Efectos adversos de los nuevos antiretrovirales:

1
Efectos adversos de los nuevos antiretrovirales
Otros antiretrovirales

• Celia Miralles
• H. U. Xeral-Cíes
• Complexo Hospitalario Universitario de Vigo
  (CHUVI)

2
Efectos adversos del T-20
Fuzeón
3
Tolerancia y seguridad son elemento claves para
el éxito del TARGA
Los EA son la primera causa de abandono de tto
4
Preocupación por el uso parenteral del fármaco

• Muchos pacientes infectados por UDVP
• Mala experiencia con otros fármacos

La seguridad y tolerancia del EFT han sido
cuidadosamente analizada en todos los estudios
Evaluación específica de las lesiones cutáneas
5
EC en fase I y IIConclusiones a 96 semanas

• Bien tolerado
• Solo 11 de abandonos debido a EA
• RL son el EA más frecuente
• Habitualmente leves o moderadas
• Menos del 2 supuso abandono
• Efectos sistémicos raros ? asociados con otros
  fármacos o infección VIH
• Los EA no más frecuentes al prolongar tto.
• Mortalidad atribuible a ENF nula

6
Poster H-836

• Seguridad del enfuvirtivide en los ensayos TORO a
  las 48 semanas de tratamiento

EronJ, Delfraissy J, Kuritzkes D, et al
7
Reacciones sistémicas y de laboratorio similar
en ambas ramas

• R.A. con menor frecuencia
• Diarrea, nauseas, vómitos, cefalea, fatiga e
  hipertermia
• Excepción neuropatia periférica
• R.A. de laboratorio grados 3-4
• Tasas más altas en el gupo control
• Solo eosinofilía ? 700 gt grupo de EFN
• ATC? Sin relevancia clínica
• Hipersensibilidad
• 5 casos (lt1)
• Neumonia bacterian
• ? mayor incidencia en rama EFN
• En OT menor incidencia que la población de
  referencia

8
-Molestias o dolor 96 -Prurito65 -Infección
2
Hematoma 52
Induración 90
Eritema 91
Nódulos, quistes 80
?En su mayoría leves o moderadas
?Transitorias
? Solo el 4,4 interrumpio el tto
9
Conclusiones

• Confirman el perfil de seguridad y tolerancia en
  48 semanas
• Población muy pre-tratada
• Añadir ENF no aumenta la mayoría de los EA
• Los ISRs el másfrecuente
• Leves o moderadas
• Limitaron el tto. enlt5
• Menor incidencia de EA constitucionales diarrea,
  nauseas, fatiga, dolor de cabeza vómitos
• HS sistémica lt1
• Mayor incidencia de neumonía sin relación con EFT

10
Estudios TORO (enfuvirtida)Eficacia, duración
de la respuesta y seguridad a las 96 semanas
MoOrB1058
Arasteh K, Lazzarin A, Clotet B et al
11
Objetivos del TOROa 96 semanas

• Eficacia
• Valorar la duración de la respuesta de ENF TO
  a través de las 96 semanas (no comparativo)
• Seguridad
• Valorar el perfil de seguridad de ENF TO
  durante 96 semanas (enfocándolo en las distintas
  tasas de EAs de la rama de tratamiento de ENF
  TO entre las semanas 48 y 96)

12
Disposición de los pacientes () en la semana 96
TO (n 334)
ENF TO (n 663)
Cambio a ENF TO
SÍ
No
n 230
n 104
50,4
39, 4
47,7
Número total de abandonos
9,1
11,5
12,1
Acontecimientos adversos

9,6
0
7.2
Reacción en el punto de inyección
1,7
lt 1
lt 1
Muerte

0
0
lt 1
Alteración en analíticas
6,5
1,9
10,3
Administración / otros
16,5
12,5
10,1
Respuesta insuficiente a la terapia

5,6
10,5
5,6
Rechazo del tratamiento

1,3
1,9
1,2
No vuelta a consulta

13
Acontecimientos adversos (relacionados y no
relacionados) con una incidencia diferente en
3,0 entre las semanas 48 y 96 (ENF TO)
Total
2o año
1er año
()
()
()
Infecciones del tracto respiratorio superior
12,2
7,1
Sinusitis
3,0
8,3
Bronquitis
3,2
7,5
Tos
3,0
9,7
Diarrea
5,0
32,3
4,8
12,4
Pirexia
Artralgia
3,0
8,0
Candidiasis oral
3,1
8,1
3,3
20,7
Fatiga
3,0
10,4
Dermatitis
3,9
1,2
2,7
Neumonía
14
Pacientes () con neumonía en el periodo entre
las semanas 8 y 96 de tratamiento
5
ENF TO
TO
4
3
Pacientes ()
2
1
0
0-8
9-16
17-24
25-32
33-40
41-48
49-56
57-64
65-72
73-80
81-88
89-96
Semanas
15
Incidencia de dolor o molestia por reacción
local en el punto de inyección (RLI) por grado,
en la semana 96
100
80
60
Pacientes () con RLI
40
20
0
1
2
4
8
12
16
20
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
Semanas
Ligera molestia Dolor moderado Dolor agudo que
requiera de analgesia o que limite actividad
diaria
16
Conclusiones de seguridad de los estudios TORO

• En la semana 96, un 52 de los pacientes
  aleatorizados a la rama ENF TO continuaron en
  tratamiento
• El perfil de seguridad queda confirmado en la
  semana 96
• No se han identificado toxicidades latentes
• No ha aumentado la incidencia o gravedad de las
  RLI
• No ha aumentado la incidencia de neumonía

17
CROI-04
Abstract 715

• Efecto de la terapia con EFN en la CC y los
  lípidos a las 48 semanas en los estudios TORO

Cooper D, Reiss P, Henry K et al
18
El TARGA se asocia con
Lipoatrofia
Dislipemia
Acumulo abdominal
19
Dislipemia RG ? ? RCVNuevos fármacos ? impacto
metabólico
20
AEs linked to lipid abnormalities not associated
with FUZEON by 48 weeks
n (per 100 patient-years) n (per 100 patient-years)
FUZEON OB OB
Fat distribution AEs
Total patients with at least one AE 51 (9.2) 19 (11.7)
Lipodystrophy acquired 26 (4.7) 11 (6.8)
Lipoatrophy 19 (3.4) 6 (3.7)
Gynaecomastia 7 (1.3) 4 (2.5)
Fat redistribution 2 (0.4) 1 (0.6)
Diabetes and hyperglycaemia 27 (4.8) 6 (3.7)
Coronary artery disease 9 (1.6) 4 (2.5)
Hypercholesterolaemia, hyperglyceridaemia or hyperlipidaemia 44 (7.9) 16 (9.9)
Collapsed term
Cooper D, et al. 11th CROI 2004, San Francisco,
USA. Abstract 715
21
Subestudio del impacto metabólico del ENF

• N102? ENF, 59?TO
• Composición corporal
• Basal, 24 y 48 semanas
• DEXA
• TAC-L4
• Peso y antropometría (indice cintura/cadera)
• Parámetros analíticos
• Semanas. 8, 16, 24, 32, y 48
• Glucosa, insulina, C-T, C-HDL, TG, Peptido-C, LDL
  y VLDL

22
DEXA para evaluar la grasa total / segmental
23
Para evaluar los componentes de la grasa
abdominal TAC-L4
24
Antropometríapeso, IMC, índice C/C
25
SUBSTUDIO DEL IMPACTO METABÓLICO
26

• Estudio descriptivo, sin test de significancia
• Pacientes muy pretratados con múltiples
  alteraciones metabólicas
• Cautela al interpretar (N en TO, s.48 12)

Ausencia de efecto negativo
Tendencia a la mejoría
27
Abstract B10228

• An open label study to determine the efficacy and
  safety of enfuvirtide in patients changing
  therapy to an NRTI-sparing regimen

Cooper D, Dwyer D, Workman C, et al
28

• Estudio, 48s, en 59 VIH con toxicidad a ANITI
• Unico AN TDF
• Objetivos
• Eficacia cambio en CV y CD4
• Toxicidad
• Resolución de los E.A.
• Lipodistrofia? DEXA
• Normalización parámetros de laboratorio
• QOL

29
Patient baseline characteristics (N 59)
Age (mean SD, years) 46.8 8.8
Male, n () 57 (97)
Caucasian, n () 56 (95)
CDC classification C, n () 35 (59)
HIV RNA (median, log10 copies/ml) 4.8
CD4 cell count (median, cells/mm3) 158
Duration of prior antiretrovirals (median, years) 8.7
Number of prior antiretrovirals (median) 13
NRTI toxicitiesa (current or previous), n () Lipodystrophy Peripheral neuropathy Anaemia/neutropenia Others 39 (66) 20 (34) 12 (20) 53 (90)
GSS,b n () 0 1 2 3 Missing 7 (12) 15 (25) 23 (39) 3 (5) 10 (17)
aSome patients reported more than one
treatment-limiting toxicity bExcludes ENF and
patients on tripranavir
30
Changes from baseline (BL) to week 48 for
laboratory parameters
BL Mean (95 CI) Change from BL at week 48 Mean (95 CI) p
Bilirubin (µmol/l) (N 57) 10.53 (8.8212.24) 6.07 (1.5810.56) 0.0089
Fasting glucose (mmol/l) (N 47) 4.89 (4.435.35) 0.39 (0.100.68) 0.0104
HDL-cholesterol (mmol/l) (N 37) 0.95 (0.841.06) 0.14 (0.040.24) 0.0057
AST (U/l) (N 56) 45.09 (37.2952.89) -12.08 (-3.55 to -20.60) 0.0064
Creatinine (µmol/l) (N 59) 0.09 (0.080.10) 0.00 (0.000.01) 0.11
Creatinine kinase (U/l) (N 51) 209.51 (108.26310.76) -47.08 (-185.3291.16) 0.49
Haemoglobin (g/l) (N 59) 137.71 (132.64142.78) 3.49 (-0.507.48) 0.09
Total cholesterol (mmol/l) (N 47) 4.77 (4.375.17) 0.41 (-0.090.91) 0.13
LDL-Cholesterol (mmol/l) (N 29) 2.44 (1.962.92) 0.08 (-0.490.66) 0.77
Fasting Triglycerides (mmol/l) (N 47) 3.68 (2.834.52) 0.11 (-0.801.02) 0.81
31
Changes from baseline (BL) to week 48 for DEXA
measurements
BL Mean (95 CI) Change from BL at week 48 Mean (95 CI) p
Total fat (N 59) Arms Mass (g) 1214 (9811448) 176 (66286) 0.0023
Total fat (N 59) Arms 14.9 (12.617.2) 1.5 (0.52.4) 0.0025
Total fat (N 59) Legs Mass (g) 2807 (22633351) 153 (-72 to 378) 0.1785
Total fat (N 59) Legs 12.8 (10.814.8) 0.9 (0.21.6) 0.0143
Total fat (N 59) Trunk Mass (g) 8433 (70809786) 1099 (5321665) 0.0003
Total fat (N 59) Trunk 22.0 (19.524.5) 1.5 (0.32.8) 0.0163
Total fat (N 59) Body Mass (g) 13085 (1100815161) 1423 (5872260) 0.0012
Total fat (N 59) Body 18.1 (16.020.2) 1.4 (0.42.3) 0.0046
32
Efectos adversos, semana 48

• Nuevos E.A.
• 42 EA gradogt3 (7 en relación con tto) en 25 pac.
• 14 EA graves (2 reacciones HS)
• Resolución de E.A.?17 (8/48)
• Lipodistrofia
• Anemia/neutropenia (dos pacientes)
• Nauseas/vomitos
• Pérdida de peso/anorexia
• Acidosis láctica
• Diarrea
• Hiperamilasemia

33
Conclusiones

• Mejoría clínica, inmunológica y virológica
• Mejoría en el índice de salud global
• Sin problemas de seguridad inesperados
• Estabilidad en la adherencia
• Resolución del 17 de las toxicidades
• Mejoría en la Composición corporal

34
Cómo se acepta el uso parenteral ?

• Se altera la vida del paciente?

35
(No Transcript)
36
Physical Health Summary and Mental Health Summary
scores
limitations in running, walking, lifting, etc.
Physical Health Summary
Physical Function
Pain
amount of bodily pain
ability to perform at work, home or school
Role Function
ability to socialize with family/friends
Social Function
self-evaluation of present and anticipated
future health
General Health
Vitality
have enough energy to do things
Cognitive Function
ability to reason, remember, concentrate
Quality of Life
perception of the QOL
Mental Health Summary
Health Distress
feel weighed down, discouraged, afraid
feelings of nervousness, depression
Mental Health
37
Most HRQOL measures improve in patients on FUZEON
through 48 weeks
p 0.02
p 0.02
p lt 0.05
p 0.002
FUZEON OB
OB
p 0.01
Difference in score from baseline
38
Relationship between HRQoL and CD4 count for
combined ENF OB and OB
LSM CD4 change from BL
0 cells/mm3
P 0.0007
3
gt 0 ? 100 cells/mm3
2.5
gt 100 cells/mm3
P 0.02
2
1.5
Difference in score from baseline
1
0.5
0
Physical health summary score
Mental health summary score
-0.5
39
Relationship between HRQoL and viral load (VL)
for combined ENF OB and OB
3.5
VL gt 400 copies/ml
P 0.0007
VL lt 400 copies/ml
3
2.5
P 0.07
2
Difference in score from baseline
1.5
1
0.5
0
Physical health summary score
Mental health summary score
40
Poster 130

• Optimal Adherence to Enfuvirtide Achieved in the
  US Early Access Program

J Goodly, R DeMasi, K KHoo et al
41
(No Transcript)
42
ADHERENCIA EN RELACIÓN CON CONTROL VIROLÓGICO
43
ADHERENCIA EN RELACIÓN A HISTORIA DE UDVP
44
Experiencia de los pacientes con enfuvirtida
Después de 48 semanas de tratamiento se
preguntó Si estuviera médicamente indicado y se
le ofreciera la oportunidad continuaría tomando
enfuvirtida?
98
RAZONES .Eficacia .Tolerancia
T20-205 ADL
45
Conclusiones

?
46

• Buena tolerancia a largo plazo ?
• 11 abandonos por EA
• R.L el E.A. más frecuente
• En general leve o moderada
• Solo 2 de abandonos por esta causa
• Efectos sistémicos raros
• Sin mayor presencia de alteraciones analíticas
• Sin mayor mortalidad
• Buena aceptación y adherencia