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Alteraciones%20mentales%20y/o%20neurol

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Alteraciones mentales y/o neurol gicas debido a alteraciones en el desarrollo ... sobre los fen menos observados en los primeros momentos del estudio del SXF. ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: Alteraciones%20mentales%20y/o%20neurol


1
Alteraciones mentales y/o neurológicas debido a
alteraciones en el desarrollo
  • Síndrome del X frágil

2
Síndrome del X frágil (SXF)
  • Vicente Pedro Davó Quiñonero
  • Segundo de medicina (UMH)
  • Biología del Desarrollo
  • Curso 2006-2007

3
Índice
  • En esta clase hablaremos de
  • Qué es el síndrome del X frágil?
  • Origen del nombre
  • Caracteres fenotípicos
  • Historia de la descripción del diagnóstico del
    Síndrome X frágil
  • Causas del SXF el papel del gen FMR1
  • Correlaciones clínico-moleculares
  • Papel de la proteína FMRP en las neuronas
  • Sustrato anatómicos de hiperexcitabilidad
  • Tratamiento
  • Bibliografía

4
Qué es el Síndrome del X frágil?
  • El síndrome del X frágil (SXF) o síndrome de
    Martin-Bell es un transtorno que ocasiona retraso
    mental. Es la primera causa hereditaria de
    retraso mental y la segunda asociada a factores
    genéticos luego del síndrome de Down, siendo este
    último de origen congénito (no necesariamente
    heredado).

5
  • El síndrome del X frágil es un trastorno
    genético dominante ligado al cromosoma X con una
    reducida penetrancia. El síndrome del X frágil
    (SXF) afecta aproximadamente a uno de cada 4000
    varones y a una de cada 9000 mujeres de la
    población general en todos los grupos étnicos.

6
A qué se debe el nombre del X frágil?
  • El nombre que se le ha dado a esta enfermedad se
    debe a la forma que adopta citogenéticamente el
    cromosoma X en los pacientes que tienen la
    enfermedad al estudiar los cromosomas. Cuando se
    le extraen células al enfermo y se cultivan con
    déficit de ác. fólico, la muestra se observa
    descondensada y elongada cerca del brazo largo
    del cromosoma X, y se rompe fácilmente al ser
    examinada al microscopio. Sólo se aprecia in
    vitro.

7
Caracteres fenotípicos del SXF (I)
  • El transtorno mental, pudiendo variar desde
    dificultades en el aprendizaje hasta retraso
    mental.
  • Falta de atención e hiperactividad
  • Ansiedad y humor inestable
  • Comportamientos quasi-autísticos
  • Cara tosca y alargada
  • Orejas prominentes y antevertidas
  • Pies planos
  • Articulaciones hiperextensibles, especialmente en
    los dedos de las manos

8
Caracteres fenotípicos físicos del SXF (II)
  • El SXF impacta negativamente sobre el desarrollo.
    Es característico que los chicos estén afectados
    más severamente que las chicas. Mientras la
    mayoría de los chicos tienen retraso mental,
    solamente entre un tercio y la mitad de las
    chicas tienen un transtorno intelectual
    significativo.
  • Macrooquidismo (testículos grandes), que se
    evidencia en la adolescencia
  • Mandíbula inferior promiente
  • Estrabismo
  • Prolapso en la válvula mitral que se presenta en
    el 80 de los adultos

9
Rasgos piscológicos
  • Las rabietas son comunes en la niñez temprana.
    Los comportamientos explosivos o de agresión
    pueden ser un problema en la adolescencia.
  • Las niñas con X frágil usualmente presentan
    timidez, ansiedad social, dificultades en la
    escuela, y problemas de atención.
  • Es común el lenguaje desordenado y repetitivo, la
    pobre capacidad de mantener un tema y los
    pensamientos expresados de forma incomprensible.
  • En varones se han descrito rasgos que se han
    calificado como autistas, y se presentan en
    alrededor del 16 de ellos. Estos rasgos son
    mantenimiento escaso de la mirada, timidez,
    aleteos con las manos, repetición de la misma
    frase constantemente, aversión a ser tocado o
    abrazado, rabietas injustificadas y el morderse
    las manos.

10
Historia de la descripción del diagnóstico del
Síndrome del X Frágil
11
Primeros avances en el diagnóstico del SXF
  • En 1897 Johnson observó un aumento en el número
    de varones entre la población mentalmente
    retrasada.
  • En 1943 Martin y Bell estudiaron los primeros
    datos clínicos. Publicaron un extenso pedigrí de
    una familia con defecto mental ligado al sexo.
  • En 1969 Leherke describió la relación entre un
    mayor número de varones retrasados con genes del
    cromosoma X.
  • En 1969 Lubs publicó sus obervaciones sobre una
    familia se identificó un cromosoma X marcador
    que estaba presente en los varones afectados y en
    4 mujeres de inteligencia normal. En aquel
    momento, el marcador se definió como un pequeño
    satélite separado del final del brazo largo del
    cromosoma X. No se describió la relación entre el
    marcador y el retraso mental.

12
Avances en el diagnóstico del SXF
  • Con la publicación de otros trabajos, como los de
    Escalante y Frota-Pessoa, que identificaban a
    250 varones y una mujer en 10 familias diferentes
    afectados de retraso mental con el cromosoma X
    marcador, se cuestiona el posible origen de este
    cromosoma marcador que presentaban tantos
    individuos afectados por este retraso mental.
  • En los años 70, se decribió en los laboratorios
    citogenéticos que si el medio de cultivo no
    disponía de ácido fólico, se expresaba un sitio
    frágil en el cromosoma X.
  • En 1977 Shuterland definió un sitio frágil en
    el cromosoma X, en la región Xq27.3. Se considero
    al síndrome X frágil como un síndrome
    citogenético.
  • En familias con retraso mental ligado al X se
    usaron estas técnicas, desvelando en muchas de
    ellas (casi el 50) presentaban el cromosoma X
    frágil. Se habló ya de individuos X frágil.

13
Causas del SXF el papel del gen FMR1
14
Causas del SXF (I)
  • El SXF es una enfermedad genética ligada al
    cromosoma X con un único gen implicado, que se
    localiza en la región Xq27.3 y se conoce como
    FMR1 (Fragile X Mental Retardation). Este gen
    tiene 17 exones y codifica una proteína de unión
    a ácido ribonucleico.
  • En 1991 Verker et al identificaron el gen
    responsable el síndrome es causado por
    expansiones de una secuencia repetida (CGG)n
    incluida en la zona no traducida de la región
    promotora (exón 1) del gen FMR1 y que es variable
    en la población.

15
Causas del Síndrome X frágil (II)
  • El conocimiento actual de la estructura molecular
    del gen FMR1 permite ofrecer una explicación
    razonable y contundente a todas las
    especulaciones vertidas sobre los fenómenos
    observados en los primeros momentos del estudio
    del SXF.
  • Entre 5 y 55-60 copias de esta secuencia repetida
    (CGG)n se pueden encontrar en el gen FMR1 de la
    población normal. Expansiones del triplete CGG
    entre 60 y 200 repeticiones se consideran una
    premutación y pueden presentarla individuos
    normales, tanto varones como mujeres, mientras
    que expansiones por encima de las 200
    repeticiones van a constituir la mutación
    completa.

16
Causas del SXF (III)
  • La forma de pasar de un estado a otro depende de
    la inestabilidad que presente el triplete CGG en
    la segregación de padres a hijos. En otras
    palabras, un fragmento estable será aquel que no
    aumenta su tamaño al pasar a la siguiente
    generación filial.
  • La presencia de fragmentos AGG dentro de la
    secuencia repetida de CGG confiere estabilidad al
    alelo normal, ya que se ha visto que secuencias
    puras CGG tienen tendencia a no transmitirse
    estables, a pesar de ser de tamaño normal. Así
    pues, los alelos más estables serán aquellos que
    presentan interrupciones AGG cada 9-10
    repeticiones CGG.

17
Causas del SXF (IV)
  • Cuando existen más de 200 repeticiones de
    tripletes CGG, el gen FMR1 es mutilado de tal
    modo que la producción de la proteína FMRP no
    ocurre. Es la ausencia, o deficiencia de la
    proteína que produce el gen FMR1 la que causa el
    síndrome de X frágil.
  • El FMRP es una proteína relacionada con el ARN y
    parece regular la traducción de aproximadamente
    el 4 de los mensajes neuronales. Hay una
    hipótesis en la que el FMRP es una proteína clave
    en la regulación de los cambios estructurales
    neuronales y en la maduración mediante la
    estimulación ambiental, particularmente en la
    selección de las conexiones neuronales.
  • En la actualidad, el término SXF se utiliza para
    referirse al síndrome causado por la expansión
    del triple CGG y otras lesiones en el gen FMR1
    del locus FRAXA.

18
Correlaciones clínico-moleculares (I)
  • El nivel de déficit de la proteína FMRP se
    correlaciona con una menor altura corporal,
    longitud de la cabeza y longitud de los miembros,
    además de un un aumento en la capacidad de
    extensión del dedo corazón. Se realizaron estos
    estudios con 110 árboles familiares gracias a la
    inmunocitoquímica.
  • En los varones, el déficit de FMRP tenía un
    efecto significativo en la disminución del ancho
    facial y en el aumento de la longitud de la
    cabeza y del tamaño de las orejas. La mayor
    longitud de la cabeza probablemente se relaciona
    con el mayor tamaño cerebral observado con
    técnicas de neuroimagen en pacientes con SXF,
    comparados con controles. En las mujeres, las
    orejas prominentes y la longitud de la mandíbula
    se relacionaban con este déficit.

19
Correlaciones clínico-moleculares (II)
  • Las mediciones del comportamiento han sido menos
    consistentes en sus correlaciones con la FMRP. No
    se ha encontrado hasta ahora correlación entre
    FMRP y la medida del trastorno por déficit de
    atención/ hiperactividad (TDAH). Esta
    investigación fue realizada por Tassone y
    colaboradores.
  • Sin embargo, el número de características de
    comportamiento típicas del SXF medidas sobre un
    índice de comportamiento se correlacionaba
    inversamente con la FMRP en varones.

20
Correlaciones clínico-moleculares (III)
  • Hessl y otros científicos también encontraron que
    los problemas de comportamiento en niños con SXF
    se asociaban consistentemente a factores de
    entorno y no a FMRP o al CI. Niveles más elevados
    de síntomas psicológicos en las madres y
    servicios educacionales y terapéuticos menos
    efectivos se relacionaban con problemas de
    comportamiento en niños.
  • EL déficit de FMRP significativamente se asocia a
    introversión y ansiedad/depresión en niñas. El CI
    y la FMRP explican el 34 de la variancia en la
    puntuación de la escala total de problemas de
    conducta en niñas con SXF.

21
Papel del Fragile X Mental Retardation Protein
(FMRP) en Neuronas
  • La proteína FMRP parece ser parte de los
    mecanismos de señales de la transducción que
    permite que un receptor metabotrópico capte una
    señal de transmisión para ser traducida en un
    cambio en la síntesis proteíca en la sinapsis.
    Esto ayuda a transportar el ARNm desde el núcleo
    hasta las dendritas de la neurona y allí puede
    facilitar la traducción de este ARN a proteína,
    cuando se activa con señales sinápticas.

22
Papel del Fragile X Mental Retardation Protein
(FMRP) en Neuronas
  • Estudios con ratones KO con déficit de la FMRP
    sugerían una potenciación del número de
    conexiones dendríticas que también se habían
    observado en tres humanos con SXF. Sin embargo,
    los estudios de seguimiento no han confirmado
    estos resultados en ratones silvestres. Braun y
    Segal observaron en los ratones KO que sus
    neuronas del hipocampo, cultivadas durante tres
    semanas, tenían menos y más cortas terminaciones
    dendríticas que los ratones silvestres. Otra vez,
    estos resultados sugieren que la ausencia del
    FMRP puede inhibir el crecimiento y la maduración
    neuronal.

23
Papel del Fragile X Mental Retardation Protein
(FMRP) en Neuronas
  • Un presunto papel de la FMRP en la síntesis de
    proteínas sinápticas. (A) FMRP se une a su ARNm
    diana en el núcleo y ayuda a exportarlo al
    citoplasma somático (B) FMRP y su ARNm diana son
    empaquetados dentro de cadenas de transporte y
    viajan, probablemente con un camino de
    microtúbulos, bajo dendrítas hacia las sinapsis.
    (C) FMRP-ARNm transportan cadenas que podrían
    tomar la forma de gránulos no transcritos cerca
    de la sinapsis donde éstos esperan alguna señal
    sináptica. (D) En respuesta a la activación de un
    grupo de receptores mGluRs (estimulado aquí con
    DHPG), el fosfotidinositol es transformado en DAG
    e IP3, iniciando la liberación de calcio (Ca2) y
    la activación de PKC. (E) La activación del PKC
    pone en funcionamiento una cascada enzimática
    que, por medio de muchos intermediarios, las
    señales granulosas no transcritas sueltan el FMRP
    unido al ARNm diana para la translación.

Image Courtesy Aaron Grossman, Dr. William T.
Greenough
24
Sustratos anatómicos de hiperexcitabilidad
25
Sustratos anatómicos de hiperexcitabilidad
  • Los pacientes con SXF pueden sobrerreaccionar
    ante estímulos que no provocarían respuesta en
    otras personas, como, por ejemplo, en un
    supermercado. Se excitan con facilidad y son
    normales comportamientos como hiperactividad,
    contacto visual pobre, aleteo de manos, mordedura
    de manos y rabietas.

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Sustratos anatómicos de hiperexcitabilidad
  • Se comparó a los individuos X frágil con otros
    control de edades correspondientes. Los
    resultados fueron una mayor respuesta de
    sudoración a estímulos visuales, táctiles,
    auditivos, olfativos y vestibulares. Estas
    respuestas se correlacionan inversamente con los
    niveles de FMRP y reflejan potenciación de
    actividad simpática. (Comprobado por Miller et al
    con mediciones electrodérmicos).

27
Sustratos anatómicos de hiperexcitabilidad
  • Se comprobó la disfunción autónomica e
    hiperexcitavilidad mediante la demostración de la
    aceleración del ritmo cardíaco y la disminución
    de la actividad parasimpática en varones jovenes
    comprobados con controles. (Aportación de Boccia
    y Roberts).
  • La medicación ayuda clínicamente a la
    hiperexcitabilidad y un estudio de la eficacia de
    estimulantes en SXF demostró una disminución de
    la potenciación de la respuesta electrodérmica
    con la administración de un estimulante.

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Sustratos anatómicos de hiperexcitabilidad (EGM)
  • Se hizó más evidente la hiperexcitavilidad
    mediante el uso de la encefalografía magnética
    (EGM) en el estudio de la respuesta a estímulos
    auditivos de tonos puros, demostrando una clara
    potenciación de la fuerza de campo en pacientes
    con SXF, comparado con los controles. La fuerza
    del campo EGM es proporcional al número de
    células activas sincronizadas en el córtex. Por
    ello, se piensa que existe una potenciación del
    número de neuronas activas. (Experimento
    realizado por Rojas et al).

29
Sustratos anatómicos de hiperexcitabilidad
  • Con datos respectivos a FMR1, se refleja una
    disminución de la activación de conexiones
    dendríticas en tareas cognitivas, comparados con
    controles, lo que se sugiere una restricción de
    la red neuronal. Menon et al demostraron una
    disminución en la activación que se
    correlacionaba inversamente con los niveles de la
    FMRP en una tarea de memoria de trabajo en 10
    niñas con SXF.

30
Tratamiento
31
Tratamiento frágil
  • En la actualidad, no existe curación para el
    Síndrome X Frágil, aunque se están desarrollando
    experimentos basados tanto en terapia genética
    como en ingeniería genética, consistentes en
    reproducir la carencia de la proteína causante de
    la enfermedad.
  • No obstante, el tratamiento puede ayudar a los
    niños a alcanzar su máximo potencial. Esta ayuda
    puede ser tanto a nivel médico para los problemas
    que anteriormente se han descrito, como a nivel
    psicológico, educacional y ocupacional.

32
Tratamiento frágil
  • Existen numerosos fármacos que pueden ayudar al
    control de la sintomatología. La dosis óptima
    debe revisarse muy de cerca para adaptarla a los
    cambios que vayan surgiendo en la patología del
    niño y el ambiente en el que se desarrolla.
  • La medicación no es el único tratamiento. Lo más
    importante de todo es que todas aquellas personas
    que estén trabajando con el niño deben perseguir
    el mismo propósito, por lo que es fundamental una
    coordinación en el trabajo entre los padres,
    profesores, psiquiatras y psicólogos, conociendo
    al niño y aprovechando todas aquellas cualidades
    que le pueden ser útiles e intentando modificar
    las que le interfieran con un buen funcionamiento
    psico-social.

33
Bibliografía
  • Glover G, Bernabe MJ, Carbonell. Diagnosis of
    fragile X syndrome. Rev Neurol. 2001
  • Hagerman RJ, Hagerman PJ. Fragile X syndrome a
    model of gene-brain-behaviour relationship. Nat
    Clin Pract Neurol. 2007 3(2)107-12
  • Pintado E, Moron FJ. Methylation and expression
    of the FMR1 gene. Rev Neurol. 2001
  • WEBS
  • http//www.nova.es/xfragil/sin1.htm
  • http//es.wikipedia.org/wiki/SC3ADndrome_X_frC3
    A1gil
  • http//pharyngula.org/index/science/2004/12/
  • http//www.itg.uiuc.edu/exhibits/iotw/2004-09-28/
  • Imágenes encontradas en el buscador de internet
    Google.

34
Gracias!Special thanks a Borja Penalva y a sus
padres ya que sin ellos este trabajo no se sería
posible.
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