RADIOTERAPIA CAMPO DI APPLICAZIONE

1
RADIOTERAPIACAMPO DI APPLICAZIONE
Circa il 60 dei pazienti, ai quali viene
diagnosticata una neoplasia maligna, necessita di
radioterapia, o per il trattamento primario, o
durante il decorso della malattia.
2
RADIOTERAPIACAMPO DI APPLICAZIONE
Le indicazioni, per ovvi motivi protezionistici e
per la non provata efficacia in molte indicazioni
del passato, sono attualmente in significativa
diminuzione.
3
Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA

• Radiazioni ionizzanti
• In grado di creare cariche elettriche
  allinterno della materia
• Capaci di attraversare la materia e di cedere ad
  essa parte o tutta la loro energia

• 1) Radiazioni elettromagnetiche o fotoniche
• Costitutite da quanti di energia che si propagano
  nello spazio con movimento ondulatorio alla
  velocità della luce con trasporto di energia
  senza trasporto di materia o di carica elettrica
• 2) Radiazioni corpuscolari
• Trasporto di energia con trasporto di materia e
  di carica elettrica

4
Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA

• 1) Radiazioni elettromagnetiche o fotoniche
• - fotoni X originano dal frenamento di
  elettroni accelerati contro un target e sono
  prodotti o da tubi radiogeni tipo Coolidge o da
  acceleratori lineari.
• - fotoni g sono emessi a seguito di
  disintegrazione nucleare di isotopi radioattivi
  che possono essere naturali tipo uranio 238 o
  artificiali tipo cobalto 60

• Isotopi atomi dello stesso elemento che hanno lo
  stesso numero atomico e differente numero di
  massa
• Radioattività emissione spontanea di energia
  causata da uno stato di squilibrio allinterno
  del nucleo atomico ( decadimento a, b, g )

5
Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA

• 2) Radiazioni corpuscolari
• - Elettroni particelle elementari dotate di
  carica elettrica negativa e prodotti da
  decadimento b o da acceleratori lineari.
• - Protoni, neutroni, nuclei di elio . prodotti
  da decadimento a o da acceleratori.
• Vantaggio balistico protoni, nuclei di elio,
  carbonio, neon etc.
• Con essi è possibile realizzare
  irradiazioni di alta precisione utilizzando il
  picco di Bragg opportunamente ampliato e posto a
  profondità tissutali varie.
• Vantaggio biologico neutroni minore o
  assente effetto ossigeno, minore dipendenza dalla
  fase di ciclo cellulare, riduzione dei processi
  riparativi del danno subletale o potenzialmente
  letale.

6
Principali modalità di impiego della RADIOTERAPIA

• Radioterapia con fasci esterni
• - Unità di Roentgenterapia ( ortovoltaggio )
• a) plesioroentgenterapia
• b) roentgenterapia ( 180-350 KeV)
• - Unità di Megavoltaggio
• a) Telecobaltoterapia
• - fotoni g 1,25 MV
• b) Acceleratore lineare
• - fotoni X da 4-25 MV
• - elettroni da 6-13,5 MV

7
Principali modalità di impiego della RADIOTERAPIA

• Brachiterapia
• Interstiziale (Ir192)
• Endocavitaria (Cs 137, Ir192)
• Di contatto (Stronzio 90)
• Metabolica (I131)
• Delle grandi cavità (P32)

LDR basso rateo di dose 0,4-2 Gy/ora
continua MDR medio rateo di dose 2-12 Gy/ora
frazionata HDR alto rateo di dose gt12 Gy/ora
frazionata PDR HRD pulsato
iperfrazionata

8
Fisica delle radiazioni
Produzione di raggi X I raggi x vengono prodotti
quando un fascio di elettroni veloci colpisce un
bersaglio di alto numero atomico. Lalto numero
atomico è necessario per produrre una quantità
sufficiente di radiazione di frenamento (il
potere di arresto aumenta con laumentare
dellenergia) il Target è in genere
costituito da Tungsteno (Z74). La maggior parte
dellenergia viene convertita in calore
(necessità quindi di sistemi di raffreddamento).

Rendimento Energia Elettroni
Efficienza Produzione Raggi X

60 KeV
0,5 200
KeV
1 20 MeV
70

9
Fisica delle radiazioni

Principi di base per la produzione di raggi
X Sorgente di elettroni
Filamento portato ad
elevata
temperatura Sistema per accelerazione
Campo elettrico presente in un tubo a
vuoto Bersaglio Materiale di
interazione

10
Fisica delle radiazioni

11
Fisica delle radiazioni

Distribuzione della dose in profondità per fasci
di fotoni (X e g)

12
Effetti delle radiazioni ionizzanti

• Quando le radiazioni ionizzanti colpiscono i
  tessuti biologici provocano una serie di fenomeni
  concatenati fra loro in successione temporale e,
  soprattutto, causale
• Fase fisica (10 - 10 sec.)
• Fase fisico-chimica (10 - 10 sec.)
• Fase biochimica-biologica (sec ore
  giorni anni)

-18
-14
-12
-1

13
Fase Fisica

• a) Eccitazione
• - si verifica quando la radiazione incidente
  possiede energia inferiore a quella del legame
  elettronico. Lelettrone assorbendo energia si
  porta ad un livello energetico più alto
  allinterno dello stesso atomo o molecola (
  passaggio ad una orbita più esterna). Il fenomeno
  risulta reversibile con conseguente emissione di
  una radiazione secondaria.
• b) Ionizzazione
• - si verifica quando la radiazione incidente
  possiede energia superiore a quella del legame
  elettronico. Lelettrone viene espulso dal suo
  atomo e può avere energia sufficiente per
  produrre a sua volta processi di ionizzazione su
  altri atomi ( processo a cascata)

14
Fase Fisica

• b) Ionizzazione
• il processo a cascata sta alla base del
  fenomeno del build-up (incremento di dose), la
  quantità di energia assorbita dal tessuto aumenta
  dalla superficie fino alla profondità
  corrispondente al range di traiettoria degli
  elettroni il numero degli elettroni che si
  mettono in movimento risulta uguale al numero di
  elettroni che si fermano.
• La unità di misura della dose assorbita è il
• Gy (gray) 1 Gy 1 joule per Kg
• 1 Gy 100 rad 1cGy 1 rad

15
Fase Fisica

• Interazione fotoni-materia
• 1) Attenuazione riduzione dei fotoni primari
  incidenti
  nellattraversamento della materia dipendente
  dal numero atomico e dalla densità del materiale
  (tessuto) e dal numero dei fotoni di determinata
  energia. Coefficiente lineare di attenuazione.
• La capacità di penetrazione di un fascio di
  fotoni può essere espressa anche dallo spessore
  emivalente ( spessore che riduce a metà
  lintensità della radiazione)
  

16
Fase Fisica

• 2) Creazione di fotoni diffusi
• Energia assorbita fotoni primari trasmessi
  diffusi
• Le interazioni che si verificano nel mezzo
  (attenuazione - diffusione - assorbimento) sono
  sostanzialmente di 5 diversi tipi (di cui i primi
  tre interessano la clinica)
• Effetto fotoelettrico, effetto Compton,
  formazione di coppie, diffusione elastica,
  reazione foto-nucleare.
• La importanza relativa dei primi tre processi
  varia con la energia dei fotoni e con il N
  atomico del materiale assorbitore

17
Fase Fisica

• 1) EFFETTO FOTOELETTRICO
• Interazione del fotone con un elettrone
  appartenente a unorbita interna.
• Nellatomo ionizzato per una lacuna di unorbita
  interna inizia il processo a cascata di
  riassestamento elettronico e vengono emessi
  fotoni di fluorescenza o elettroni di Auger
  (energia inferiore allenergia di legame)
• Dipende dallenergia del fotone e dal
  materiale
• energia del fotone gt 10 KeV, la energia
  assorbita risulta proporzionale al N atomico ( Z
  ) alla terza

18
Fisica delle radiazioni

19
Fase Fisica

• 2) EFFETTO COMPTON
• Interazione del fotone con gli elettroni più
  esterni
• che possiedono unenergia di legame molto minore
  dellenergia del fotone incidente. Si realizza
  deviazione della traiettoria dellelettrone e
  viene prodotto un fotone diffuso. Lenergia
  quindi si ripartisce fra lelettrone Compton e il
  fotone emesso.
• Dipende dallenergia incidente e dalla densità
  elettronica del materiale (indipendente dal
  numero atomico). Energia del fotone gt 100 KeV, la
  energia assorbita risulta indipendente da Z

20
Fisica delle radiazioni

21
Fase Fisica

• 3) CREAZIONE DI COPPIE
• interazione fra un fotone incidente di energia
  superiore a 1 MeV che avviene vicino al nucleo
  con scomparsa del fotone e creazione di una
  coppia elettrone elettrone - (positrone)
• Quando lelettrone (instabile) ha esaurito
  tutta la sua energia cinetica si combina con un
  elettrone negativo del materiale ed entrambe le
  particelle si annichilano producendo due fotoni
  di energia dimezzata che si propagano in
  direzione opposta.
• E proporzionale alla densità del materiale e al
  suo numero atomico.

22
Fisica delle radiazioni

23
Fase Fisica

• Diffusione elastica
• deviazione della direzione del fotone senza
  assorbimento di energia
• (effetto trascurabile in clinica)
• Fotodisintegrazione
• interazione di un fotone con energia superiore
  alla energia di legame dei protoni e neutroni
  contenuti nel nucleo con possibile fuoriuscita di
  un neutrone (al di sopra dellinteresse
  clinico-radioterapico)

24
Fase Fisica

25
Fase Fisico-chimica

• Linterazione delle radiazioni ionizzanti con la
  materia è considerata
• diretta quando la energia è rilasciata
  direttamente sulle molecole biologiche (DNA,
  proteine) con conseguente rottura dei legami
  chimici,
• indiretta, e costituisce il meccanismo più
  importante, quando la cessione di energia avviene
  sulla molecola dellacqua con formazione di
  radicali liberi, instabili e reattivi in grado
  di attaccare molecole biologicamente importanti.
  Tali radicali si distribuiscono poi in modo assai
  eterogeneo intorno alla traiettoria della
  particella ionizzante
• radicale atomo, o gruppo di atomi, che
  presenta un elettrone non appaiato, il che ne
  conferisce una alta reattività. Può essere a)
  neutro, b) carico (o ione radicale)

26
Fase Fisico-chimica
Gli effetti biologici risultanti dalla
interazione delle radiazioni ionizzanti sulla
molecola di acqua ( modalità indiretta)
costituiscono l80 del peso totale.

27
Fase Fisico-chimica

• Fenomeno iniziale ionizzazione della molecola
  di acqua
• H O H O e
• si formano ioni radicali estremamente instabili (
  vita media 10 sec.) che daranno origine a
  radicali neutri molto reattivi ( vita media 10
  sec.)

.
-
2
2
-10
-5
.
.


H O H HO Il
radicale idrossile HO. é un agente ossidante
dotato di gran- de reattività chimica. A
partire da questi radicali si produco- no un
certo numero di reazioni che tendono raramente
alla ri- costruzione della molecola di acqua ma
più spesso alla forma- zione di nuove molecole e
di altri radicali ( fase di decomposi- zione
della molecola di acqua )
2

28
Modificatori chimici radiosensibilità

• Sostanze chimiche in grado di modificare la
  radiosensibilità dei sistemi biologici, alcune di
  esse agiscono a livello delle reazioni iniziali
• RADIOSENSIBILIZZANTI
• 1) OSSIGENO (O )
• Lossigeno è un potente radiosensibilizzante se
  presente al momento della irradiazione, ne
  aumenta leffetto biologico. In condizioni di
  anossia per ottenere lo stesso effetto biologico
  è necessario moltiplicare la dose per un fattore
  pari a 2,5-3. Ciò costituisce lOxigen
  Enhancement Ratio
• O.E.R. Dose in condizioni di ipossia / Dose in
  presenza di ossigeno

2

29
Modificatori chimici radiosensibilità

• Lossigeno è un potente ossidante e il suo
  effetto radiosensibilizzante è verosimilmente
  dovuto alla sua affinità per gli elettroni
• a) si lega agli elettroni prodotti dalla
  ionizzazione e ne impedisce la ricombinazione con
  lo ione positivo
• b) Molte reazioni a cui vanno incontro i radicali
  prodotti dalla radiolisi dellacqua si verificano
  solo in presenza di ossigeno
• esempio formazione di perossidi ( H O )
• I perossidi , tramite perossidazione dei lipidi
  insaturi, sono causa di danno alla membrana
  cellulare il che costituisce per la cellula una
  sommazione di tossicità che si va ad aggiungere
  al danno da radiazioni sul nucleo.

2 2

30
Modificatori chimici radiosensibilità

• 2) SOSTANZE AD ELEVATO POTERE OSSIDANTE
• es. Derivati dellimidazolo ( metronidazolo,
  misonidazolo). Il loro impiego in clinica risulta
  limitato dalla tossicità neurologica dimostrata.
• RADIOSENSIBILIZZANTI NON OSSIGENO DIPENDENTI
• Analoghi alogenati delle pirimidine quali ad
  esempio S-bromodeossiuridina (SBURD) e
  S-iododeossiuridina (SJURD) , che entrano a far
  parte del DNA sostituendo la timidina.

31
Modificatori chimici radiosensibilità
CHEMIO RADIOTERAPIA razionale teorico

• Cooperazione spaziale
• Tossicità indipendente e/o potenziata
• La cito-riduzione operata dalla prima modalità
  permette una maggiore efficacia della seconda
  mediante incremento della ossigenazione
• Impiego di volumi irradiati più limitati
• Prevenzione dellemergenza di cloni resistenti

32
Modificatori chimici radiosensibilità
CHEMIO RADIOTERAPIA interazioni dirette
biochimiche e molecolari

• Modificazione della pendenza nelle curve
  dose-risposta
• Sincronizzazione delle cellule in fasi del ciclo
  cellulare più sensibili
• Aumento sensibilità di cellule ipossiche
• Inibizione del recupero del danno letale e
  subletale
• Inibizione del ripopolamento

33
Modificatori chimici radiosensibilità
CHEMIO RADIOTERAPIA meccanismi potenziali di
fallimento

• Resistenza crociata
• Induzione dei comuni meccanismi di resistenza
  durante la terapia
• Incremento di tossicità tissutale
• interruzioni del trattamento con conseguente
  impatto sui risultati
• le complicanze acute e tardive possono azzerare
  il vantaggio sulla sopravvivenza
• La fibrosi vascolare indotta da Radioterapia
  inficia la diffusione dei farmaci

34
Modificatori chimici radiosensibilità

• RADIOPROTETTORI
• Proteine e peptidi che posseggono gruppi tioloci
  (R-SH) riducono la efficacia biologica della
  irradiazione in quanto, donando H., possono
  riparare il danno causato dai radicali
• R-SH HO R-S H O
• R-SH H R-S H
• dove R-S è un radicale poco attivo
• Farmaco disponibile in clinica Amifostina
  utilizzato per la protezione delle mucose

.
.
.
.
2
.
2

35
Fase Biochimica-biologica

• I fenomeni fisici di ionizzazione si traducono
  quindi in modificazioni chimiche e biochimiche
  della sostanza vivente con conseguenti
  alterazioni funzionali e morfologiche che
  conducono ad un danno biologico.
• Gli effetti biologici sono conseguenza
  soprattutto di un danno a livello del nucleo
  (molto più sensibile del citoplasma) a seguito di
  alterazione della struttura chimica degli acidi
  nucleici. Il DNA rappresenta il bersaglio più
  sensibile in quanto struttura complessa con
  maggiore difficoltà a riparare il danno
• DNA
• Il DNA è costituito da una serie di nucleotidi (
  base purinica o pirimidinica, desossiribosio,
  acido fosforico) uniti fra di loro da legami
  fosfodiesterici. La molecola di DNA è costitutita
  da 2 catene complementari unite da legami
  idrogeno fra le basi.

36
Fase Biochimica-biologica

• LESIONI INDOTTE SUL DNA
• 
  semplici
• 1) Rottura di catene
• 
  doppie
• 2) Alterazioni delle basi
  Idrossilazione
• 
  
  HO. in presenza di O2
• 3) Distruzione degli zuccheri
  Ossidazione o idrolisi
• 4) Formazione di legami incrociati
  Creazione di ponti fra
• 
  
  parti della stessa catena,
• 
  
  tra le due catene,
• 
  
  tra DNA e proteine

Rottura legame zucchero-base zucchero - acido
fosforico

37
Fase Biochimica-biologica

• Il danno sul DNA comporta una serie di
  aberrazioni cromosomiche complesse che
  rappresentano un buon indice delle lesioni
  riportate da una popolazione cellulare irradiata.
• prima della fase S
  Aberrazioni cromosomiche
• irradiazione durante la fase S
  Aberrazioni cromosomiche
• 
  Aberrazioni cromatidiche
• dopo la fase S
  Aberrazioni cromatidiche
• Aberrazioni Cromosomiche delezioni terminali,
  scambi intra e intercromosomici (translocazioni)
• Aberrazioni Cromatidiche lacune e frammenti

38
Fase Biochimica-biologica
Aberrazioni cromosomiche dicentrici

ring
39
Fase Biochimica-biologica
Aberrazioni cromatidiche ponte anafasico
40
Fase Biochimica-biologica

• La delezione e lo scambio si concretizzano, sul
  piano pratico, in alterazioni che possono essere
  compendiate in due gruppi
• 1) Alterazioni stabili quando il risultato del
  danno prodotto dalla radiazione è un cromosoma,
  anomalo si, ma sempre con un solo centromero in
  modo che non viene impedita od ostacolata la
  migrazione del cromosoma al polo cellulare
  durante la ana-telofase.
• 2) Alterazioni instabili sono i minutes,
  frammenti, dicentrici, anelli, acentrici la
  anomalia fondamentale consiste nel fatto che il
  centromero o non cè o ce ne sono due o più. La
  mancata progessione verso il polo comporta la
  perdita della aberrazione cromosomica nel giro di
  qualche mitosi.

41
Fase Biochimica-biologica

• I cromosomi dicentrici sono le alterazioni
  cromosomiche più tipiche della esposizione alle
  radiazioni ionizzanti.

42
Fase Biochimica-biologica

• La loro percentuale nei linfociti del sangue
  periferico è proporzionale alla dose per basse
  dosi, e al quadrato della dose per dosaggi più
  elevati. A parità di dose, la incidenza di tali
  aberrazioni è più marcata per esposizioni brevi
  che per esposizioni diluite nel tempo.

43
Fase Biochimica-biologica

• RADIOSENSIBILITA E CICLO CELLULARE
• La radiosensibilità di una linea cellulare può
  essere espressa dalla correlazione fra la dose e
  il numero di anomalie cromosomiche osservabili
  così come la radioresistenza risulta espressa dal
  grado di ploidia osservato.
• In una stessa linea cellulare la radiosensibilità
  può variare in funzione delle diverse fasi del
  ciclo proliferativo e della attività metabolica.
• Fasi del ciclo più
• radiosensibili M, G2
• Fasi del ciclo più
• radioresistenti G1, S, G0

44
Fase Biochimica-biologica

• DANNI RADIOINDOTTI
• I danni radioindotti possono essere
• morte immediata morte
  intermitotica
• a) Letali
• morte differita
  perdita irreversibile della
• 
  capacità di
  proliferazione
• b) Subletali reversibili o suscettibili
  di riparazione

45
Fase Biochimica-biologica

• DANNI RADIOINDOTTI
• I danni da esposizione a radiazioni si
  suddividono in
• Stocastici mutazioni, cancerogenesi. Per questo
  tipo di danni non esiste dose soglia,
  allaumentare della dose aumenta la probabilità
  che levento si verifichi, ma non la sua gravità
• Le mutazioni possono interessare
• 1)Cellule somatiche con conseguenti modificazioni
  fenotipiche solo a carico dei cloni cellulari
  derivanti da esse
• 2)Cellule germinali che si rendono evidenti nei
  discendenti dellindividuo esposto

46
Fase Biochimica-biologica

• DANNI RADIOINDOTTI
• Non stocastici somatici. Per questo tipo di
  danni esiste dose soglia con stretta relazione di
  dose /effetto
• Possiamo avere
• Morte immediata
• transitorio
• Blocco della funzione
  proliferante
• definitivo
• Perdita di funzioni specifiche (es secretoria,
  motoria)

47
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Maggiore radiosensibilità a carico delle
popolazioni cellulari in attività riproduttiva
() rispetto a quelle che giungono
occasionalmente o mai alla riproduzione () ()
midollo emopoietico () cellule nervose Queste
ultime possono essere danneggiate indirettamente
attraverso il danno sulle cellule interstiziali e
vascolari EARLY REACTING TISSUE responsabili
degli effetti acuti (modello lineare) LATE
REACTING TISSUE responsabili degli effetti
tardivi (modello quadratico)
48
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Radiosensibilità
Curve di sopravvivenza di linee cellulari di
tessuti sani
49
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Radiosensibilità
Curve di sopravvivenza di linee cellulari di
tessuti tumorali
50
Effetti delle radiazioni sui tessuti

• 1) La morte cellulare può risultare causata da un
  singolo evento letale
• 2) La morte cellulare può risultare causata da
  una somma di eventi subletali indipendenti
  secondo 2 modelli
• I) balistico somma di eventi non
  letali singolarmente
• II) riparativo somma di eventi
  riparabili singolarmente
• e non riparati per saturazione dei
  meccanismi di ripara-
• zione

51
Modalità di somministrazione della dose

• Il frazionamento della dose in Radioterapia viene
  impiegato per aumentare la probabilità di
  sterilizzare il tumore e al tempo stesso
  aumentare la tolleranza dei tessuti sani.
• Si sfrutta pertanto, potenziandola, la differente
  capacità di recupero del danno sub-letale e
  potenzialmente letale esistente fra tessuti sani
  e tessuti tumorali.
• Si definisce frazionamento convenzionale una dose
  giornaliera di 180 - 200 cGy / die
• - La dose può essere erogata in piccole frazioni
  ad intervalli di tempo regolari
  modalità più frequente (radioterapia
  transcutanea)
• - La dose inoltre può essere somministrata a
  bassa intensità in maniera continua
  (Brachiterapia - TBI per trapianto di midollo)

52
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Effetto del frazionamento sulle curve di
sopravvivenza fotoni
53
Variazione della radiosensibilità in funzione
della distribuzione della dose nel tempo

• Leffetto utile che si ottiene con il
  frazionamento riconosce fondamentalmente i
  seguenti meccanismi
• RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE O POTENZIALMENTE
  LETALE le cellule tumorali possiedono una
  minore e più lenta capacità di riparazione del
  danno subletale rispetto alle cellule dei tessuti
  sani, di conseguenza dopo ogni singola frazione
  una certa quota di cellule tumorali muore a causa
  dellaccumulo di danni non riparati.
• RIPOPOLAMENTO nellintervallo di tempo fra due
  frazioni le cellule dei tessuti sani reintegrano
  le perdite cellulari incrementando il ritmo
  proliferativo, analogamente nella componente
  tumorale si ha il reclutamento dal compartimento
  non proliferante di una quota di cellule che
  passano così ad una condizione di maggiore
  radiosensibilità.

54
Variazione della radiosensibilità in funzione
della distribuzione della dose nel tempo

• REDISTRIBUZIONE DEL CICLO CELLULARE le cellule
  che sopravvivono ad una irradiazione vanno
  incontro ad una variazione del posizionamento nel
  ciclo cellulare, il fenomeno porta a variazioni
  nella radiosensibilità mediante sincronizzazione.
• RIOSSIGENAZIONE la di cellule anossiche è
  solitamente maggiore nelle masse tumorali di
  maggiori dimensioni, i processi di
  riossigenazione tendono ad aumentare la
  radiosensibilità della neoplasia attraverso
  meccanismi di
• riduzione di volume con avvicinamento di cellule
  anossiche ai vasi
• diminuzione del consumo di ossigeno da parte di
  cellule che vanno incontro a fenomeni regressivi
  e conseguente maggiore disponibilità di ossigeno
  per le cellule sopravviventi
• angiogenesi .

55
Modalità di somministrazione della dose

• Frazionamenti non convenzionali
• Iperfrazionamento stessa dose totale erogata
  nello stesso tempo con un numero di frazioni
  maggiori e minor dose per frazione.
• Ipofrazionamento dose erogata in tempi più brevi
  con minor numero di frazioni e dose per frazione
  più elevata. La dose totale erogata è più bassa
  per pari efficacia biologica.
• Frazionamento accelerato stesse dosi totali,
  stesso numero di frazioni, stessa dose per
  frazione, tempo totale di trattamento più breve.

56
Qualità delle radiazioni(quantità di energia
rilasciata)
Basso LET Radiazioni elettromagnetiche (fotoni
x e g) e elettroni
accelerati Alto LET Particelle , neutroni,
protoni, ioni pesanti A parità di dose
assorbita leffetto biologico è diverso
57
Qualità delle radiazioni(quantità di energia
rilasciata)

• Il rilascio di energia da parte di radiazioni ad
  Alto Let è molto più elevato e comporta di per
  se una maggiore lesività. In pratica non esistono
  lesioni riparabili o, se presenti, sono
  trascurabili.
• Le radiazioni ad alto LET non risentono quindi
  di variazioni con il frazionamento e con la bassa
  intensità/tempo.
• Efficacia biologica relativa (EBR) E il
  rapporto fra la dose assorbita somministrata con
  fascio di radiazioni di riferimento e la dose
  assorbita con radiazioni diverse per ottenere, a
  parità di altre condizioni, un eguale effetto
  biologico.

58
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Curve di sopravvivenza cellulare dopo esposizione
a fotoni e neutroni
59
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Effetto del frazionamento sulle curve di
sopravvivenza fotoni e neutroni
Dose Gy
60
Qualità delle radiazioni(quantità di energia
rilasciata)

• Se per Fotoni g la EBR è 1 ( radiazione di
  riferimento )
• per
• Neutroni, protoni, particelle la EBR può
  arrivare a 10
• Il rapporto di uguale effetto è dato da un numero
  puro che rappresenta la maggiore lesività delle
  radiazioni in esame rispetto a quella standard.

61
Fattori che modificano la rispostasintesi

• Fisici
• dose
• intensità di dose dellunità di tempo (dose
  rate)
• modalità di somministrazione ( acuta, frazionata,
  continuata)
• qualità della radiazione alto e basso LET
• Chimici
• ossigeno
• radiosensibilizzanti
• radioprotettori
• Biologici
• attività proliferativa
• grado di differenzazione
• fase del ciclo cellulare
• efficacia dei meccanismi di riparazione

62
Sindrome da panirradiazione

• La successione dei sintomi in rapporto alla dose

Nessun sintomo Linfopenia, talvolta nausea,
vomito ed astenia in alcuni soggetti Vomito,
nausea, astenia, leucopenia in tutti i soggetti (
cosidetto mal da raggi ) Mortalità nel 5 dei
soggetti, nei sopravvissuti pancitopenia e
riduzione della vitalità Mortalità nel 50 dei
soggetti entro 40 gg Mortalità nel 100 dei
soggetti entro 14 gg
25 cGy 25-100 cGy 150
cGy 200-250 cGy 400
cGy 600 cGy
63
Sindrome da panirradiazione

• Esposizione accidentale ad alte dosi di
  radiazioni su tutto il corpo

Fase iniziale aspecifica con nausea vomito,
nausea, astenia, malessere generale , poi a
seconda della dose Sindrome cerebrale Dose gt
30 Gy Apatia, atassia, letargia, convulsioni,
morte entro 48 ore per alterata permeabilità
della barriera ematoencefalica. Sindrome
intestinale Dose 10- 30 Gy Nausea, vomito,
diarrea sanguinolenta , febbre, morte entro 3-4
gg per shock ipovolemico-infezioni. Sindrome
midollare Dose lt10 Gy Si riducono nellordine
linfociti (ore), granulociti ( giorni),
piastrine ed eritriciti (settimane). La gravità è
proporzionale alla dose. Terapia Trapianto di
midollo
64
La tolleranza dei tessuti sani

• Il miglior piano di trattamento è quello che
  consente il massimo controllo locale della
  malattia i il minor danno possibile ai tessuti
  sano circostanti
• INDICE TERAPEUTICO
• La malattia sarà tanto più radiocurabile quanto
  più lindice terapeutico sarà maggiore di 1

dose di tolleranza tessuti sani dose
letale tumore
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La tolleranza dei tessuti sani
In funzione delle caratteristiche biologiche e
radiobiologiche i danni da radiazioni ai
tessuti sani vengono cosi classificati

• Danni acuti
• Nei tessuti a rapido turnover cellulare (
  epidermide, midollo osseo, epitelio intestinale
  .)
• Latenza giorni, settimane
• Reversibili

• Danni tardivi
• Nei tessuti a lenta proliferazione cellulare e/o
  non proliferanti ( tessuti ad alta
  specializzazione)
• Latenza mesi, anni
• Permanenti

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La tolleranza dei tessuti sani
In funzione della loro organizzazione funzionale
i tessuti vengono cosi suddivisi

• Organi seriali
• Ciascuna subunità funzionale (FSUs) è deputata a
  svolgere una funzione specifica, correlata ma
  diversa da quella delle altre FSUs
• Non esiste un volume soglia la probabilità di
  complicanze aumenta in maniera direttamente
  proporzionale allaumentare del volume irradiato

• Organi paralleli
• Tutte le FSUs sono deputate a svolgere la stessa
  funzione
• Esiste una riserva funzionale e un volume
  soglia al di sotto del quale la probabilità di
  complicanze è nulla

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La tolleranza dei tessuti sani
In funzione della dose erogata e del volume
irradiato sono state stilate su base empirica
tabelle di riferimento relative al danno ai
tessuti ( Emami et al. Tollerance of normal
tissue to terapeutic irradiation Int J Radiat
Oncol Biol Phys 21109-122, 1991)
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La tolleranza dei tessuti sani
In funzione della dose erogata e del volume
irradiato sono state stilate su base empirica
tabelle di riferimento relative al danno ai
tessuti ( Emami et al. Tollerance of normal
tissue to terapeutic irradiation Int J Radiat
Oncol Biol Phys 21109-122, 1991)
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La tolleranza dei tessuti sani
Con lo sviluppo di sistemi per elaborazione di
piani di trattamento 3D abbiamo a disposizione
un efficace strumento in grado di valutare, in
maniera accurata e specifica la distribuzione di
dose e al volume bersaglio e agli organi critici
limitrofi mediante elaborazione di Istogrammi
dose volume
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La tolleranza dei tessuti sani
Con lo sviluppo di sistemi per elaborazione di
piani di trattamento 3D abbiamo a disposizione
un efficace strumento in grado di valutare, in
maniera accurata e specifica la distribuzione di
dose e al volume bersaglio e agli organi critici
limitrofi mediante elaborazione di Istogrammi
dose volume
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Fisica delle radiazioni
Distribuzione della dose in profondità per
fasci di fotoni (X e g)

72
Fisica delle radiazioni

60 Co

73
Fisica delle radiazioni
Linac

74
Fisica delle radiazioni
Distribuzione della dose in profondità per fasci
di fotoni (X e g) e neutroni

75
Fisica delle radiazioni

76
Fisica delle radiazioni

77
Fisica delle radiazioni

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Modalità di somministrazione della dose

• Leffetto utile che si ottiene con il
  frazionamento riconosce fondamentalmente i
  seguenti meccanismi
• RIPARAZIONE DEL DANNO SUBLETALE O POTENZIALMENTE
  LETALE le cellule tumorali possiedono una
  minore e più lenta capacità di riparazione del
  danno subletale rispetto alle cellule dei tessuti
  sani, di conseguenza dopo ogni singola frazione
  una certa quota di cellule tumorali muore a causa
  dellaccumulo di danni non riparati.
• RIPOPOLAMENTO nellintervallo di tempo fra due
  frazioni le cellule dei tessuti sani reintegrano
  le perdite cellulari incrementando il ritmo
  proliferativo, analogamente nella componente
  tumorale si ha il reclutamento dal compartimento
  non proliferante di una quota di cellule che
  passano così ad una condizione di maggiore
  radiosensibilità.

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Modalità di somministrazione della dose

• REDISTRIBUZIONE DEL CICLO CELLULARE le cellule
  che sopravvivono ad una irradiazione vanno
  incontro ad una variazione del posizionamento nel
  ciclo cellulare, il fenomeno porta a variazioni
  nella radiosensibilità mediante sincronizzazione.
• RIOSSIGENAZIONE la di cellule anossiche è
  solitamente maggiore nelle masse tumorali di
  maggiori dimensioni, i processi di
  riossigenazione tendono ad aumentare la
  radiosensibilità della neoplasia attraverso
  meccanismi di
• riduzione di volume con avvicinamento di cellule
  anossiche ai vasi
• diminuzione del consumo di ossigeno da parte di
  cellule che vanno incontro a fenomeni regressivi
  e conseguente maggiore disponibilità di ossigeno
  per le cellule sopravviventi
• angiogenesi .

80
Fisica delle radiazioni
Distribuzione della dose in profondità per
particelle pesanti

Picco Bragg