FISIOLOGIA SUPRARRENAL

1
FISIOLOGIA SUPRARRENAL

• DR. ARTURO VILLENA
• UPCH

2
Anatomía de la glándulas suprrarrenales
3
Histología de la glándula suprarrenal
4
Glándula suprarrenal. Características histológicas
5
Corteza suprarrenal

• Zona glomerular 15
• Zona fasacicular75
• Zona reticular 10

6
EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-SUPRARRENAL
-
NPV
? estrés,ADH, Angiotensina II ?oxitocina
CRH
-
-
Corticotropo
?estrés, ADH
ACTH
CORTISOL
Corteza
7
Control neuroendocrino del eje hipotálamo
hipófiso suprerrenal

• Ritmo circadiano
• Respuesta al stress
• Retrocontrol negativo

8
Ritmo circadiano

• Sobreimpuesto a la secreción episódica
• Cortisol aumenta a las 3-5 horas del sueño
• Ritmo circadiano de andrógenos suprarrenales
  (excepto DHEAS)
• Variabilidad individualpatrón de sueño,
  exposición luz-oscuridad, ingesta alimentaria
• Alteración del ritmo stress físico,
  psicológico(depresión, manía), enf SNC, S.
  Cushing, OH, enf hepática, enf renal,
  ciproheptadina

9
CRH

• 41 aa
• Vida media larga26 min
• Potencian su secreciónADH y angiotensina II
• Inhiben su secreción oxitocina y ACTH
• Neuronas CRHnúcleo paraventricular con extensión
  a la eminencia media
• También es producida por la placenta
• Sus niveles aumentan al final del embarazo y en
  el parto

10
Regulación neuroendocrina de ACTH

• Estiímulo pulsátil de CRH secreción pulsátil de
  ACTH (independiente de cortisol)
• Factores que estimulan CRHestress físico,
  emocional y químico (hipoglicemia), frío,
  cirugía, dolor, trauma, hipoxia, depresión,
  pirógenos y vasopresina
• Aumento de ACTH en el estressmediado por
  vasopresina y CRH
• Niveles fisiológicos de cortisol no inhiben
  respuesta de ACTH al stress
• Glucocorticoides exógenos inhiben respuesta al
  stress

11
Regulación neuroendocrina de ACTH

• Feed back de cortisolhipotálamo y pituitaria
• Feed back rápidosensible a la tasa de cambio de
  cortisol (no nuclear)
• Feed back lentonucleardisminución de síntesis
  de ACTH
• Feed back corto ACTH inhibe secreción de CRH

12
ACTH

• Sintetizada y secretada por corticotropo
• 39 aa
• Porción aminoterminal (1-18)responsable de
  acción biológica
• Patrón secretorio de ?-LPH, ?-endorfinas y
  porción aminoterminal(1-131) es similar a ACTH
  (aumentan en stress)
• Vida media corta 7-12 min
• Secreción episódica

13
Pro-opiomelanocortina
ACTH (1-39)
NH2 (1-131

B LPH (1-91)
?endor
CLIP
?LPH
?MSH
18-39
61-91
1-58
1-13
ME
?MSH
61-65
41-58
14
Regulación de las zonas de la corteza suprarrenal

• Zona glomerularsistema Renina-Angiotensina-Aldost
  erona
• Zona fascicular y reticularACTH

15
Esteroidogénesis suprarrenal

• Familia de citocromo P450 oxigenasas
• scc, c17, c21, c11, 17,20 lyasa, P450aldo
• P450aldo 11?hidroxilasa, 18 hidroxilasa, 18
  oxidasa
• 3 ?HSD/ISOM
• Sulfokinasa
• Zona glomerulosa carece de P450c17
• Zonas fascicular y reticular carecen de P450aldo
  

16
Biosíntesis esteroidea de la zona fascicular y
reticular

• Colesterol
• P450scc
• p450c17
  p450c17 SK
• Pregnenolona 17 OH pregnenolona
  DHEA DHEAS
• 3?hsd/isom
  p450c17
• Progesterona 17OH progesterona
  Androstenediona
• p450c17
• P450c21
• Deoxicorticoxterona 11 deoxicortisol
• P450c11
  P450c11
• Corticosterona Cortisol

P450c21
17
Biosíntesis esteroidea en la zona glomerulosa

• Colesterol
• Pregnenolona
• 11 deoxicorticosterona
• Corticosterona
• 18 hidroxicorticosterona
• Aldosterona

11?hidroxilasa
(P450 aldo)
(P450 aldo)
18 hidroxilasa
(P450 aldo)
18 oxidasa
18
Control de la síntesis y secreción de aldosterona

• Angiotensina II
• ? K
• ACTH

19
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
? Na, PA, estímulo simpático
Aparato yuxtaglomerular
Renina
Propranolol
iECA
Angiotensinógeno
Angiotensina I
ACE (Pulmón. Circulación)
Angioensina II
Saralasina
? PA
Aldosterona
Zona glomerular
20
Mecanismo de acción de ACTH
Gota lipídica
Esteres Colesterol
LDL
AMPc
PKA
R
Gs
AC
Mitocondria
ACTH
ATP
Cortisol
Preg
SER
11 deoxy 17OHP
21
Respuesta al stress

• Secreción rápida luego de hipoglicemia
• Abolido por dosis altas de glucocorticoides
• Mediación de IL-1 (estimula secreción de ACTH)

22
Inhibición por feedback

• A nivel hipotalámico y pituitario
• Inhibición rapida de CRH y ACTH (10 min) depende
  de la tasa de incremento de cortisol(mecanismo no
  nuclear)
• Inhibición lenta de CRH y ACTHdepende de dosis
  y tiempo de administración de glucocorticoides
  (atrofia de z. Facicular y reticular) (Mecanismo
  nuclear)

23
Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales

• 10 de cortisollibre,75 unido a CBG y
  15unido a albúmina
• CBG (50,000) producción hepática
• CBG P4 ocupa 25 de CBG en embarazo
• Glucocorticoides sintéticos no se unen a CBG
  (excepto prednisolona)
• Aumento de CBG estrógenos
• Albúminalt afinidad que CBG. Unen A4, DHEA y
  Glucoorticoides sintéticos

24
Metabolismo de cortisol y andrógenos suprarrenales

• Conversión hepática
• Conjugación hepática (a. Glucorónico en posición
  3 y 21)
• Depuración y metabolismo
• Conversión renal (conversión a cortisona por
  11HSD evita unión con receptores de
  mineralocorticoides)

25
Conversión hepática

• Inactivación de cortisol por reductasas
• Dihidrocortisol tetrahidrocortisol
  (3HSD)
• Cortisol cortisona (11HSD)
• Cortisona tetrahidrocortisona
• Conversión a cortol, cortolona y 6 betaOHcortisol

26
Depuración y metabolismo de cortisol

• Metabolismo disminuido niños, adultos mayores
• Depuración reducida ayuno, gestación (aumento de
  CBG)
• Metabolismo de cortisol a 6 beta hidroxicortisol
  aumentadoneonato, embarazo, estrógenos, drogas
  (barbitúricos, mitotane, fenitoina, rifampicina)
  

27
Efectos de los glucocorticoides en el metabolismo
intermediario

• Gluconeogénesis, depósito de glucógeno hepático
  en el ayuno
• Aumento de la producción hepática de glucosa
• Disminuye captación y metabolismo de glucosa
  muscular, disminuye síntesis proteica muscular y
  aumenta liberación de aa
• Aumenta lipólisis en tejido adiposo

28
Efectos metabólicos de los glucocorticoides

• Inhibición de fibroblastos, colágeno y tej.
  Conectivo
• Inhibición de formación ósea
• Estimulación de resorción ósea (aumenta excreción
  de hidroxiprolina)
• Potencia acción de PTH y Vitamina D3 en el hueso
• Reduce absorción intestinal de calcio
• Aumenta excreción urinaria de calcio

29
Efectos biológicos de los glucocorticoides

• Acelera desarrollo de órganos fetales
• Inhibe crecimiento de niños (en exceso por
  inhibición de GH)
• Aumenta liberación de PMN
• Disminuye linfocitos, monocitos y eosinófilos de
  circulación
• Disminuye migración de células inflamatorias a la
  lesión

30
Efectos biológicos de los glucocortioides

• Inhibición de PL A2 (síntesis de PG)
• Inhibe secreción de IL-1
• Aumenta gasto cardiaco
• Aumenta tono vascular (potencia efecto de
  catecolaminas)
• Regula la expresión de los receptores
  adrenérgicoas
• Regula la síntesis de renina

31
Efectos biológicos de los glucocorticoides

• Retención de sodio, excreción de potasio, aumento
  de la PA (receptores mineralocorticoides)
• Aumento de la FG (r. Glucocorticoides)
• Efecto farmacológico en SNCeuforia, depresión,
  psicosis, disminución de memoria, aumento de
  apetido, insomnio, disminución de libido

32
Efectos biológicos de los glucocorticoides

• Inhibición farmacológica de TRH, TSH y T4
• Inhibición farmacológica de LH y rpta de LH a
  GnRH
• Incrementa tono intraocular (dosis farmacológica)

33
Efectos biológicos de los andrógenos adrenales

• Precursoes de testosterona y DHT
• En varones conversión de A4 a Testosterona (5 de
  producción de T)
• En mujeres en fase folicular A4-testosterona
  (60 de producción de T y 50 de producción de
  DHT)
• En mujeres a mitad del ciclo40 de producción
  de T

34
Mecanismo de acción de las hormonas esteroideas

• Ingreso de la hormona al citosol
• Migración del receptor nuclear hacia el citosol
• Activación de los receptores en el citosol
• Ligazón nuclear del complejo hormona-receptor
• Interacción con el aceptor nuclear (DNA binding
  rico en cisteína)
• Intervención de la proteina del golpe del calor
  (HSP, 90 kDa)
• Ligazón con el elemento de respuesta de los
  glucocorticoides
• Expresión genética específica
• Transcripción del RNAm
• Respuesta biológica

35
Evaluación funcional de la glándula suprarrenal
(I)

• Cortisol sérico (8 AM)
• Cortisol urinario
• Pruebas de supresión con dexametasona
• Evaluación de la reserva pituitario-adrenal
• Prueba de estimluación con ACTH
• Prueba de metirapona
• Prueba de hipoglicemia insulínica
• Prueba de estmulación con CRH

36
Evaluación funcional de la glándula suprarrenal
(II)

• DHEA, DHEAS y Androstenediona séricos
• Testosterona libre
• Prueba de supresión con dexametasona