Estudio XENDOS Xenical en la Prevencin de Diabetes Tipo 2 en Obesos 9 Congreso Internacional en Obes

1
Estudio XENDOS(Xenical en la Prevención de
Diabetes Tipo 2 en Obesos )9 Congreso
Internacional en ObesidadSao Paulo, August 2002
2
La prevalencia mundial de la diabetes tipo 2 está
creciendo a un ritmo alarmante
Adultos (millón) con DM 2 en el mundo
300
300
250
200
154
143
150
100
50
0
1997
2000
2025
año
Kumanyika et al. Int J Obes 2002
3
Manejo del peso y las comorbilidades

• Está claro que la pérdida de peso reduce los
  factores de riesgo cardiovasculares y de diabetes
  mellitus tipo 2
• Se asume que esta mejoría ultimadamente se
  traduce en una disminución de eventos como
  infarto del miocardio.
• Hasta hace poco no existían estudios diseñados
  prospectivamente que confirmen esta asunción
• La diabetes tipo 2 se sabe es causa importante
  de morbilidad mortalidad (principalmente
  cardiovascular) y la demora en prevenir el
  desarrollo de la diabetes tipo 2 puede ser
  considerada un evento mayor

4
Estudios en la prevención de la diabetes tipo 2
Seguimiento (años)
Estudio
No. de participantes
Tratamiento
Control est. Vida vs Cambios intensivos
DPS1
522
3.2
placebo lifestyle vs metformin est. vida Vs
cambio intensivo
DPP2
3234
2.8
STOP-NIDDM3
1429
placebo vs acarbosa
3.3
XENDOS4
3304
Up to 4
placebo lifestyle vs orlistat est. vida
1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001 344
1343-50 2. DPP N Engl J Med. 2002 346
393-403 3. Chiasson J-L et al. Lancet 2002 359
2072-77 4. Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo
2002. Poster Presentation
5
Estudios en la prevención de diabetes tipo 2
Características basales de los pacientes

• OGTT ( pts)
• Edad IMC IGT Normal
• DPS1 55 31 100 0
• DPP2 51 34 100 0
• STOP-NIDDM3 55 31 100 0
• XENDOS4 43 37 21 79

1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001 344
1343-50 2. DPP N Engl J Med. 2002 346
393-403 3. Chiasson J-L et al. Lancet 2002 359
2072-77 4. Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo
2002. Poster Presentation
6
Pérdida de peso en el programa de prevención de
diabetes
Pérdida de peso (kg)
4
2
Placebo
0
Metformin
-2
-4
Estilo de vida
-6
-8
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
Año
DPP. N Engl J Med. 2002 346 393-403
7
Programa de prevención de diabetes
Placebo
RR31
Metformin
RR58
Incidencia acumulativa de diabetes ()
Estilo de vida
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
Año
Reduction in risk of progressing to type 2
diabetes versus placebo
DPP.N Engl J Med. 2002 346 393-403
8
Recomendaciones de la ADA / NIDDK Estilo de
vida versus medicación1

• Porqué las modificaciones en el estilo de vida
  deben ser la primera elección de tratamiento para
  prevenir/retardar la aparición de diabetes?
• En el estudio DPP con metformin esta fue menos
  efectiva que la modificación del estilo de vida
• Los agentes que reducen la Glucosa i.e.
  acarbose/metformin
• Están asociados con efectos adversos
  significativos
• Requieren monitoreo
• Están contraindicados en algunos individuos
• No tienen ningún otro beneficio clínico
  significativo reportado en individuos no-
  diabéticos
• La mayor exposición a fármacos incrementa el
  riesgo de efectos adversos

1. ADA/NIDDK. Diabetes Care 2002 25 742-9
9
XENDOS(XENical in the Prevention of Diabetes in
Obese Subjects)

• L. Sjöström, J.S. Torgerson,
• J. Hauptman, M. Boldrin
• 9th ICO, Sao Paulo 2002. Presentación en Poster

10
El exceso de peso y la diabetes tipo 2

• El exceso de peso es el factor de riesgo
  modificable más importante para el desarrollo de
  diabetes tipo 2
• 80-90 de gente con diabetes tipo 2 tienen
  sobrepeso u obesidad1
• La pérdida de peso ha demostrado ser un medio
  efectivo en reducir la progresión a diabetes tipo
  2 en individuos obesos2-4
• La ADA NIDDK han recomendado recientemente
  reducción de peso con cambios en el estilo de
  vida para prevenir ó retardar el desarrollo de
  diabetes tipo 25

1. Kumanyika S et al. IJO 2002 26 425-36 2.
Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001 344
1343-50 3. DPP N Engl J Med. 2002 346
393-403 4. Chiasson J-L et al. Lancet 2002 359
2072-77 5. ADA NIDDK. Diab Care 2002 25742-9
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
11
XENDOS objetivos

• Investigar el uso de un agente reductor del peso,
  Xenical, más cambios en el estilo de vida
  comparándolo con cambios en el estilo de vida
  solamente para la prevención de diabetes tipo
  2durante un período de 4 años.

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
12
XENDOS Diseño del estudio

• Multicentrico (22 centros médicos en Suecia)
• Doble-ciego
• Placebo-controlado
• Grupo-Paralelo
• Aleatorizado
• Prospectivo
• Cuatro años de duración de tratamiento

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
13
XENDOS diseño del estudio

• Criterios de Inclusión
• Varón ó mujer
• 3060 años
• IMC ?30 kg/m2
• Test de tolerancia a la glucosa normal ó alterado
  según el test de tolerancia oral a la glucosa,
  OGTT

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
14
XENDOS diseño del estudio

• Los Pacientes fueron aleatorizados a recibir
  tratamiento con Xenical 120 mg ó placebo tres
  veces al día diariamente por 4 años en
  combinación con cambios en el estilo de vida
• Se les prescribió una dieta discretamente
  reducida en calorías-para proveer un déficit
  calórico diario de 800 Kcal.
• A todos los sujetos se les alentó a realizar un
  moderado ejercicio físico todos los días
• Los pacientes recibieron consejo sobre cambios en
  el estilo de vida por 2 semanas durante los
  primeros 6 meses del estudio y luego mensualmente.

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
15
XENDOS diseño del estudio
Xenical 120 mg t.i.d estilo de vida
Exámenes Basales
Trillaje
Placebo t.i.d estilo de vida
Tratamiento doble-ciego
Día -21
Día -14
Día 1
Semana 208
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
16
XENDOSdiseño del estudio

• Objetivos Primarios
• Progresión a diabetes tipo 2
• Cambios en el peso corporal
• Objetivos secundarios
• Parámetros de glicemia
• Niveles de lípidos séricos
• Circunferencia de cintura
• Presión arterial
• Seguridad tolerabilidad

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
17
XENDOS resultadosDatos demográficos basales de
los Pacientes
Placebo est.vida 4555 21 43.7 8.0 110.6
16.5 37.4 4.5
Xenical est.vida 4555 21 43.0 8.0 110.4
16.3 37.3 4.2
VaronMujer IGT Edad Peso IMC
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
18
XENDOS resultadosEfecto de Xenical sobre el
peso corporal
Xenical cambio de est.vida
Cambio en el peso (kg)
Placebo cambio de est. vida
0
-3
- 4.1 kg
-6
- 6.9 kg
-9
plt0.001 vs placebo
-12
0
52
104
156
208
Semana
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
19
XENDOS resultadosPacientes que alcanzaron ? 5
de pérdida de peso

Pacientes ()
plt0.001 vs placebo
90

80
70

60
Placebo cambio de est. de vida
50
Xenical cambio de est de vida
40
30
20
10
0
Año 1
Año 4
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
20
XENDOS resultadosPacientes que alcanzaron ?10
de pérdida de peso

Patients ()
plt0.001 vs placebo
50

45
Placebo cambio est. de vida
40
Xenical cambio est. de vida
35
30

25
20
15
10
5
0
Año 1
Año 4
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
21
XENDOS resultadosIncidencia acumulativa de
diabetes tipo 2
Incidencia de DT2 ()
Placebo cambio est. de vida
10
Xenical cambio est. de vida
9.0
RR37
8
p0.0032
6.2
6
4
de reducción de riesgo vs placebo más estilo
de vida
2
0
0
26
52
78
104
130
156
182
208
Semana
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
22
XENDOS resultadosEfecto de Xenical en la
presión arterial en el primer año
Systolic
Diastolic
0
plt0.001 vs placebo
-1
-2
Placebo cambio est. de vida
-2.6
-3
-3.6
Xenical cambio est. de vida
-4
-5
-5.2
-6
-7
-7.3
-8
Cambio (mmHg)
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
23
XENDOS resultadosEfecto de Xenical en la
circunferencia de cintura
Año 1
Año 4
plt0.001 vs placebo
0
-2
Placebo cambio est. de vida
-4
-4.4
Xenical cambio est. de vida
-6
-6.4
-8
-7.0
-10
-9.6
Cambio (cm)
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
24
Resultados XENDOS Efecto de Xenical en
colesterol LDL
Year 1
Year 4
plt0.001 vs placebo
0
-2
-1.6
-4
Placebo lifestyle
-5.1
-6
Xenical lifestyle
-8
-10
-12
-11.4
-12.8
-14
Change ()
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
25
XENDOS resultadosResumen

• En este estudio la mayoría de pacientes con
  Xenical completaron la fase de tratamiento a
  largo plazo comparado con los pacientes en
  placebo (52 vs. 34)
• La pérdida promedio de peso corporal al año de
  seguimiento fue significativamente mayor en el
  grupo con Xenical que con placebo y se mantuvo
  así hasta el final del estudio
• Aproximadamente 50 más pacientes en el grupo
  Xenical que con placebo alcanzaron pérdidas de
  peso ? 5 y ? 10 tanto al primero como al cuarto
  año de tratamiento

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
26
XENDOS conclusiones

• Xenical más cambios en el estilo de vida en 4
  años resultó en una mayor pérdida de peso y una
  reducción significativa en la incidencia de
  diabetes tipo 2 comparado con cambios
  significativos en el estilo de vida solamente
• Xenical mas cambios en el estilo de vida
  resultaron en una reducción significativa y
  sostenida en los factores de riesgo
  cardiovasculares tales como presión arterial y
  niveles séricos de lípidos
• Este estudio confirma la eficacia y seguridad del
  tratamiento a largo plazo hasta 4 años con
  Xenical

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
27
X FilesBackground slidesAugust 2002
28
The worldwide prevalence of type 2 diabetes is
increasing at an alarming rate
Adults (million) worldwide with type 2 diabetes
300
300
250
200
154
143
150
100
50
0
1997
2000
2025
Year
Kumanyika et al. Int J Obes 2002
29
Weight management hard outcomes

• It is clear that weight reduction leads to
  improvements in cardiovascular risk factors e.g.
  type 2 diabetes
• It is assumed that these improvements will
  ultimately translate into reductions in hard
  outcomes such as myocardial infarction
• Until recently there have been no
  prospectively-designed studies confirming this
  assumption
• Since type 2 diabetes is known to cause
  significant morbidity mortality (primarily
  CVD), the delay or prevention of the development
  of type 2 diabetes can be considered a hard
  outcome

30
Studies in the prevention of type 2 diabetes
Follow-up (years)
Trial
No. of participants
Treatment
DPS1
522
3.2
control lifestyle vs intensive lifestyle
DPP2
3234
2.8
placebo lifestyle vs metformin lifestyle vs
intensive lifestyle
STOP-NIDDM3
1429
placebo vs acarbose
3.3
XENDOS4
3304
Up to 4
placebo lifestyle vs orlistat lifestyle
1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001 344
1343-50 2. DPP N Engl J Med. 2002 346
393-403 3. Chiasson J-L et al. Lancet 2002 359
2072-77 4. Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo
2002. Poster Presentation
31
Studies in the prevention of type 2 diabetes -
baseline patient characteristics

• OGTT ( pts)
• Age BMI IGT Normal
• DPS1 55 31 100 0
• DPP2 51 34 100 0
• STOP-NIDDM3 55 31 100 0
• XENDOS4 43 37 21 79

1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001 344
1343-50 2. DPP N Engl J Med. 2002 346
393-403 3. Chiasson J-L et al. Lancet 2002 359
2072-77 4. Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo
2002. Poster Presentation
32
Weight loss in the Diabetes Prevention Program
Weight loss (kg)
4
2
Placebo
0
Metformin
-2
-4
Lifestyle
-6
-8
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
Year
DPP. N Engl J Med. 2002 346 393-403
33
Diabetes Prevention Program
Placebo
RR31
Metformin
RR58
Cumulative incidence of diabetes ()
Lifestyle
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
Year
Reduction in risk of progressing to type 2
diabetes versus placebo
DPP.N Engl J Med. 2002 346 393-403
34
ADA / NIDDK recommendations lifestyle versus
medication1

• Why should lifestyle modification be the first
  choice of treatment to prevent/delay diabetes?
• DPP - metformin was less effective than lifestyle
  modification
• Glucose lowering agents i.e. acarbose/metformin
• are associated with significant adverse events
• require monitoring
• are contraindicated in some individuals
• do not have any other reported clinical benefits
  to nondiabetic individuals
• Increased drug exposure increases the likelihood
  of adverse events

1. ADA/NIDDK. Diabetes Care 2002 25 742-9
35
XENDOS study design

• Patients were randomised to treatment with
  Xenical 120 mg or placebo three times daily for 4
  years in combination with lifestyle changes-
• A mildly calorie-reduced diet was prescribed to
  provide an 800 kcal/day calorie deficit
• All subjects were encouraged to take part in
  moderate daily physical exercise
• Patients received lifestyle counselling every 2
  weeks for the first 6 months of the study and
  then monthly

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
36
XENDOS study design
Xenical 120 mg t.i.d lifestyle
Baselineexaminations
Screening
Placebo t.i.d lifestyle
Double-blind treatment
Day -21
Day -14
Day 1
Week 208
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
37
XENDOS study design

• Primary endpoints
• progression to type 2 diabetes
• change in body weight
• Other efficacy parameters
• glycaemic parameters
• serum lipid levels
• waist circumference
• blood pressure
• Safety tolerability were also assessed

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
38
XENDOS resultsEffect of Xenical on body weight
Change in weight (kg)
Placebo lifestyle
Xenical lifestyle
0
-3
-4.1 kg
-6
-6.9 kg
-9
plt0.001 vs placebo
-12
0
52
104
156
208
Week
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
39
XENDOS resultsPatients achieving ? 5 weight loss

Patients ()
plt0.001 vs placebo
90

80
70
Placebo lifestyle

60
50
Xenical lifestyle
40
30
20
10
0
Year 1
Year 4
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
40
XENDOS resultsPatients achieving ?10 weight loss

Patients ()
plt0.001 vs placebo
50

45
40
35
Placebo lifestyle
30

25
Xenical lifestyle
20
15
10
5
0
Year 1
Year 4
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
41
XENDOS resultsCumulative incidence of type 2
diabetes
Incidence of T2D ()
Placebo lifestyle
Xenical lifestyle
10
9.0
RR37
8
p0.0032
6.2
6
4
Hazard ratio reduction vs placebo plus lifestyle
2
0
0
26
52
78
104
130
156
182
208
Week
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
42
XENDOS resultsEffect of Xenical on blood
pressure at yr 1
Systolic
Diastolic
0
plt0.001 vs placebo
-1
-2
Placebo lifestyle
-2.6
-3
-3.6
-4
Xenical lifestyle
-5
-5.2
-6
-7
-7.3
-8
Change (mmHg)
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
43
XENDOS resultadosEfecto de Xenical en la
presión arterial al cuarto año
Sistólica
Diastólica
plt0.01 vs placebo
0
-1
-2
-1.9
Placebo cambio est.de vida
-2.6
-3
Xenical cambio est. de vida
-3.4
-4
-5
-4.9
-6
Cambio (mmHg)
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
44
XENDOS resultsEffect of Xenical on LDL
cholesterol
Year 1
Year 4
plt0.001 vs placebo
0
-2
-1.6
-4
Placebo lifestyle
-5.1
-6
Xenical lifestyle
-8
-10
-12
-11.4
-12.8
-14
Change ()
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
45
XENDOS resultsEffect of Xenical on waist
circumference
Year 1
Year 4
plt0.001 vs placebo
0
-2
-4
Placebo lifestyle
-4.4
-6
Xenical lifestyle
-6.4
-8
-7.0
-10
-9.6
Change (cm)
Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
46
XENDOS resultsSummary

• A greater number of Xenical-treated patients
  completed the long-term treatment phase of this
  study compared with placebo patients (52 vs 34)
• Mean weight loss was significantly greater in
  Xenical than placebo patients at 1 year and
  remained significant at the end of the 4-year
  study
• Approximately 50 more Xenical than placebo
  patients achieved weight loss of ? 5 and ? 10
  at both 1 and 4 years

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
47
XENDOS resultsSummary

• The hazard ratio showed a 37 decrease with
  Xenical compared with placebo
• Xenical treated patients also achieved a
  significantly greater mean reduction in waist
  circumference and LDL-cholesterol and greater
  improvements in systolic and diastolic blood
  pressure than placebo patients
• The adverse event profile for Xenical in this
  4-year study was consistent with that observed in
  previous 2-year studies (data not shown)

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
48
XENDOS resultsSummary

• En el grupo tratado con Xenical el porcentaje de
  riesgo de desarrollar diabetes mostró una
  disminución del 37 en comparación con placebo
• Los pacientes tratados con Xenical también
  alcanzaron una reducción promedio
  significativamente mayor de la circunferencia
  de cintura y de la LDL-colesterol así como una
  caída más grande en la presión arterial sistólica
  y diastólica que en el grupo placebo.
• El perfil de seguridad de Xenical en este
  estudio a 4-años fue similar a la observada
  en los estudios previos a 2-años

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation
49
XENDOS conclusions

• Xenical plus lifestyle changes over 4 years
  resulted in greater weight loss and a
  significantly reduced incidence of type 2
  diabetes as compared with intensive lifestyle
  changes alone
• Xenical plus lifestyle changes resulted in
  significant and sustained reductions in
  cardiovascular risk factors such as blood
  pressure and lipid levels
• This study confirms the efficacy and safety of
  long-term Xenical treatment for up to 4 years

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster
Presentation