Age, sexe et mtabolisme

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Age, sexe et métabolisme
TT MTB D2 P.GUERRE

• François-Xavier CARRAUD
• Julien MICHEL

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• Quelles sont les spécificités du métabolisme des
  xénobiotiques liées au sexe et/ou à lâge ?

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Sommaire

• Introduction
• Sexe et métabolisme
• Age et métabolisme
• Discussion - Conclusion

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Introduction
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Sommaire

• Introduction
• Sexe et métabolisme
• Rôle du dimorphisme physiologique, influence des
  hormones sexuelles
• Rôle du dimorphisme morphologique, risque pour la
  reproduction
• Age et métabolisme
• Discussion - Conclusion

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• Exemple chez la Souris
• Prolongation du temps de repolarisation
  ventriculaire (QT) par
• Antiarythmiques (quinidine, amiodarone, etc)
• Antihistaminiques (terfénadine, astémizole, etc)
• ? risque accru de torsades de pointes, voire
  darrêts cardiaques, chez la femelle.
• Idem chez la femme (étude épidémiologique)

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• Origine métabolique intéraction entre hormones
  sexuelles et médicaments
• ? Antiarythmiques antihistaminiques bloquent
  les courants sortants potassiques Ikr
• ? Chez le mâle la testostérone influe sur les
  canaux potassiques et accélère le temps de
  repolarisation ventriculaire
• Expérience de J.Brouillette (Cardiovascular
  Research, The Journal of Physiology, Journal of
  Molecular and Cellular Cardiology)

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Sommaire

• Introduction
• Sexe et métabolisme
• Rôle du dimorphisme physiologique, influence des
  hormones sexuelles
• Rôle du dimorphisme morphologique, risque pour la
  reproduction
• Age et métabolisme
• Adaptation des posologies
• Conclusion

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• Exemple du florphénicol (ATBQ bactériostatique)
• ? PA du Santlycol (traitement des maladies
  respiratoires, fièvre de lembarquement, piétin,
  diarrhées des veaux, infections de lappareil
  reproductif, kéra-conjonctivite infectieuse)
• ? responsable dune atrophie du tissu tubulaire
  testiculaire ne pas administrer aux mâles
  utilisés pour la reproduction

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• Exemple du chlorhydrate de clomipramine
  (psychoanaleptique, antidépresseur)
• ? PA du Clomicalm (traitement de lanxiété de
  séparation chez le Chien)
• ? inhibiteur du recaptage de la sérotonine,
  responsable de troubles de léjaculation
  contre-indication chez le chien mâle reproducteur

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Sommaire

• Introduction
• Sexe et métabolisme
• Age et métabolisme
• Évolution de lactivité enzymatique
• Évolution morphologique du tube digestif des
  Ruminants
• Évolution cytologique
• Discussion - Conclusion

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• Chez le ftus et le nouveau né
• Enzymes présentes, activité réduite
• 70 pour P450, maturation progressive et
  indépendante
• P450 famille 3 (métabolise laflatoxine
  B1),matures après 30 semaines de gestation pour
  lhomme,
• P450 famille 3, une forme nexiste que pendant
  la vie ftale
• P450 2D6 (métabolise la debrisoquine) absent
  chez le ftus et présent juste après la naissance
• P450 famille 1 mature à 3 mois chez
  lhomme(métabolise la caféine, laflatoxine B1)

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• Les réactions de conjugaison sont immatures
• Glucuronoconjugaison mature à 3 mois chez lhomme
  (risque dhyperbilirubinémie avec le
  chloramphénicol manque lUGT1A1)
• ex Cysticat antibiotique urinaire ? contre
  indication celle du chloramphénicol
• Les réactions dacétylation sont plus lentes
• Remarque pour le paracétamol, le défaut de
  glucuronoconjugaison est en partie comblé par la
  sulfoconjugaison

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• Lexemple de laflatoxine chez le Caneton
• ? une mycotoxine présente sur les céréales
  (métabolites II de moisissures)
• ? découverte en 1961,  turkey X disease 
• ? la plus toxique est lAFB1
• ? la DL50 dépend de lâge et du sexe
• le caneton est plus sensible que le canard
  (DL50 de 0,35 mg/kg contre plusieurs mg après
  15j),
• insuffisance en P450 (famille 1 et 3)

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• ? Le Caneton est très utilisé comme modèle pour
  détecté la présence daflatoxine dans les
  aliments
• forte sensibilité
• maïs utilisé en production aviaire

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Sommaire

• Introduction
• Sexe et métabolisme
• Age et métabolisme
• Évolution de lactivité enzymatique
• Évolution morphologique du tube digestif des
  Ruminants
• Évolution cytologique
• Discussion - Conclusion

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• Passage dun état monogastrique à celui de
  polygastrique chez les Ruminants
• Contre-indication du Compomix V spiracycline
  ne pas administrer aux ruminants adultes ou aux
  animaux à flore digestive importante
• ? Limiter au maximum lutilisation
  danti-infectieux par voie orale après le sevrage
  car destruction flore intestinale et libération
  dendotoxine
• utilisé pour lutter contre salmonellose et
  acidose pour la destruction de la flore lactique

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Sommaire

• Introduction
• Sexe et métabolisme
• Age et métabolisme
• Évolution de lactivité enzymatique
• Évolution morphologique du tube digestif des
  Ruminants
• Évolution cytologique
• Discussion - Conclusion

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• Les tissus évoluent biochimiquement et
  histologiquement pendant la croissance
• Contre-indications Baytril S 50, 150mg,
  anti-infectieux  ne pas administrer chez les
  chiens âgés de moins de 12 mois (petite race) ou
  de 18 mois (grande race) en raison dune
  altération possible des cartilages de conjugaison
  chez les chiots en croissance
• Essais en laboratoire
• - sur le beagle aucun effet sur chien de plus
  de 12 mois (dose recommandée multipliée
• par 15 pendant 30j)
• - sur le chiot maximum de toxicité à 3 mois
• (toxique jusquà 8mois)

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• discussion sur laction toxique
• - immuno-allergie peu probable
• - action biochimique sur les chondrocytes ou
  sur matrice cartilage
• action directe ou activation denzymes
  chondrotoxiques
• - mais présence de chondrocytes réfractaires à
  la toxicité
• ? liée a une différence histologique
  (âge)
• - formation de chélate avec le Mg2
  (concentration en Mg dans cartilage en croissance
  moins élevée)

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Sommaire

• Introduction
• Sexe et métabolisme
• Age et métabolisme
• Discussion - Conclusion

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• Dimorphisme sexuel
• ? spécificités métaboliques rares quand elles
  existent-elles sont liées aux hormones sexuelles
• ? effets indésirables sur les organes
  reproducteurs de certains métabolites
• Adaptations de posologie rares,
  contre-indications
• Âge principale cause de variation du
  métabolisme des xénobiotiques, due notamment à
  lévolution de léquipement enzymatique
• Adaptations de posologie fréquentes

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• Essais cliniques limités aux cibles de lAMM
• ex Advantix, antiparasitaire externe
• en labsence de données disponibles, ne pas
  traiter les chiots de moins de 7 semaines et
  pesant moins de 1,5 kg
• ? hors AMM, métabolisme du xénobiotique non
  identifié, suspicion de toxicité
• Médicaments adaptées aux femelles en gestation
  (risques davortement, de tératogénécité, etc)
• Choix thérapeutique voire adaptation de
  posologie primordiale

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• La connaissance des variations du métabolisme
  dun xénobiotique lié à lâge et/ou au sexe sont
  à la charge du vétérinaire praticien.
• Connaître ces risques, se référer au
  contre-indications (AMM)
• Adapter ces posologies
• En cas dutilisation chez animal de compagnie
• ? évaluation du facteur bénéfice / risque

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Merci de votre attention