD DE OLIGOMERIZARSE INTERACTUAR CON
OTROS DOMINIOS DE MUERTE EN FORMA HOMOFILICA
CD
30
CD30L
CD27
CD27L(CD70)
4-IBB
4-IBBL
OX-40
OX-40L (gp34)
NGF-R1
NGF
11
CTL
granzimas
Fas-ligando
Fas-R
Perforinas
radiación
FAF-1
FAF-1
FADD
FADD
Pro-caspasa 8
Bcl-2
Bcl-2
DD
DD
cFLIP
Bid
Caspasa 8
Apaf-1
Cit c
caspasa9
caspasa9
caspasa3
Substratos especificos
APOPTOSIS
12
Familia de proteinas Bcl-2
HOMEOSTASIS IONICA
PROAPOPTOTICAS
ANTIAPOPTOTICAS
Bak Bax Bcl-xs Bad Bid Bik
Bcl-2 Bcl-xl
LOCALIZACIÓN Y DIMERIZACION
Bcl-2
BAX
BAX
BAX
Bcl-2
Bcl-2
MUERTE
VIDA
BAX
BAX
Bcl-2
BAX
Bcl-2
Bcl-2
13
ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS IONICA
BCL-2
BID

Ca
NO
BAX
BAX
BCL-2
APOPTOSIS
14
CASPASAS
Asp X
Proenzima inactiva
Sub. mayor
Sub. menor
cisteina
20 kD
10 kD
Prodominio
Asp X
ACTIVADORES DE PROTEASAS APAF-1 (Ced -4)
complejo Heterotetramérico
Caspasa activa
15
FACTOR DE TRANSCRIPCION P53
RADIACION IONIZANTE
WAF1
21KD
AT
Cdk
Cyk
p53
DNA synthesis
CELL DIVISION
G1 Arrest
Apoptosis
16
FUNCIONES CELULARES REALIZADAS POR LA MITOCONDRIA
ROS
ATP
APOPTOSIS
Producción de energía Generación de especies
reactivas del oxígeno y del nitrógeno
Regulación del proceso de apoptosis
17
Produccion Intracelular de Radicales Libres Del
Oxigeno y del Nitrogeno
Fe3 O2- ? Fe2 O2
SQ? O2 ? Q O2- H
mtNOS
NO 1/2 O2 ? NO2 Nitrogen Dioxide NO
O2 ? ONOO- Peroxynitrite NO ? NO ? e
R-SH ? R-S NO Nitrosothiol
Sistema autónomo de degradación
Mitoptosis
18
APOPTOSIS
Alteración de las funciones mitocondriales
Transporte de electrones Producción de
ATP Permeabilidad de la membrana interna y de la
membrana externa Alteración en la distribución de
CL Caida del potencial de membrana
Canales de Cl-
Poro de permeabilidad transitoria MPT
Canales de K (N- K )
Canales de Ca
Liberación de citocromo c y AIF
19
RELACION DE LA APOPTOSIS CON FENOMENOS DE
AUTOINMUNIDAD

• DEFECTOS EN LOS MECANISMOS DE
• EJECUCION DEL PROCESO DE
• APOPTOSIS
• 2. RECONOCIMIENTO Y REMOCION
• DE CELULAS APOPTOTICAS

20
DEFECTOS EN LA EJECUCION DEL PROCESO DE APOPTOSIS
ALTERACION DE LA TOLERANCIA INMUNE DEBIDO A LA
SUPERVIVENCIA DE CLONES DE LINFOCITOS T Y B
AUTORREACTIVOS POR FALLAS EN LOS PROCESOS DE
ELIMINACION DE LINFOCITOS
21
TOLERANCIA INMUNE

• REQUIERE
• ELIMINACION DE CELULAS T AUTORREACTIVAS PRESENTES
  EN EL TIMO CAPACES DE REACCIONAR CONTRA ANTIGENOS
  CENTRALES PROPIOS
• 2. ELIMINACION DE CELULAS B AUTORREACTIVAS PARA
  MANTENER UNA TOLERANCIA INMUNE PERIFERICA
  ADECUADA DADO QUE EL REPERTORIO COMPLETO DE
  ANTIGENOS PROPIOS NO SE ENCUENTRA REPRESENTADO
  SOLAMENTE EN EL TIMO

22
DEFECTOS EN LA CAPTACION Y REMOCION DE CELULAS
APOPTOTICAS
ESTIMULACION DE LA RESPUESTA INMUNE
POR LA EXPOSICION DE CANTIDADES ANORMALES DE
ANTIGENOS ASOCIADOS CON APOPTOSIS.
23
LAS CELULAS APOPTOTICAS SON INMUNOGENICAS
VIABLE APOPTOTICA
NECROTICA
EXPERIMENTOS DE INMUNIZACION MUESTRAN QUE LAS
CELULAS APOPTOTICAS SINGENICAS SON MAS
INMUNOGENICAS QUE LAS VIABLES Y QUE LAS NECROTICAS
24
INMUNIZACION CON CELULAS APOPTOTICAS SINGENICAS
Anti-ssDNA
AUTOANTICUERPOS
Factor reumatoideo
Anti-cardiolipina
25
DESPLEGAR SEÑALES ESPECIFICAS EN LA MEMBRANA
ESTIMULO
CELULA APOPTOTICA
26
DETERMINANTES DE SUPERFICIE
EN LA CELULA APOPTOTICA

• Alteración en la asimetría de los PL presentes en
  la bicapa lipídica. Exposición de la PS hacia la
  zona extracelular
• Alteración en la distribucion de PL mitocondrial
  como la CL
• Alteración en los grupos de oligosacaridos y
  glicoproteínas que actúan. Como ICAM3 y su
  interacción con CD14.
• Exposición de zonas de reconocimiento para la C1q
  y la trombospondina

27
DETERMINANTES DE SUPERFICIE EN LA CELULA
APOPTOTICA
28
DETERMINANTES DE SUPERFICIE
La distribución asimétrica de los
aminofosfolípidos en la membrana plasmática se
debe a un complejo y constante transporte de los
mismos mediado por diferentes translocasas y
flipasas.
-
PS
Aminofosfolipido translocasa 120 kDMg 2 ATPasa
flipasa
MANTIENEN LA ASIMETRIA
29
DETERMINANTES DE SUPERFICIE DE LAS CELULAS
APOPTOTICAS

• Pérdida repentina de la distribución asimétrica
  normal de los PL y la exposición de PS hacia el
  exterior de la membrana plasmática es un signo
  temprano y altamente específico de un proceso
  apoptótico, dicho proceso es absolutamente
  necesario para el reconocimiento y engolfamiento
  de las células o cuerpos apoptóticos por parte
  del fagocito

PS
Apoptosis
-
-
-
-
TRANSLOCASA
SCRAMBLASA
pérdida de la asimetría de membrana, exposición
de PS a la cara externa y oxidación de la misma
30
Cardiolipina

• La presencia de CL (cardiolipina-oxidada) en la
  membrana plasmática, de celulas apoptoticas,
• Normalmente esta presente en la membrana interna
  y matriz mitocondrial
• Esto sugiere que la CL también podría jugar un
  rol en el reconocimiento de las células
  apoptóticas por el fagocito

Proteinas mitocondriales NADH -ubiquinona
reductasa citocromo-oxidasa F0F1-ATPasa ANT,
citocromo c Citosolicas tBid
LA INTERACCION CON CL ES NECESARIA PARA LA
ACTIVIDAD DE
Cardiolipina
31
Cardiolipina
OH
H2C---C---CH2 O OH O
OP-OO-PO O
O H2C-C-CH2 H2C-C-CH2 O O
O O OC CO OC
CO C C C C
C C C C
C C C C C C
C C C C
C C C C
C C C C C C
C C C C
C C C C C C
C C C C
C C C C C
C C C C C
C C C C C
C C C C C
C C C C
C C C C C C
C C C C
C C C C
-
-
Es el único PL con estructura dimérica con 4 AG
no saturados y dos cargas negativas. Asimetria en
la bicapa de la membrana interna
La sonda cationica lipofilica NAO, se une a CL
en una relación estequiometrica 21 cambiando su
emisión de 525 nm a 640 nm
32
DETERMINANTES DE SUPERFICIE

• EN LA SUPERFICIE DE LA CELULA
• FAGOCITICA
• Receptor de PS, de B2-GP1 glicoproteina.
• C3bi, CD14, lectinas, receptores de manosa,
• fucosa y sialo-glicoproteinas.
• Receptores atrapadores, CR3, CR4,
• CD91, Integrinas,
• Calreticulina. Mer.

33
DETERMINANTES DE SUPERFICIE EN LA CELULA
FAGOCITICA
calreticulina
Integrinas
34
RECEPTORES PARA LAS CELULAS APOPTOTICAS
Los receptores presentes en las células
fagocíticas poseen un grado de interacción con la
PS oxidada presente en células apoptóticas, la
presencia real de un receptor especifico de PS
todavía no es muy claro. La proteína B2-GP1 juega
un rol muy importante en la captación de las
células apoptóticas por parte de los macrófagos,
esta glicoproteína es capaz de unirse a las
células apoptóticas luego de la exposición de PS
generando la exposición de un único epitope.
Además los macrófagos humanos poseerían un
receptor especifico para interaccionar con la
B2-GP1 solamente después de que esta se ha unido
a PL.
B2-GP1
Receptor de PS
Célula apoptótica temprana
Célula fagocítica
35
COEXISTENCIA DE UN SISTEMA TAN COMPLEJO DE
PROTEINAS DE MEMBRANA JUNTO CON LA PRESENCIA DE
OPSONINAS
GARANTIZA LA EFICIENTE CAPTACION Y REMOCION DE
LAS CELULAS APOPTOTICAS CON UN ALTO NIVEL DE
REDUNDANCIA
Mer
CD91
PSreceptor
Calreticulina
Gas6
B2GP1
MBL
colectinas
PS
SP-A
CRP
Integrinas
ABC
TBS
CD36
SP-D
Lectinas
azucares
sCD14
Célula fagocítica
ICAM3
Célula apoptótica
36
REMOCION DE CELULAS APOPTOTICAS
CR3 (CD11B/CD18) CR4 (CD11C/CD18) A TRAVES DE C1q
INTEGRINAS CALRETICULINA Y CD91
Calreticulina
MBL
MBL
C1q
37
EL RECEPTOR mCD14 PARTICIPA EN VIAS DIFERENTES
mCD14
mCD14
x
sCD14
x
x
LPS
x
TGF-B
x
x
IL-10
TNF-?
Proceso anti-inflamatorio
Proceso inflamatorio
38
DETERMINANTES DE SUPERFICIE

• MOLECULAS PUENTE
• COLECTINAS se unirían a las células apoptóticas,
  facilitando su remoción por parte de los
  fagocitos, (C1q, MBL, SP-D y SP-A), CRP
  (proteína c reactiva, proteina tipica de
  inflamacion) parece ser parte del eficiente
  sistema de remoción de células apoptoticas
  dependiente de Ca.
• Proteina Gas6, induce arresto del ciclo celular
  es el ligando del receptor de tirosina kinasa
  Axl. Se une a PS. Osea que ayudaria en el
  reconocimiento de las células apoptóticas por
  parte del fagocito

39
EJEMPLOS

• Humanos La falta de C1q en individuos
  homozigotas es per se suficiente para el
  desarrollo de una forma de lupus cutáneo
• Animales Merkd (posee truncada la porción
  citosólica del receptor Mer) presentan un tipo de
  autoinmunidad

AUMENTO EN LA DISPONIBILIDAD DE MATERIAL
POTENCIALMENTE INMUNOGENICO
40
NO TODAS LAS MOLECULAS SON IGUALMENTE RELEVANTES
ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES SUGIEREN QUE
DEFECTOS GENETICOS EN MOLECULAS ESPECIFICAS
FACILITARIAN EL DESARROLLO DE AUTOINMUNIDAD YA
SEA EN SU FORMA CLINICA Y EN SU EXPRESION
SEROLOGICA
41
TOLERANCIA INMUNE PUEDE ESTAR MEDIADA POR UNA
DISMINUCION EN LA PRODUCCION DE IL-12
CELULA APOPTOTICA
CELULAS T
XX
5
IL12p35
4
3
1
2
6
XX
MACROFAGO
7
AUTOANTIGENO
ACTIVACION
GC-BP
RIL-12
CITOQUINAS ANTI- INFLAMATORIAS
AIC
TOLERANCIA INMUNE
PSR
CMH
TCR
PS
R-AIC
42
INHIBICION DE CITOQUINAS INFLAMATORIAS TNF-?,
IL-1, IL-18
IL-12
MACROFAGO
RPS
ESTIMULACION DE CITOQUINAS ANTI-INFLAMATORIAS TGF
?, PROSTAGLANDINAS PAF (FACTOR ACTIVADOR DE
PLAQUETAS
IL-10
Celula apoptótica
43
FUNCION DE LA INTERLEUKINA 12
LPS
HETERODIMERO CODIFICADO POR DOS GENES
DIFERENTES, LOCALIZADOS EN DIFERENTES
CROMOSOMAS P40 Y P35 LOS CUALES FORMAN LA IL-12
ACTIVA P70. SU EXPRESION IMPLICA UN ALTO NIVEL
DE COORDINACION
IL-12
NK
DETERMINANTE EN LA RESPUESTA INMUNE INNATA Y
ADAPTATIVA
LCT
Th-1
44
IL-12 CITOQUINA INFLAMATORIA
IL-12
ADMINISTRACION
EXACERBA PROCESOS AUTOINMUNES
ANIMALES CON LUPUS Y PACIENTES HUMANOS PRESENTAN
NIVELES AUMENTADOS DE ESTA INTERLEUQUINA
IL-12 -/-
DEFICIENCIA
FRENA LOS PROCESOS AUTOINMUNES EN MODELOS
EXPERIMENTALES DE IDDM, EAE, Y CIA
TRATAMIENTO CON ANTICUERPOS
45
FUNCION DE LA INTERLEUQUINA 10
FACTOR INHIBIDOR DE LA SINTESIS DE CITOQUINAS
MUY SIMILAR AL GENE DEL VIRUS DE EPSTEIN-BAR BCRFI
CONTRIBUYE AL MANTENIMIENTO DE LA TOLERANCIA
INMUNE
INHIBIDOR DE LAS FUNCIONES DE LOS
MONOCITOS/MACROFAGOS INHIBIDOR DE LA PRODUCCION
DE OXIDO NITRICO INHIBIDOR DE LA EXPRESION DEL
MHC II INHIBIDOR DE MOLECULAS COESTIMULADORAS
COMO CD80/CD86
IL-10
46
CELULAS APOPTOTICAS SON ANTIGENICAS CAPACES DE
INDUCIR RESPUESTAS AUTOINMUNES
ALTERACIONES EN LOS MECANISMOS DE REMOCION DE
CELULAS APOPTOTICAS
ACUMULACION DE CELULAS APOPTOTICAS
PRODUCCION DE AUTOANTICUERPOS
47
MACROFAGO
SEÑALES PROINFLAMATORIAS
TLR IgG COMPLEMENTO COLECTINAS
RPS
AUSENCIA DE RESPUESTA
TOLERANCIAINMUNE
CELULA APOPTOTICA
48
INFECCION VIRAL
DEFECTOS EN LOS RECEPTORES
SEÑALES PELIGROSAS
NECROTICAS
AUSENCIA DE RESPUESTA
CITOKINAS
MOLECULA COESTIMULADORA
HLA1
CPA
ACTIVACION DE CELULAS T
TOLERANCIA INMUNE
ACTIVACION DE CELULAS B
49
INMADURA Chequean continuamente su entorno
antigénico
INFE CCIONES VIRALES
SEÑALES PELIGROSAS
CROSS PRIMING
HLA-1
NECROSIS
CITOQUINAS INFLAMATORIAS
IF-?
MOLECULAS COESTIMULATORIAS
RESPUESTA AUTOINMUNE PRIMARIA
ESTIMULOS INFLAMATORIOS
ACTIVACION
TNF-? IF-?
RUPTURA DE LA TOLERANCIA INMUNE
MADURA
CD8
CELULAS APOPTOTICAS
HLA-1
Inhibicion
Ausencia de coestimulación
CD4
50
CELULA NECROTICA /C.APOPTOTICAS CON SEÑALES
PELIGROSAS
LINFOCITOS B AUTOREACTIVOS
RESPUESTA AUTOINMUNE PRIMARIA
AUTOANTICUERPOS ESPECIFICOS
REMOCION SE REALIZA ATRAVÉS DE DIFERENTES RUTAS
INFLAMATORIAS E INMUNOGENICAS
???gp1
CROSS PRIMING
REMOCIÓN VIA ANTICUERPO/Fc RECEPTOR
HLA-1
ALTERACION EN 1. MADURACIÓN DE LAS CEL
DENDRITICAS 2. LA RESPUESTA INMUNE
51
Procesos de autoinmunidad se caracterizan por la
producción de autoanticuerpos
SLE
CONTRA PROTEINAS REQUERIDAS PARA LA REMOCION DE
CELULAS APOPTOTICAS
AUTOANTICUERPOS
AUTOANTICUERPOS
ANTIGENOS LOCALIZADOS EN LOS BLEBS DE LAS
CELULAS APOPTOTICAS
SINDROME aPL
CELULA APOPTOTICA
52
TOLERANCIA INMUNE

• REQUIERE
• ELIMINACION DE CELULAS T AUTORREACTIVAS PRESENTES
  EN EL TIMO CAPACES DE REACCIONAR CONTRA ANTIGENOS
  CENTRALES PROPIOS
• MECANISMOS ADICIONALES PARA MANTENER UNA
• TOLERANCIA INMUNE PERIFERICA ADECUADA
• DADO QUE EL REPERTORIO COMPLETO DE
• ANTIGENOS PROPIOS NO SE ENCUENTRA
• REPRESENTADO EN EL TIMO, ELIMINANDO
• CELULAS B Y T AUTORREACTIVAS

53
Vias Apoptoticas
Extrinsecas
Daño al DNA Estrés , Deprivacion de factores
crecimiento
CD-95
FAAD
Miembros BCL-2 anti-apoptoticos
Intrinsecas
DISC
Bax, Bak
Procaspasa 8
tBID
Citocromo c
BID
SMAC OMI
Caspasa 8 activa
Apaf-1
Caspasa 9
Pro-caspasa 3
Caspasa 3 activa
IAP
Apoptosoma
APOPTOSIS
Caspasa 6 activa
Pro-caspasa 6
54
PREVENIR LOS PROCESOS DE AUTOINMUNIDAD
CD4
CITOQUINAS
TIMO
APOPTOSIS VIAS INTRINSECAS EXTRINSECAS
CELULAS T
DP
CD4 CD8
CD8
55
PREVENIR LOS PROCESOS DE AUTOINMUNIDAD
BLOQUEAR LA PRODUCCION DE AUTOANTICUERPOS POR LOS
LINFOCITOS B AUTOREACTIVOS
MECANISMOS REVERSIBLES E IRREVERSIBLES
CONDUCENTES AL SILENCIAMIENTO DE LOS LINFOCITOS B
APOPTOSIS
ANTICUERPOS
VIAS INTRINSECAS
CELULA B ACTIVADA/ EFECTORA
CELULA B CON MEMORIA
56
FALLAS EN LA REMOCION DE CELULAS APOPTOTICAS
ALTERACIONES EN EL MECANISMO DE APOPTOSIS DE
LINFOCITOS T AUTOREACTIVOS
Presentación de auto-antígenos por células
dendríticas
Alteración de la tolerancia inmune
Procesos autoinmunes
57
CONCLUSIONES
REMOCION DEBE OCURRIR ANTES DE LA LISIS
IMPIDIENDO LA LIBERACION DE MATERIAL
PROINFLAMATORIO E INMUNOGENICO LAS CELULAS
APOPTOTICAS CONSTITUYEN UNA FUENTE IMPORTANTE
DE POTENCIALES AUTOANTIGENOS. ELMANTENIMIENTO DE
LA TOLERANCIA INMUNE REQUIERE LA DELECION
APOPTOTICA DE CLONES DE LINFOCITOS T Y B
POTENCIALMENTE AUTOREACTIVOS ALTERACIONES EN EL
PROCESO DE REMOCION DE CELULAS APOPTOTICAS
FACILITA LA PRESENTACION INADECUADA DE
POTENCIALES AUTO ANTIGENOS (NEO-EPITOPES OXIDADOS
ESPECIFICOS) POR LAS CELULAS DENDRITICAS
INICIANDO UNA RESPUESTA AUTOINMUNE
58
(No Transcript)
59
Caspasas
APOPTOTICAS INFLAMATORIAS
Iniciadoras Efectoras Productoras de
Homologas a mediadores
CED-3 inflamatorios (IL-1B, IL-18B)(verteb
rados) Caspasa 8 Caspasa 10 Caspasa 6 Caspasa
4 Caspasa 9 Caspasa 7 Caspasa 1 Caspasa
2 Caspasa 3 Caspasa 5 Caspasa 1 Caspasa
1 Caspasa 11 Activación procesos Clivaje de
proteínas Procesamiento Oligomerización prot
eolitico de citoquinas Interacciones DD,
CARD (IL-1B), (IL-18) MODULADORAS CFLIP C
ASPASA 12
60
CASPASAS
APOPTOSIS
PROCESAMIENTO DE CITOQUINAS INFLAMATORIAS
SUPERVVENCIA DESARROLLO INMUNE PROGRECION DEL
CICLO CELULAR
61
CASPASA 8
INDUCE APOPTOSIS TIMOCITOS DP CD4 Y
CD8 LINFOCITOS B AUTOREACTIVOS LINFOCITOS T
CRONICAMENTE REESTIMULADOS
RATONES DEFICIENTES EN CASPASA 8 FADD cFLIP
MUERTE ENTRE EL 9 Y 12 DIA DE DESARROLLO
EMBRIONARIO MALFORMACIONES CARDIACAS Y HEMORRAGIA
62
Caspasa 8
SPOTS
VIAS EXTRINSECAS
FAAD
DED
FAAD
DED
DISC
Pro caspasa 8
APOPTOSIS
Bloquea la actividad de caspasa 8
Induce la oligomerizacion de caspasa 8
Caspasa 8 activa
63
CASPASA 8
INDUCE ACTIVACION , MECANISMOS PROLIFERATIVOS Y
DE SUPERVIVENCIA LINFOCITOS B LINFOCITOS T
PERIFERICOS CELULAS MIELOIDES
ACTIVACION DE NF-KB EN LINFOCITOS
DEFICIENCIA DE CASPASA 8 CARMA1-BCL-10-MALT1
DESESTABILIZA EL COMPLEJO CARMA1-BCL-10-MALT1 BL
OQUEA LA PROLIFERACION
64
ACTIVACION DE NF-KB EN LINFOCITOS
TCR
BCR
MAMIFEROS
RECEPTORES ANTIGENICOS
CARD-MAGUK
PKC? CARMA1
Caspasa 8 PERMANECE ASOCIADA A LA MEMBRANA
FADD
Bcl-10 MALT1
ACTIVACION DE SRC-QUINASAS PDK1
FOSFORILACION
NF-KB
IkB ?
UBIQUITINILACION LISINA 63 REPARACION DE
DNA RESPUESTA AL ESTRÉS HERENCIA DEL DNA
MITOCONDRIAL
fragmentos De IK?
p50
p65
Transcripcion
p50
p65
65
CONCLUSIONES
CASPASAS ESTAN INTIMAMENTE LIGADA A PROCESOS DE
HOMEOSTASIS INMUNE ACTIVACION TOTAL DE LA
CASPASA 8 FUNCIONA COMO SEÑAL NEGATIVA
FAVORECIENDO PROCESOS DE APOPTOSIS DE LINFOCITOS
AUTOREACTIVOS ACTIVACION PARCIAL DE LA CASPASA 8
FUNCIONA COMO SEÑAL POSITIVA FAVORECIENDO
PROCESOS PROLIFERATIVOS Y DE SUPERVIVENCIA INHIBI
CION DE CASPASA 8 SERIA UNA ESTRATEGIA DE TERAPIA
EN ENFERMEDADES AUTOINMNES