QUELLE PLACE POUR LES NOUVELLES FAMILLES D

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QUELLE PLACE POUR LES NOUVELLES FAMILLES
DANTIRETROVIRAUX?

• JL SCHMIT
• 28 MARS 2009

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DE QUOI PEUT - ON REVER?

• Transformer nos patients en non progresseurs!
• Traiter le virus (ARV), obtenir une
  indétectabilité assez longtemps pour réduire le
  réservoir aux cellules  dormantes 
• Puis renforcer le contrôle immunologique de la
  réplication virale (vaccin thérapeutique?)
• Suspendre les ARV quotidiens

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STRATEGIES ACTUELLES

• Suspendre la réplication virale par une
  trithérapie quotidienne définitive
• Colonne vertébrale du 1TT deux INRT
• - soucis métaboliques, risque vasculaire? rénal?
  résistance
• 3 molécule INNRT ou IP
• soucis métabolique, risque hépatique,
  lipodystrophique, résistance, interactions

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STRATEGIES ACTUELLES

• 2 puis n ligne selon génotype si échappement,
  selon tolérance si effets secondaires
• Enfuvirtide place à part (efficacité mais limite
  liée à la voie sous cutanée /- tolérée
• Donc facteurs  clés  du choix
• Efficacité, tolérance, durabilité, diffusion
  cérébrale.

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PLUSIEURS CAS DE FIGURE

• Patient naif génotype de résistance
• Patient en échappement
• virologique génotype parlant ou pas?
• Immunologique
• Effets secondaires avec charge virale indétectable

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NOUVEAUX CONCEPTS

• Augmenter la puissance des associations
• Multiplier les cibles daction des ARV
• Traiter plus tôt? (charge virale plus faible,
  réservoirs plus restreints?)
• Daccord, mais sans augmenter les contraintes ni
  les effets secondaires

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ACTUALITES

• Deux nouvelles classes
• Inhibiteurs de lintégrase
• Inhibiteurs des co-récepteurs CCR5
• Issues de longues recherches déclenchées par les
  découvertes concernant le cycle viral
• Que savent elles faire?
• Apportent elles des solutions?

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CARACTERISTIQUES

• RALTEGRAVIR
• Inhibiteur de lintégrase
• Empêche intégration ADN proviral
• Souches  vierges 
• Actif quelque soit ancienneté 
• Pas de résistance croisée avec IRT ou IP

• MARAVIROC
• Inhibiteur du CCR5 VIH1
• Empêche lentrée
• souches à tropisme CCR5 (infection récente)
  test phénotypique nécessaire préalable
  (génotypique?)
• Pas de résistance croisée avec IRT ou IP

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CARACTERISTIQUES

• Métabolisé par UGT1A1
• Peu dinteraction métabolique rifampicine,omépraz
  ole
• Pas dutilisation pendant la grossesse (toxicité
  expérimentale fœtus)
• Tolérance bonne

• Interactions médic (métabolisé/CYP 3A4, non
  inhibiteur, substrat Pglycoprot defflux)
• Tolérance satisfaisante
• Réserves sur limpact à long terme sur les
  défenses anti-infectieuses ou tumorales

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CARACTERISTIQUES

• Pas de diffusion notable dans le cerveau
• Variabilité pharmacocinétique
• Résistance par sélection de mutant sur gène de
  lintégrase

• Emergence de variants CXCR4 préexistants
• Mutants CCR5 ( site boucle V3 de GP120)

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EFFICACITE

• Expérimentés
• Benchmrk
• Trio
• Easier
• Switchmrk
• Naifs
• Startmrk

• Expérimentés Motivate 1 et 2
• Naifs
• essai Merit ltEFV

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ISENTRESS (raltégravir, MSD)

• Études de phase III, patients prétraités, CVgt
  1000 copiesTT optimisé Raltégravir ou
  placéboBENCHMRK5 1 2

5. Steigbigel RT et al. Raltegravir with
Optimized Background Therapy for Resistant HIV-1
InfectionN Engl J Med. 2008359(4)339354
13
BENCHMRK5 1 2 Décroissance de la charge
virale à S48
TO traitement de fond optimisé Sorties détude
échec
5. Steigbigel RT et al. Raltegravir with
Optimized Background Therapy for Resistant HIV-1
InfectionN Engl J Med. 2008359(4)339354
14
(No Transcript)
15
(No Transcript)
16
(No Transcript)
17
(No Transcript)
18
ANRS 139 TRIOEtude pilote , phase II, non
comparative et multicentrique
Objectif principal Evaluation de lefficacité
virologique dun traitement antirétroviral
associant le MK-0518, le darunavir/ritonavir
(TMC114/r) et letravirine (TMC125) chez les
patients infectés par le VIH-1 en échec
virologique et porteurs de virus
multi-résistants Y. Yazdanpanah 1, C. Fagard 2,
D. Descamps 3, A.M. Taburet 4, B. Roquebert 3, I.
Tschope 2, C. Katlama 5, G. Pialoux 6, C. Jacomet
7, C. Piketty 8, D. Bollens 9, J.-M. Molina 10,
G. Chene 2 and the ANRS 139 TRIO Trial Group 1
Tourcoing Hospital, Tourcoing, France 2 INSERM
U897, Bordeaux, France 3 Bichat-Claude Bernard
Hosp, Paris, France 4 Kremlin Bicetre Hosp,
Paris, France 5 Pitie-Salpetriere Hosp, Paris,
France 6 Tenon Hosp, Paris, France 7
Clermont-Ferrand Hosp, Clermont-Ferrand, France
8 Georges Pompidou Hosp, Paris, France 9
Saint-Antoine Hosp, Paris, France 10 Saint-Louis
Hosp, Paris, France
18
19
ANRS 139 TRIO patients CVlt 50 copies/ml S 24
(perdu de vue échec)
90 (95CI 85 to 96)
OBT GSS GSS 0 20 GSS 0.5
39 GSS 1 26 GSS gt 1 17

19
20
ANRS 139 TRIO Variation de la CV depuis
linclusion Médiane et IC(log10 copies/ml)

• 2.4
• log10copies/ml
• (-1.9 to -2.9)

20
21
ANRS 139 TRIO Gain de CD4 depuis linclusion
mediane et IC (cells/mm3)
99 cells/mm3 (32-147)
21
22
ANRS 138 EASIER
IntEgrase Inhibitor MK-0518 to Avoid
SubcutaneousInjections of EnfuviRtide

• Essai randomisé de non-infériorité comparant une
  stratégiede maintien du traitement
  anti-rétroviral en cours à une stratégiede
  substitution de lEnfuvirtide par un inhibiteur
  de lintégrase(MK-0518) chez des sujets infectés
  par le VIH-1, ayant une ARNVIH-1 plasmatique
  inférieur à 400 copies/ml.

23
(No Transcript)
24
Switching from Stable Lopinavir/Ritonavir
(LPV/r)-Based to Raltegravir (RAL)-Based
Combination Antiretroviral Therapy (ART) Resulted
In a Superior Lipid Profile at Week 12 but Did
Not Demonstrate Non-Inferior Virologic Efficacy
at Week 24

• Joseph Eron1, Jaime Andrade2, Roberto
  Zajdenverg3, Cassy Workman4, David A. Cooper5,
  Benjamin Young6, Xia Xu7, Bach-Yen Nguyen7,
  Randi Leavitt7, and Peter Sklar7
• 1University of North Carolina, Chapel Hill, NC,
  USA 2Antinguo Hospital Civil de Guadalajara,
  Guadalajara, Mexico 3Hospital Escola Sao
  Francisco de Assis, Rio de Janeiro, Brazil 4AIDS
  Research Initiative, Darlinghurst, Australia
  5University of New South Wales, Sydney,
  Australia 6Denver Infectious Disease
  Consultants, Denver, CO, USA and 7Merck Research
  Laboratories, West Point, PA, USA

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Summary / Conclusions
In these studies where virologically suppressed
patients on a LPV/r containing regimen were
randomized to continue LPV/r or switch to RAL
each in combination with background RTIs

• The patient population enrolled was heterogeneous
  with regard to prior ART therapy and included
  patients who previously experienced virologic
  failure
• Raltegravir was superior to LPV/r as measured by
  change from baseline in fasting triglycerides,
  total, and non-HDL cholesterol at Week 12
  changes in LDL and HDL from baseline were
  comparable between the 2 treatment groups
• Raltegravir did not demonstrate non-inferiority,
  as measured by proportion of patients with HIV
  RNA lt 50 copies/mL at Week 24 (NCF)
• Both raltegravir and LPV/r were generally well
  tolerated

26
RALTEGRAVIR CHEZ LES NAIFS
27
Tolérance et efficacité dun régime contenant du
Raltergravir Versus Efavirenz STARTMRK Protocol
021

• Jeffrey Lennox, Edwin DeJesus, Adriano Lazzarin,
  Richard Pollard, Jose Valdez Ramalho Madruga,
  Jing Zhao, Xia Xu, Angela Williams-Diaz,
  Anthony Rodgers, Mark DiNubile, Bach-Yen
  Nguyen, Randi Leavitt, and Peter Sklar For the
  STARTMRK Investigators

28
STARTMRK - Patient Disposition
Randomisation 11 entre les deux bras RAL ou EFV
281 Traités par RAL
282 Traités par EFV
24 (8.5) Interruptions dues à 8- Effets
indésirables 4- Défaut defficacité 3- Perdus
de vue 9- Autres raisons
35 (12.4) Interruptions dues à 17- Effets
indésirables 2- Défaut defficacité 7-
Perdus de vue 9- Autres raisons
257 (91.5) à S48
247 (87.6) à S48
En association à TDF/FTC
29
STARTMRK Pourcentage de patients avec ARN VIH
lt50 copies/mL (95 IC)(Sortie détude Echec)
86
100
80
82
60
Pourcentage de patients avec ARN VIH lt50
Copies/mL
Non-infériorité plt0.001
40
20
0
0
2
4
8
12
16
24
32
40
48
Semaines
Nombre de patients analysables
281
279
281
279
281
279
278
280
280
Raltegravir 400 mg b.i.d.
282
282
282
282
281
282
280
281
281
Efavirenz 600 mg q.d.
En association avec TDF/FTC
30
STARTMRK Variation du bilan lipidique par
rapport à linclusion à S48

RAL

plt0.001


EFV


En association avec TDF/FTC
31
MARAVIROC
32
Maraviroc chez les patients prétraités avec VIH
à tropisme R5 (Phase 2b/3) (1)
80
TO Maraviroc (150 mg qd)
MOTIVATE 1 (n 601) MOTIVATE 2 (n 475)
TO Maraviroc (150 mg bid)
TO Placebo
S48
S24 Analyse intermédiaire planifiée

• Critères dinclusion
• ARN VIH gt 5 000 c/ml
• Virus CCR5 et absence de mise en évidence de
  virus CXCR4
• gt 6 mois de traitement ET/OU résistance à au
  moins une molécule de 3 classes dARV ( 2 pour
  les IPs)
• Randomisation 221, stratifiée sur CV et
  utilisation denfuvirtide
• Etude de supériorité, puissance gt 98 de
  détecter différence CV de 0,5 log10 c/ml

TO 3 à 6 ARV (RTV booster non considéré comme
ARV) MVC 150 mg si association à IP/r (sauf
TPV/r) ou delavirdine 300 mg dans les autres cas
Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB Lalezari J,
CROI 2007, Abs. 104bLB
33
Maraviroc résultats à S24 (MOTIVATE 1 et 2) (1)
82
Réduction moyenne CV (ITT)
CV lt 50 c/ml (ITT)
48,5
45,6
42,2
40,8
24,6
20,9
MOTIVATE 1
MOTIVATE 2

• Conclusion
• Efficacité de MVC démontrée chez les patients
  prétraités avec virus R5
• Effet antiviral (réduction CV à S24) sous MVC
  non différent selon les stratifications (CV
  initiale lt ou 5 log10 c/ml, utilisation ou non
  ENF)

Différence - 0,79 log10 cm/l IC97,5 -1,14
-0,44 Différence - 0,92 log10 c/m/l
IC97,5 - 1,28 - 0,57
Différence - 1,02 log10 cm/l IC97,5
-1,43 -0,62 Différence - 1,04 log10 c/m/l
IC97,5 - 1,44 - 0,64
Augmentation moyenne CD4 (LOCF)
112
111
107
102
64
CD4/mm3
52
MOTIVATE 1
MOTIVATE 2
Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB Lalezari J,
CROI 2007, Abs. 104bLB
34
CV lt 50 c/ml selon le nombre de molécules actives
dans le TO
84
Maraviroc résultats à S24
Efficacité de MVC bid supérieure à MVC qd
uniquement dans le groupe sans molécules actives
dans le TO
Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB Lalezari J,
CROI 2007, Abs. 104bLB
35
Réponse CD4 selon le tropisme du virus à léchec
virologique
85
Maraviroc résultats à S24

• Exclusion des patients
• sans résultat de tropisme à léchec
• ou avec virus non-R5 à J0 (8 des patients
  randomisés avec virus R5 au screening)

Lorsque le tropisme du virus est non-R5 exclusif
au moment de léchec virologique, la réponse CD4
sous maraviroc est moindre. La réponse CD4 reste
toutefois supérieure, chez ces patients, à celle
observée chez lensemble des patients en échec du
groupe placebo
Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB Lalezari J,
CROI 2007, Abs. 104bLB
36
Maraviroc conclusions des études phase 2b/3
chez les patients prétraités
86

• Patients VIH lourdement prétraités, en échec
  virologique avec virus R5 bénéfice virologique
  et immunologique du maraviroc à 24 semaines
• Dose de MVC 150 mg qd ou bid (en combinaison
  avec IP/r autre que TPV/r 300 mg qd ou bid si
  TPV/r)
• Chez les patients sans autre molécule active dans
  le traitement optimisé, ladministration bid
  semble plus efficace
• Bonne tolérance du maraviroc, y compris sur le
  plan hépatique

Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB Lalezari J,
CROI 2007, Abs. 104bLB Kuritzkes D, CROI 2007,
Abs. 108
37
Questions pour le futur

• Durabilité de leffet antiviral ?
• La réalisation dun test de tropisme avant mise
  sous MVC est elle indispensable ?
• Fréquence de lémergence de virus non-R5 à long
  terme ? Et conséquences ?
• Conséquences immunologiques à long terme du
  blocage des récepteurs CCR5 ?
• Tolérance chez les enfants et la femme enceinte ?
• Intérêt du MVC chez le patient naïf (étude de
  phase 3 en cours) ? En prévention
  (post-exposition) ?
• ( post CROI 2007 Raffi, Hoen)

38
PATIENTS NAIFS

• Etude MERIT comparaison à EFV
• Résultats décevants

39
SYNTHESE

• Raltégravir
• Un peu plus de recul
• Facile à manier
• Assez  polyvalent 
• Epargne/substitut
• Bénéfice à long terme?

• Maraviroc
• Effet intéressant sur les CD4
• Plutôt dès la 2 ligne
• Epargne
• Effet sur CD4 ?

40
AMM

• Patients en échec, CV détectable

• Patients en échec, CV détectable, VIH1, tropisme
  CCR5 exclusif

41
POUR LINSTANT POINT DE VUE PERSONNEL

• Raltegravir en cas déchec, souche multiR (avec
  Etravirine et Darunavir), ou après NNRTI pour
  épargner IP par ex
• Hors AMM relais enfuvirtide , relais IP si
  troubles métaboliques
• Maraviroc premier échec, si tropisme CCR5 (pas
  encore dexpérience!)