Leucemia mielomonocнtica crуnica Variabilidad clнnica y opciones terapйuticas - PowerPoint PPT Presentation

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Leucemia mielomonocнtica crуnica Variabilidad clнnica y opciones terapйuticas

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Leucemia mielomonoc tica cr nica Variabilidad cl nica y opciones terap uticas Esperanza Such Hospital Universitario La Fe Epidemiolog a Incidencia 1 caso por 100 ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: Leucemia mielomonocнtica crуnica Variabilidad clнnica y opciones terapйuticas


1
Leucemia mielomonocítica crónicaVariabilidad
clínica y opciones terapéuticas
Esperanza Such Hospital Universitario La Fe
2
Definición
  • Trastorno hematológico clonal
  • Expresión clínica y morfológica y pronóstico muy
    heterogéneo
  • Aumento de células de línea monocítica en sangre
    periférica y en médula ósea y características
    propias tanto de los SMD como de los SMPC

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Epidemiología
  • Incidencia
  • 1 caso por 100.000 habitantes/año
  • 18 de los SMD
  • Edad avanzada (mediana, 70 años)
  • Predominio sexo masculino (1,531)

Pfeilstöcker et al. Br J Haematol 1999 Greenberg
et al. Blood 1997 Sanz et al. Blood 1989 RESMD
2009 no publicado
4
Hallazgos a la presentación
  • En el momento del diagnóstico
  • Cifra normal o ligeramente disminuida de
    leucocitos con neutropenia variable
  • Cuadro mieloproliferativo crónico con
    leucocitosis y monocitosis
  • Hallazgos secundarios a infiltración de órganos
    (hepatomegalia, esplenomegalia, infiltración
    cutánea, derrames serosos)
  • Síntomas B (astenia, pérdida de peso, fiebre y
    sudoración nocturna)
  • Fenómenos autoinmunes

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Clasificación
  • Controvertida
  • Características morfológicas comunes a SMD y SMPC
  • Ausencia de marcadores genéticos específicos

6
Clasificación
  • FAB (Bennett et al. 1976, 1982)
  • Subtipo de SMD debido a la presencia, casi
    constante, de fenómenos displásicos.
  • FAB (Bennett et al. 1994)
  • Dos subtipos de LMMC
  • LMMC-SMD (?13 ? 109 leucocitos/L)
  • LMMC-SMP (gt13 ? 109 leucocitos/L)
  • Diagnóstico diferencial con LMC atípica y LMMJ
  • IPSS (Greenberg et al. 1997)
  • No aplicable en LMMC-SMP
  • Se excluyeron pacientes con LMMC con un recuento
    leucocitario gt12 ? 109/L.

Bennett JM et al 1982 y 1994 Greenberg et al
1997.
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Clasificación OMS 2001
  • Nueva categoría SMP/SMD mixtos
  • LMC atípica
  • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
  • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)
  • Monocitos en SP gt1x109/L
  • LMMC-1 Blastos MO ? 10 y SP ? 5
  • LMMC-2 Blastos MO gt10 y/o SP gt5

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Clasificación OMS 2008
  • Neoplasias SMD/SMP
  • LMMC 1 monocitos gt1 ? 109/L
  • lt10 blastos MO y lt5 blastos SP
  • LMMC 2monocitos gt1 ? 109/L
  • 10-19 blastos MO y/o 5-19 blastos SP

BCR-ABL1, PDGFR? y PDGFRß negativos
Swerdlow et al 2008.
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Citogenética
  • Anomalías citogenéticas 25 30
  • Más frecuentes 8, complejas y -7/7q- (variable
    en función de criterios de inclusión secundarias
    y LMMC-T)
  • Un pequeño subgrupo presenta t(512) con
    reordenamiento TEL/ETV6-PDGFR? (SMP con
    eosinofilia marcada y monocitosis en
    clasificación OMS 2008)

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Citogenética
Table 5. Main cytogenetic findings in different
CMML series.
Abbreviators NA, not available. Mostly
involving chromosome . Included only MDS-CMML.
11
Alteraciones moleculares
  • Mutaciones clásicas
  • RAS (40 60)
  • CEBP? (20)
  • JAK2 (5)
  • NF1 (en LMMJ)
  • C-FMS
  • FLT3-ITD
  • NPM1

No confirmadas1,2
1. Such et al. Leuk Res 2009 2. Such et al. EHA
2008
12
Alteraciones moleculares
  • Otras alteraciones/mutaciones descritas
    recientemente UPD/LOH por SNPs arrays (13/27)1
  • c-Cbl (7/12)1
  • TET2 (7/172 y 29/693)
  • RUNX1 (30/81)4

Requieren confirmación
  • Dunbar et al. Cancer Res 2009
  • Jankowska et al. Blood 2009
  • Abdel-Wahab et al. Blood 2009
  • Kuo et al. Leukemia 2009

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Curso evolutivo
  • Supervivencia mediana (intervalo)
  • 20 meses (7 60 meses)
  • Riesgo de LMA
  • 18 (4 44)

Muy variable
14
Factores pronósticos
  • Blastos en MO (subtipo OMS LMMC-1 y -2)
  • Leucocitos en SP (subtipo FAB MDS/MPD)
  • Otros
  • LDH
  • Hemoglobina
  • Plaquetas
  • Blastos en SP
  • PMN
  • Precursores inmaduros mieloides en SP
  • Linfocitos
  • Alteraciones cromosómicas

15
Índices pronósticos en LMMC
Modificado de Germing et al. Leukemia Res 2007
16
Supervivencia según proporción de blastos en MO
en LMMC (MDACC)
Onida et al. Blood 2002
17
Supervivencia según el índice pronóstico MDACC en
212 LMMC
Germing et al. 2002
18
Importancia pronóstica de la citogenética en LMMC
  • Peor pronóstico si cariotipo anormal
  • No peso pronóstico independiente
  • Tienen impacto pronóstico los grupos de riesgo
    citogenético del IPSS?

Fenaux P et al. J Clin Oncol 1988 Onida F et al.
Blood 2002
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Relevancia pronostica de alteraciones
citogenéticas en la leucemia
mielomonocítica crónica
  • Such E, Cervera J, Costa D, Solé F, Luño E,
    Nomdedeu B, Vallespí T, Carbonell F, Ardanaz MT,
    Ramos F, Tormo M, del Cañizo C, Mallo M, Xicoy B,
    Gomez V, Marco V, Bonanad S, Collado R, Calasanz
    MJ, Cruz-Cigudosa J, Hernández-Rivas JM, Senent
    ML, Pedro C, Bernal T, Bueno J, and Sanz GF.
  • Registro Español de SMD

10th International Symposium on MDS, Patras,
Greece
20
Características de los pacientes
  • Estudio retrospectivo multicéntrico
  • 564 pacientes con LMMC de novo (FAB y WHO 2001)
  • 414 con citogenética valorable (73)
  • Edad mediana 73 años
  • 287 H (69)/127 M (31)
  • 248 LMMC-SMD (60) /166 LMMC-SMP (40)
  • 365 LMMC-1 (89) /46 LMMC-2 (11)

Such et al. 10th International Symposium on MDS
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Supervivencia global (SG) en LMMC
  • Mediana de SG 35 m
  • Mediana de seguimiento 33 m

22
Resultados citogenética
  • 304 pacientes con cariotipo normal (73).
  • 110 pacientes con cariotipo alterado (27).

Such et al. 10th International Symposium on MDS
23
Supervivencia según citogenética
  • Clasificación citogenética
  • Bajo riesgo cariotipo normal, -Y (como única
    alteración).
  • Alto riesgo 8 y cariotipo complejo.
  • Riesgo intermedio todas las demás alteraciones.

Such et al. 10th International Symposium on MDS
24
Análisis multivariante de supervivencia
  • El análisis multivariante de supervivencia
    confirmó el valor pronóstico independiente de la
    clasificación citogenética

Casos con dependencia transfusional (n 285)
Table 3. Multivariate analysis.
Table 4. Multivariate analysis including RBC
transfusion dependency at diagnosis.
Such et al. 10th International Symposium on MDS
25
Análisis uni y multivariante de riesgo de LMA
  • Riesgo de evolución a LMA 24 a 5 años

Análisis univariante
AML transformation (Kaplan-Meier) of cytogenetic
risk
Análisis multivariante
Cumulative AML transformaticon
Intermediate and Poor (N91)
Good (N 322)
Such et al. 10th International Symposium on MDS
26
Conclusiones
  • Este estudio demuestra el impacto pronóstico que
    tiene la citogenética convencional en LMMC.
  • La clasificación propuesta nos permite establecer
    3 grupos de riesgo para SG y 2 grupos de riesgo
    para evolución a LMA. La importancia de la 8 y
    el cariotipo complejo como marcadores de alto
    riesgo en LMMC.
  • Igual que otros tipos de SMD, la dependencia
    transfusional al diagnóstico implica una peor SG
    y un mayor riesgo de evolución a LMA.

27
Tratamiento
28
Tratamiento clásico
  • Escasos estudios específicos en LMMC
  • Estudio aleatorizado de hidroxiurea (1 g/d) y
    etoposido oral (150 mg/d) en alto riesgo
  • tasa de respuesta 60 vs. 36
  • duración de la respuesta 24 vs. 9 meses
  • Tratamiento estándar para controlar leucocitosis
    y esplenomegalia es hidroxiurea y tratamiento de
    soporte
  • QT tipo LMA, topotecan, topotecan citarabina
    30 45 RC de corta duración (mediana, 7 8
    meses)

29
TPH alogénico
  • Series con reducido número de pacientes
  • SLE 18 39

Elliot et al. 2006
30
Nuevos tratamientos
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Agentes hipometilantesAzacitidina
  • Sumario aprobación FDA (n 19)1
  • Tasa respuesta16
  • Programa uso compasivo en Francia (n 25)2
  • Tasa respuesta 40
  • AZA-001 (n 6)3 ???
  • AZA en esquemas alternativos (n 16)4 ???

Indicación aprobada en España LMMC con 10 29
de blastos medulares sin trastorno
mieloproliferativo
  • Kaminskas et al. Clin Cancer Res 2005
  • Wollfrom et al. EHA 2009
  • Fenaux et al. Lancet Oncol 2009
  • Lyons et al. J Clin Oncol 2009

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Agentes hipometilantesDecitabina
  • Ensayo D-003 y otros a la dosis aprobada por FDA
    (n 31)1
  • Tasa respuesta 25 (RC, 14)
  • Mediana supervivencia NS
  • MDACC esquemas alternativos (n 19)2,3
  • Tasa respuesta 69 (RC, 58)
  • Mediana supervivencia 19 meses
  • Wijermans et al. Leuk Res 2008
  • Aribi et al. Cancer 2007
  • Kantarjian et al. Cnacer 2007

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Otros agentes
  • Imatinib en reordenamiento PDGFRß y BCR/ABL
    negativo
  • 18/20 respuestas duraderas (mediana, 47 meses)1
  • Lenalidomida en casos con del(5q)?
  • Inhibidores de angiogénesis?
  • Inhibidores señalización RAS?
  • David et al. Blood 2007

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Conclusiones
  • La LMMC es una enfermedad muy heterogénea
  • La cifra de leucocitos en sangre y de blastos en
    médula ósea tienen gran peso pronóstico, al igual
    que las anomalías cromosómicas y la dependencia
    trasfusional
  • El tratamiento actual es insatisfactorio
  • Es posible que los agentes hipometilantes
    produzcan un beneficio clínico similar al
    observado en otros subtipos de SMD
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