Antagonistas GP IIb / IIIa y stent coronario. Estudio ESPRIT

1
Antagonistas GP IIb / IIIa y stent
coronario. Estudio ESPRIT

• Dr.José Moreu.
• Hospital Virgen de la Salud. Toledo

2

• EL OBJETIVO PRIMORDIAL DEL TRATAMIENTO
  FISIOPATOLOGICO DEL SINDROME CORONARIO AGUDO DEBE
  DE SER LA PACIVIZACIÓN-PACIFICACIÓN DEL BINOMIO
  ENDOTELIO-PLAQUETA

3
AGREGACION PLAQUETARIA
4
Action of Thrombin and ADP Inhibitors
ADP
Serotonin
Thienopyridines
t
i
d
y
l
a

n
I
p
h
o
s
s
i
o
t
h
o
l
P
Collagen
l
o
t
i
s
o
n
I

l
TxA2
Ca
y
d
i
t
a
h
Arachidonic acid
p
s
o
h
P
Cyclic
Thrombin
endoperoxides
GP IIb/IIIa
receptor

Thrombin
Fibrinogen
inhibitors
Platelet aggregation
5
GP IIIa (?3)
GP IIb (?IIb)
Ca
RGD Recognition Site
HHLGGAKQAGDV Recognition Site
Ca
Ca
Ca
NH2
S
Membrane
S
NH2
Adapted from Bachelot et al. Seminars in
Thrombosis and Hemostasis. 1995.
6
Parental Inhibitors of GP IIb/IIIa

• Antibody
• abciximab(ReoPro, Centocor/Lilly)
• Cyclic Peptide
• eptifibatide(INTEGRILIN, COR/Key)
• Nonpeptide
• tirofiban HCI(Aggrastat, Merck)

Murine variable region Human constant region
Fab
7
Antagonistas IIb-IIIa

• NO COMPETITIVOS
• Unión irreversible al receptor.
• Reacciones cruzadas con otros receptores.
• Efecto biológico prolongado.
• Inmunogénica
• Abciximab

• COMPETITIVOS
• Unión reversible al receptor.
• Especificidad para receptor diana.
• Efecto biológico corto.
• No Inmunogénica
• Eptifibatide, Tirofiban.

8
(No Transcript)
9
EPIC
EPILOG
IMPACT II
RESTORE
4.5?(Plt0.004)
6.5?(Plt0.001)
2.5?(PNS)
2.5?(PNS)
death, MI, UTVR at 30 days
Abciximab0.25 mg/kg bolus 10 µg/min
infusion(n708)
Placebo(n696)
Abciximab0.25 µg/kg bolus 0.125 µg/kg/ min
infusion(n935)
Eptifibatide135 µg/kg bolus 0.5 µg/kg/min
infusion(n1,300)
Tirofiban10 µg/kg bolus 0.15 µg/kg/min
infusion(n1,071)
Placebo(n1,070)
Placebo(n939)
Placebo(n1,285)
10
Hitos en la historia del intervencionismo
STRESS,BENESTENT
ISAR,STARS
EPIC
EPILOG, IMPACT II, RESTORE
11
Antagonistas IIb/IIIa y Stents Datos
retrospectivos

• Datos disponibles
• Datos retrospectivos de los estudios de fase III
• EPIC n 7 (2 Placebo / 5 ReoPro)
• CAPTURE n 140 (75 Placebo / 65 ReoPro)
• EPILOG n 382 (144 Placebo / 238 ReoPro)
• Stents por bail-out N326 (124 Placebo /202
  ReoPro)
• N total 529 Pacientes
• 221 con Placebo
• 308 con ReoPro

12
Metanálisis de todos los pacientes con
stents(EPIC, CAPTURE y EPILOG)
Muerte, IM y Revascularización a 30 días
p lt 0,001
20,8
de Pacientes
12,0
8,1
6,3
n529
n5.461
Datos de Archivo. Centocor
13
Metanálisis de todos los pacientes con
stentsEPIC, CAPTURE y EPILOG)
Muerte, IM y Revascularización a 6 meses
p lt 0,026
p lt 0,05
30,0
27,6
22,6
22,4
de Pacientes
n221
n308
Datos de Archivo. Centocor
14
Metanálisis de todos los pacientes con
stents(EPIC, CAPTURE y EPILOG)
Muerte e IM a los 6 meses
20,4
p 0,05
de Pacientes
8,5
n308
n221
Datos de Archivo. Centocor
15
ReoPro y StentsEPILOG Stents por bail-out
(n326)
Muerte / IM / Intervención Urgente a los 30 días
22,6
de Pacientes
9,9
8,8
Placebo (n124)
ReoPro Heparina a dosis bajas (n81)
ReoPro Heparina a dosis estándar (n121)
AHA, 1997
16
Death or MI (30 days)
Stents 4.4 ?
No Stents 5.7 ?
20
events
17.7
15.9
13.3
10
10.2
0
Placebo(n310)
Eptifibatide 180/2(n315)
Placebo(n321)
Eptifibatide 180/2(n304)
Cohen M et al. Clin Cardiol. 1999 22 VI-2VI-12.
17
Hitos en la historia del intervencionismo
STRESS,BENESTENT
ISAR,STARS
EPISTENT, ESPRIT, TARGET
EPIC
EPILOG, IMPACT II, RESTORE
18
EPISTENT
Study Design
2,399 patients scheduled for elective or urgent
PCI
Palmaz-Shatz stent Abciximab0.25 mg/kg
bolus 0.125 µg/kg/min x 12?heparin 70 U/kg
bolus(ACT ? 200 sec)(n794)
BalloonAbciximab0.25 mg/kg bolus 0.125
µg/kg/min x 12?heparin 70 U/kg bolus (ACT ?
200 sec)(n796)
Palmaz-Shatz stent Placebo heparin 100
U/kg bolus (ACT ? 300 sec)(n809)
19
EPISTENTPrimary Endpoint Results
5.5?P0.007
3.9?P0.007
events
10.8
6.9
5.3
Death, MI, UTVR at 30 days
20
EPISTENTEvents to 30 days
21
6 Month EPISTENT Results
Death/MI5.8 ?(Plt0.03)
TVR1.9 ?(Pns)
Stent placebo heparin (ACT ? 300 sec)
(n809)
4.8 ?(P0.005)
Balloon abciximab hep (ACT ? 200 sec)
(n796)
3.6 ?(Plt0.03)
events
Stent abciximab heparin (ACT ? 200 sec)
(n794)
15.4
10.6
11.4
8.7
7.8
5.6
22
EPISTENT

• El Abciximab ha demostrado una reducción
  significativa de la incidencia de muerte o
  infarto en las ACTP con implantación electiva o
  urgente de stent de Palmatz-Shatz durante la
  infusión del fármaco, reducción que se mantiene
  con el tiempo.
• En los pacientes en los que se combina la
  implantación del stent con el abxicimab no existe
  reducción de la necesidad de revascularización
  del vaso con respecto al grupo stent durante el
  primer año.

23
(No Transcript)
24
(No Transcript)
25
GP IIb-IIIa inhibitor use at 75 U.S.
hospitals(Q2 1999)
IQR 10 - 39
Median 24
Courtesy of OEP database (SciMed Life Systems)
26
(No Transcript)
27
Dosing Rationale for PRIDE
Ex vivo platelet aggregation for eptifibatide
135/0.75(IMPACT II)
28
Ex vivo platelet aggregation for eptifibatide
bolus/infusion doses in PPACK
29
(No Transcript)
30

• Due to cost considerations in some institutions,
  GP IIb-IIIa inhibitors are standard of care when
  employed at any point during a PCI procedure when
  thrombus is visible
• ESPRIT allowed physicians who visualized thrombus
  during the procedure to bail out to unblinded
  eptifibatide therapy in case the patient had been
  receiving placebo
• Study blinding was maintained through the use of
  blinded bail-out boluses in the study
• eptifibatide patients received blinded placebo
  bail-out boluses
• placebo patients received blinded eptifibatide
  boluses
• Unblinded eptifibatide infusion was then
  initiated

31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
(No Transcript)
35
DSMC Interim Analysis
Death or Myocardial Infarction
P RRR 48 Hours 0.43 0.0017 (n1,758) 30
Days 0.47 0.0011(n1,384)
1.0
Eptifibatide Better
Placebo Better
36
Demographics baseline
eptifibatide placebo total n1040 n1024 n2064
United States 772 759 1531 (74.2) Canada 268 265
533 (25.8) age (yr) 62.0 11.3 62.0 10.7 62.0
11.0 weight (kg) 85.1 17.5 86.6 17.9 85.8
17.7 female gender 26.9 27.5 27.2 previous
MI 31.8 31.3 31.6 previous PCI 22.8 24.0 23.4
previous CABG 10.2 10.3 10.2 diabetes 20.0 2
0.6 20.3 hypertension 58.5 59.1 58.8 ?cholest
erol 57.7 58.6 58.1
37
Demographics baseline
eptifibatide placebo total n10
40 n1024 n2064 peripheral vasc 6.3 6.9 6.6 pr
evious stroke 4.2 4.4 4.3 current
cigarette 24.2 22.5 23.4 former
cigarette 48.2 46.8 47.5 admission dx
stable angina 39.1 37.8 38.5 ACS gt2
days 31.8 32.5 32.2 ACS lt2
days 13.4 13.7 13.5 acute MI lt7
days 4.2 4.8 4.5 positive fct
study 9.2 8.9 9.1 anginal
equiv 2.2 2.3 2.3
38
Treatment Parameters
Eptifibatide Placebo Total Infusion
duration(hr) 18.3(18.0,20.1) 18.4
(18.0,20.2) 18.4(18.0,20.2) PCI
performed 98.6 99.1 98.8 Stent
placed 94.8 97.4 96.1 1 stent 65.0 63.6 64
.3 2 stents 22.5 23.6 23.1 3
stents 7.3 10.3 8.8 Max proc ACT (sec) 273
(234,316) 263 (230, 302) 268 (232,
309) Thienopyridine use 97.1 98.2 97.7
ticlopidine (any) 2.7 2.6 2.7 clopidogrel
(any) 95.4 96.0 95.7
39
Types
Stent
Eptifibatide
Placebo
Total
PALMAZ-SCHATZ


0
0
0
CROWN
1.2
1.8
1.5
Mini-Crown
1.0
1.0
1.0
CrossFlex
5.1
6.7
5.9
BiodivYsio
4.1
4.0
4.1
GR II


0


0.1


0.0
MULTI-LINK
6.5
6.8
6.7
DUET
22.0
24.4
23.2
NIR
18.3
18.1
18.2
NIR
Royale
3.4
3.7
3.5
NIR on Ranger
2.5
1.8
2.1
NIR PRIMO
3.7
4.9
4.3
RADIUS
1.0
1.5
1.2
WALLSTENT
0.2
0

0.1
beStent
0.2
0.3


0.2
Micro II


0.1
0.1


0.1
GFX
11.5
11.6
11.6
GFX2
3.1
2.8
3.0
S540
2.3
2.3
2.3
Other
18.6
17.2
17.9
40
(No Transcript)
41
Death, MI, UTVRat 48 Hours
events
?40 P0.003
?36 P0.004
42
Death, MI, UTVR, TBO at 48 Hours
events
?52 P0.029
?40 PNS
?40 P0.0015
?50 PNS
43
Treatment Effect at 48 hr
plac ept RRR p
10.5 6.6 37 0.0015 9.3 6.0 36 0.004 9.2 5.5 4
0 0.001 5.1 3.4 34 0.053 4.9 3.3 33 0.064 9.
0 5.4 40 0.002 1.0 0.6 41 0.301 2.2 1.0 55 0.
029 0.2 0.1 50 0.554
n
1 composite endpoint
n
death / MI / urgent TVR
n
death / MI
n
death / large MI
n
large MI
n
all MI
n
urgent TVR
n
thrombotic bailout
n
death
 
 
0
1
2
0
1
2
44
(No Transcript)
45
Primary end-point at 48 h
Plac Ept RRR P
n
age lt65 8.1 6.8 17 0.38 gt65 13.7 6.5 53 0.001
Weight Lower tertile 14.1 7.9 44 0.009 mid
tertile 9.9 5.3 40 0.024 Upper
tertile 8.0 6.6 18 0.47 Diabetes 6.6 3.9 50 0.
20 No diabetes 11.6 7.3 37 0.003 Male 9.0 6.8
24 0.12 Female 14.5 6.1 58 0.001 Stable
angina 7.2 5.4 25 0.29 ACS gt2d 11.1 5.7 48 0.01
3 ACS lt2d 15.0 7.9 47 0.063 ST? MI
lt7d 20.4 11.4 44 0.23
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
 
 
0
1
2
0
1
2
Placebo Better
Eptifibatide Better
46
30-day Analysis
?35 P0.003
events
47
Events to 30 Days
?38 p0.0016
?35 p0.0034
?36 p0.0031
n2064
?33 p0.048
?35 pNS
?33 pNS
(MBgt5x)
48
?36 P0.003
?35 PNS
events
?34 PNS
49
Aparición de eventos
50
(No Transcript)
51
Efficacy and Bleedingby Tertiles of Maximum ACT
Primary Endpoint
?39
?37
?32
Major TIMI Bleeding
ACT 244 - 292 n678
ACTgt292 n676
ACTlt244 n661
ACT 244 - 292 n678
ACTgt292 n676
ACTlt244 n661
52
Conclusions

• In the current PCI environment (i.e., small
  vessel stenting, front-loaded thienopyridine use,
  low-dose heparin use), eptifibatide is the only
  GP IIb-IIIa inhibitor demonstrated to
  dramatically reduce the incidence of adverse
  ischemic events at 48 hours and maintain that
  effect with significance at 30 days
• GP IIb-IIIa inhibitors should be standard of care
  to prevent the still unacceptably high incidence
  of acute ischemic events experienced by patients
  undergoing PCI

53
Seguimiento 6 meses

• Reducción de muerte o infarto desde el 11,5 en
  el grupo no tratado hasta el 7,5 en el grupo con
  eptifibatide (p0.0015), reducción del 35.
• Reducción de muerte, infarto o necesidad de
  revascularizacion desde el 18,3 en ek grupo
  placebo hasta el 14,2 en el grupo tratado
  (p0.0047), reducción del 33.

James E Tcheng. AHA 2000. New Orleans
54
Key 6-Month EndpointDeath, MI at 6 Months
?35 P0.0015
55
6-Month Efficacy Analysis
?35 P0.0015
?22 P0.0083
?33 P0.0047
?9 PNS
?43 PNS
56
ESPRIT 30 Day Data
Death MI at 30 Days
10.2
38RRP0.0014
cumulative events
6.47
0 1 2 3 4 5 6
Time (months)
INTEGRILIN (n1,040)
Placebo (n1,024)
57
ESPRIT 6-Month Data
Death MI over 6 Months
10.2
cumulative events
6.47
0 1 2 3 4 5 6
Time (months)
INTEGRILIN (n1,040)
Placebo (n1,024)
58
ESPRIT 30 Day Data
Death at 30 Days
cumulative mortality
0.6
34RRP0.5102
0.4
0 1 2 3 4 5 6
Time (months)
INTEGRILIN (n1,040)
Placebo (n1,024)
59
ESPRIT 6-Month Data
Death over 6 Months
cumulative mortality
0.6
0.4
0 1 2 3 4 5 6
Time (months)
INTEGRILIN (n1,040)
Placebo (n1,024)
60
do Tirofiban And ReoPro Give similar Efficacy
outcomes Trial
61
TARGET Diseño
AAS CLOPIDOGREL HNF baja dosis, ajustada a peso
durante ICP
N 4.800
AGRASTAT - Bolo 10 µg/Kg
- Infusión 0,15 µg/Kg/min REOPRO -
Bolo 0,25 mg/Kg -
Infusión 0,125 µg/Kg/min
(max. 10 mg)
18 - 24 h
12 h
30 días
1 año
6 meses
ICP STENT
ENPOINT PRINCIPAL - IM - muerte -
revasculariz urgente (ICP/Cirugía)
INTENCION DE STENT
62
TARGET Hipótesis

• AGRASTAT no es inferior a REOPRO en la reducción
  de episodios cardiacos isquémicos (IM, muerte,
  revascularización urgente) a los 30 días de la
  colocación de un stent intracoronario
• y tiene mejor perfil de seguridad

63
TARGET Objetivos Principales

• Evaluar la eficacia a los 30 días del tirofiban
  en pacientes sometidos a ICP e implantación de
  stent intracoronario
• Comparar la efiacia de tirofiban con la de
  abciximab

64
TARGET Objetivos Secundarios

• Evaluar la eficacia a los 6 meses de tirofiban en
  pacientes sometidos a ICP e implantación de
  stent intracoronario y compararla con la de
  abciximab
• Evaluar la mortalidad a un año en pacientes
  sometidos a ICP y tratados con tirofiban y
  compararla con la de los pacientes tratados con
  abciximab
• Comparar el perfil de seguridad y tolerabilidad
  de tirofiban y abciximab, especialmente respecto
  a episodios hemorrágicos

65
MACE 30 días(muerte,infarto,revascularización
urgente)
66
MACE 30 días
CONTROLES
ABCIXIMAB
67
Muerte 30 días
68
Revascularización urgente 30 días
69
Infarto 30 días
70
ESPRIT
EPIC
EPILOG, IMPACT II, RESTORE
EPISTENT
400,000procedures/ 5 stents
500,000procedures/ 40 stents
700,000procedures/ 80 stents
200,000procedures
71
Antagonistas IIb/IIIa y ACTP

• CUANDO?
• EPIC Alto riesgo
• EPILOG Todos los casos
• EPISTENT,ESPRIT Todos stent
• QUE FARMACO?
• Eficacia
• Coste

72
Indicación de IIb-IIIa en ACTP con balón ó
aterectomía

• CLASE I
• Angina inestable refractaria a tto médico
  completo
• CLASE IIa
• Prevención de complicaciones en pacientes de alto
  riesgo (infarto, angina inestable,lesión
  compleja)
• Indicación de rescate

73
Indicación IIb-IIIa en ACTP con stent

• CLASE I
• Implantación urgente no electiva de stent por
  complicación de ACTP con balón.
• CLASE IIa
• Pacientes con alto riesgo de trombosis vaso
  pequeño, implante múltiple, angina inestable,
  infarto.

74
(No Transcript)
75
Conclusiones

• El eptifibatide es un fármaco seguro, eficaz y de
  administración sencilla (dosis ESPRIT).
• No hay que modificar el protocolo de retirada de
  introductores.
• No es necesario suspender su infusión si el
  paciente lo recibe antes de la ACTP.
• En nuestra experiencia no desplaza al Abciximab
  sino que permite aumentar el número de
  indicaciones en el laboratorio sin gran aumento
  de coste.