Title: Leucemia mielomonocнtica crуnica Variabilidad clнnica y opciones terapйuticas
1Leucemia mielomonocítica crónicaVariabilidad
clínica y opciones terapéuticas
Esperanza Such Hospital Universitario La Fe
2Definición
- Trastorno hematológico clonal
- Expresión clínica y morfológica y pronóstico muy
heterogéneo - Aumento de células de línea monocítica en sangre
periférica y en médula ósea y características
propias tanto de los SMD como de los SMPC
3Epidemiología
- Incidencia
- 1 caso por 100.000 habitantes/año
- 18 de los SMD
- Edad avanzada (mediana, 70 años)
- Predominio sexo masculino (1,531)
Pfeilstöcker et al. Br J Haematol 1999 Greenberg
et al. Blood 1997 Sanz et al. Blood 1989 RESMD
2009 no publicado
4Hallazgos a la presentación
- En el momento del diagnóstico
- Cifra normal o ligeramente disminuida de
leucocitos con neutropenia variable - Cuadro mieloproliferativo crónico con
leucocitosis y monocitosis - Hallazgos secundarios a infiltración de órganos
(hepatomegalia, esplenomegalia, infiltración
cutánea, derrames serosos) - Síntomas B (astenia, pérdida de peso, fiebre y
sudoración nocturna) - Fenómenos autoinmunes
5Clasificación
- Controvertida
- Características morfológicas comunes a SMD y SMPC
- Ausencia de marcadores genéticos específicos
6Clasificación
- FAB (Bennett et al. 1976, 1982)
- Subtipo de SMD debido a la presencia, casi
constante, de fenómenos displásicos. - FAB (Bennett et al. 1994)
- Dos subtipos de LMMC
- LMMC-SMD (?13 ? 109 leucocitos/L)
- LMMC-SMP (gt13 ? 109 leucocitos/L)
- Diagnóstico diferencial con LMC atípica y LMMJ
- IPSS (Greenberg et al. 1997)
- No aplicable en LMMC-SMP
- Se excluyeron pacientes con LMMC con un recuento
leucocitario gt12 ? 109/L.
Bennett JM et al 1982 y 1994 Greenberg et al
1997.
7Clasificación OMS 2001
- Nueva categoría SMP/SMD mixtos
- LMC atípica
- Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
- Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)
- Monocitos en SP gt1x109/L
- LMMC-1 Blastos MO ? 10 y SP ? 5
- LMMC-2 Blastos MO gt10 y/o SP gt5
8Clasificación OMS 2008
- Neoplasias SMD/SMP
- LMMC 1 monocitos gt1 ? 109/L
- lt10 blastos MO y lt5 blastos SP
- LMMC 2monocitos gt1 ? 109/L
- 10-19 blastos MO y/o 5-19 blastos SP
BCR-ABL1, PDGFR? y PDGFRß negativos
Swerdlow et al 2008.
9Citogenética
- Anomalías citogenéticas 25 30
- Más frecuentes 8, complejas y -7/7q- (variable
en función de criterios de inclusión secundarias
y LMMC-T) - Un pequeño subgrupo presenta t(512) con
reordenamiento TEL/ETV6-PDGFR? (SMP con
eosinofilia marcada y monocitosis en
clasificación OMS 2008)
10Citogenética
Table 5. Main cytogenetic findings in different
CMML series.
Abbreviators NA, not available. Mostly
involving chromosome . Included only MDS-CMML.
11Alteraciones moleculares
- Mutaciones clásicas
- RAS (40 60)
- CEBP? (20)
- JAK2 (5)
- NF1 (en LMMJ)
- C-FMS
- FLT3-ITD
- NPM1
No confirmadas1,2
1. Such et al. Leuk Res 2009 2. Such et al. EHA
2008
12Alteraciones moleculares
- Otras alteraciones/mutaciones descritas
recientemente UPD/LOH por SNPs arrays (13/27)1 - c-Cbl (7/12)1
- TET2 (7/172 y 29/693)
- RUNX1 (30/81)4
Requieren confirmación
- Dunbar et al. Cancer Res 2009
- Jankowska et al. Blood 2009
- Abdel-Wahab et al. Blood 2009
- Kuo et al. Leukemia 2009
13Curso evolutivo
- Supervivencia mediana (intervalo)
- 20 meses (7 60 meses)
- Riesgo de LMA
- 18 (4 44)
Muy variable
14Factores pronósticos
- Blastos en MO (subtipo OMS LMMC-1 y -2)
- Leucocitos en SP (subtipo FAB MDS/MPD)
- Otros
- LDH
- Hemoglobina
- Plaquetas
- Blastos en SP
- PMN
- Precursores inmaduros mieloides en SP
- Linfocitos
- Alteraciones cromosómicas
15Índices pronósticos en LMMC
Modificado de Germing et al. Leukemia Res 2007
16Supervivencia según proporción de blastos en MO
en LMMC (MDACC)
Onida et al. Blood 2002
17Supervivencia según el índice pronóstico MDACC en
212 LMMC
Germing et al. 2002
18Importancia pronóstica de la citogenética en LMMC
- Peor pronóstico si cariotipo anormal
- No peso pronóstico independiente
- Tienen impacto pronóstico los grupos de riesgo
citogenético del IPSS?
Fenaux P et al. J Clin Oncol 1988 Onida F et al.
Blood 2002
19Relevancia pronostica de alteraciones
citogenéticas en la leucemia
mielomonocítica crónica
- Such E, Cervera J, Costa D, Solé F, Luño E,
Nomdedeu B, Vallespí T, Carbonell F, Ardanaz MT,
Ramos F, Tormo M, del Cañizo C, Mallo M, Xicoy B,
Gomez V, Marco V, Bonanad S, Collado R, Calasanz
MJ, Cruz-Cigudosa J, Hernández-Rivas JM, Senent
ML, Pedro C, Bernal T, Bueno J, and Sanz GF. - Registro Español de SMD
10th International Symposium on MDS, Patras,
Greece
20Características de los pacientes
- Estudio retrospectivo multicéntrico
- 564 pacientes con LMMC de novo (FAB y WHO 2001)
- 414 con citogenética valorable (73)
- Edad mediana 73 años
- 287 H (69)/127 M (31)
- 248 LMMC-SMD (60) /166 LMMC-SMP (40)
- 365 LMMC-1 (89) /46 LMMC-2 (11)
Such et al. 10th International Symposium on MDS
21Supervivencia global (SG) en LMMC
- Mediana de SG 35 m
- Mediana de seguimiento 33 m
22Resultados citogenética
- 304 pacientes con cariotipo normal (73).
- 110 pacientes con cariotipo alterado (27).
Such et al. 10th International Symposium on MDS
23Supervivencia según citogenética
- Clasificación citogenética
- Bajo riesgo cariotipo normal, -Y (como única
alteración). - Alto riesgo 8 y cariotipo complejo.
- Riesgo intermedio todas las demás alteraciones.
Such et al. 10th International Symposium on MDS
24Análisis multivariante de supervivencia
- El análisis multivariante de supervivencia
confirmó el valor pronóstico independiente de la
clasificación citogenética
Casos con dependencia transfusional (n 285)
Table 3. Multivariate analysis.
Table 4. Multivariate analysis including RBC
transfusion dependency at diagnosis.
Such et al. 10th International Symposium on MDS
25Análisis uni y multivariante de riesgo de LMA
- Riesgo de evolución a LMA 24 a 5 años
Análisis univariante
AML transformation (Kaplan-Meier) of cytogenetic
risk
Análisis multivariante
Cumulative AML transformaticon
Intermediate and Poor (N91)
Good (N 322)
Such et al. 10th International Symposium on MDS
26Conclusiones
- Este estudio demuestra el impacto pronóstico que
tiene la citogenética convencional en LMMC. - La clasificación propuesta nos permite establecer
3 grupos de riesgo para SG y 2 grupos de riesgo
para evolución a LMA. La importancia de la 8 y
el cariotipo complejo como marcadores de alto
riesgo en LMMC. - Igual que otros tipos de SMD, la dependencia
transfusional al diagnóstico implica una peor SG
y un mayor riesgo de evolución a LMA.
27Tratamiento
28Tratamiento clásico
- Escasos estudios específicos en LMMC
- Estudio aleatorizado de hidroxiurea (1 g/d) y
etoposido oral (150 mg/d) en alto riesgo - tasa de respuesta 60 vs. 36
- duración de la respuesta 24 vs. 9 meses
- Tratamiento estándar para controlar leucocitosis
y esplenomegalia es hidroxiurea y tratamiento de
soporte - QT tipo LMA, topotecan, topotecan citarabina
30 45 RC de corta duración (mediana, 7 8
meses)
29TPH alogénico
- Series con reducido número de pacientes
- SLE 18 39
Elliot et al. 2006
30Nuevos tratamientos
31Agentes hipometilantesAzacitidina
- Sumario aprobación FDA (n 19)1
- Tasa respuesta16
- Programa uso compasivo en Francia (n 25)2
- Tasa respuesta 40
- AZA-001 (n 6)3 ???
- AZA en esquemas alternativos (n 16)4 ???
Indicación aprobada en España LMMC con 10 29
de blastos medulares sin trastorno
mieloproliferativo
- Kaminskas et al. Clin Cancer Res 2005
- Wollfrom et al. EHA 2009
- Fenaux et al. Lancet Oncol 2009
- Lyons et al. J Clin Oncol 2009
32Agentes hipometilantesDecitabina
- Ensayo D-003 y otros a la dosis aprobada por FDA
(n 31)1 - Tasa respuesta 25 (RC, 14)
- Mediana supervivencia NS
- MDACC esquemas alternativos (n 19)2,3
- Tasa respuesta 69 (RC, 58)
- Mediana supervivencia 19 meses
- Wijermans et al. Leuk Res 2008
- Aribi et al. Cancer 2007
- Kantarjian et al. Cnacer 2007
33Otros agentes
- Imatinib en reordenamiento PDGFRß y BCR/ABL
negativo - 18/20 respuestas duraderas (mediana, 47 meses)1
- Lenalidomida en casos con del(5q)?
- Inhibidores de angiogénesis?
- Inhibidores señalización RAS?
34Conclusiones
- La LMMC es una enfermedad muy heterogénea
- La cifra de leucocitos en sangre y de blastos en
médula ósea tienen gran peso pronóstico, al igual
que las anomalías cromosómicas y la dependencia
trasfusional - El tratamiento actual es insatisfactorio
- Es posible que los agentes hipometilantes
produzcan un beneficio clínico similar al
observado en otros subtipos de SMD