Rparation des tissus

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Réparation des tissus

• Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic
• Institut Universitaire de Pathologie

2
Ressources -Robbins, Pathologic Basis of Disease
6th Edition Chapter 4 pp.89-112. -Risau W.
Mechanisms of angiogenesis. Nature 386671-674,
1997. -Hynes, RO. Integrins versatility,
modulation and signaling in cell adhesion. Cell
69, 11-21, 1992. -Clarke EA, and Brugge JS.
Integrins and signal transduction pathways the
road taken. Science 268 233, 1995.
3
La guérison

• vise la restauration de l intégrité du tissu
• réponse à une agression du tissu
• se chevauche avec la réponse inflammatoire

4
Infarctus du myocarde 1-2 jours
5
Infarctus du myocarde 1-2 jours
6
Infarctus du myocarde 3-4 jours
7
Infarctus transmural du myocarde 72-96 heures
8
Infarctus du myocarde 3-7 jours
9
Ancien infarctus du myocarde
10
Ancien infarctus du myocarde
11
Réparation de tissu

• régénération renouvellement en gardant les
  qualités (structurelles, fonctionelles)
  antérieures
• cicatrisation remplacement par un tissu fibreux

12
(No Transcript)
13
Réparation des tissus
Mécanimes dd régulation de la croissance
cellulaire Fibroplasie (remplacement de
cellules lésées par du tissu conjonctif) Guériso
n des plaies
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Réparation des Tissus les ingrédients
Cellules
Matrice Extracellulaire
Facteurs de croissance
Cytokines
Enzymes protéolytiques
Récepteurs de surface
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Réparation des Tissus les fonctions cellulaires
Activation
Recrutement
Adhesion/migration
Phagocytose
Prolifération
Différentiation
Synthése/sécretion
Repos
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Cellules engagées dans un cycle continu Cellules
labiles e.g.epiderme
Synthèse de DNA
S
G1
G2
M
Go
Mitose
Cellules permanentes
Cellules stables
17
Capacité regénérative des cellules
18
Capacité régénérative des cellules
19
Capacité régénérative des cellules

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Prolifération et migration cellulaire les
médiateurs
Facteurs de croissance Récepteurs dadhésion
Activation/différentiation
Prolifération/survie
Synthèse/sécretion
Survie
Adhésion intercellulaire et cellules-matrice
Migration
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Facteurs de croissance

• epidermal growth factor (EGF) family
• transforming growth factor (TGFb) family
• vascular endothelial growth factor (VEGF)
• angiopoiétines (I,II)
• hepatic growth factor (HGF)/scatter factor
• erythropoiétine
• nerve growth factor (NGF)
• fibroblast growth factors (FGFs)
• Platelet-derived growth factor (PDGF)
• Insulin-like growth factors (IGFs)

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EGF family

• EGF, HB-EGF, Betacelluline, neureguline,
  amphiréguline TGFa, (homologie importante)
• recepteurs Erb-B1-4
• EGF mitogène pour les fibroblastes et cellules
  épithéliales
• Facteurs de survie

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• Platelet derived growth factor (PDGF aa, ab, bb)
• provient des cellules endothéliales, plaquettes,
  macrophages, cellules musculaires lisses
• Mito- et motogène pour les fibroblastes et
  cellules musculaires lisses
• Fibroblast growth factors a, b
• implication importante dans l angiogénèse (bFGF)

Insulin-like growth factors IGF-1 IGF-2
proliferation et survie cellulaire
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TGFb family

• TGF (isoformes 1, 2, 3)
• inhibe la croissance des cellules épithéliales
  normales
• stimule la prolifération et chimiotaxie des
  fibroblastes
• stimule la synthèse et déposition de collagène
• inhibe la dégradation des collagènes
• Inhibe la réponse immune

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Les cytokines

• Les interleukines (Il-1, Il-2, IL-3 etc)
• Colony stimulating factors (G-CSF, GM-CSF etc)
• Tumor necrosis factor family (TNF)
• Interferon family
• multiples rôles dans la régulation de la réponse
• immune, activation, survie et différentiation
  cellulaires.

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Les chemokines
Les chemokines C-C Les chemokines C-X-C -rôle
majeur dans la régulation de la chimiotaxie
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Modes de signalisation cellulaire
Signalisation autocrine
Signalisation endocrine
récepteur
Signalisation paracrine
Signal extracellulaire
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Principes de transmission de signaux cellulaires
induits par les stimuli extracellulaires
Facteur de croissance, cytokine signal
extracellulaire
Stimulation Activation
récepteur
Mb cellulaire
P
P
P
P
Adaptateurs régulateurs de signalisation
recrutement
Activation dune cascade de transmetteurs de
signaux
Altérations de la Transcription
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Exemple de transmission de signaux cellulaires
Ras Pathway
Facteur de croissance, e.g.EGF
Récepteur EGF
Mb cellulaire
Ras GDP
Ras GTP
raf
P
P
Complexe adaptateur Grb2-SOS
MEK
Autres substrats PI3 kinase PLC-g Src
ERK
Facteurs de transcription
P
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Systèmes de transmission de signaux cellulaires
Cytokine
Facteur de croissance
Facteurs divers
Récepteur sans activité tyrosine kinase
Récepteur- tyrosine kinase
7-span receptor
Mb cellulaire
PLC-g
PLC-g
JAKs
Protéine G
IP3 pathway
cAMP pathway
JAK/STAT pathway
PI3-kinase pathway
Ras-MAPK pathway
Facteurs de transcription
P
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Transmission de signaux par les récepteurs
dadhésion
Membrane basale
intégrines
cytosquelette
Transcription -survie
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Interactions cellules-matrice extracellulaire Int
égrines
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Intégrinesinteractions intracellulaires
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Réparation des tissus les acteurs

• Les cellules
• (myo)fibroblastes
• macrophages
• cellules endothéliales
• cellules parenchymateuses
• La matrice extracellulaire
• les collagènes
• membranes basales
• fibres élastiques
• glycoproteïnes

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Réparation des tissus le processus

• Angiogénèse
• Migration et proliferation des fibroblastes
• Déposition de la matrice extracellulaire
• Organisation du tissu fibreux - remodelage

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Réparation des Tissus Les Cellules
Cellules parenchymateuses
Fibroblastes
mb
macrophages
Laminine Collagène IV Fibronectine
mb
Cellules endothéliales
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Réparation des Tissus Activation des macrophages
et recrutement
Cellules parenchymateuses
Fibroblastes
TNF-a IL-1
Facteurs de coagulation Metabolites AA proteases
macrophages
TNFa IL-1
Activation de lendothelium, recrutement
des neutrophiles, nettoyage des debris
Cellules endothéliales
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Réparation des Tissus La coordination
Cellules parenchymateuses
Fibroblastes
TGF-beta PDGF FGF
TNF-a IL-1
TGF-beta PDGF FGF
Facteurs de coagulation Metabolites AA proteases
macrophages
TGF-beta PDGF FGF
Activation de lendothelium, recrutement
des neutrophiles, nettoyage des debris
TNFa IL-1
Cellules endothéliales
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Réparation des Tissus Synthèse et prolifération
Cellules parenchymateuses
Fibroblastes
Activation et proliferation des fibroblastes sec
retion des pro- téines des la MEC
TGF-beta PDGF FGF
Prolifération des cellules parenchymateuses
TGF-beta PDGF FGF
macrophages
TGF-beta PDGF FGF
Induction dangiogénèse proliferation des CE
Cellules endothéliales
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Réparation des Tissus Synthèse et prolifération
Cellules parenchymateuses
Fibroblastes
collagène
TGF-beta PDGF FGF
Prolifération des cellules parenchymateuses
TGF-beta PDGF FGF
VEGF et Autres facteurs
macrophages
TGF-beta PDGF FGF
Induction dangiogénèse proliferation des CE
protéoglycanes
Metalloprotéinases (MMP)
Cellules endothéliales
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Réparation des Tissus Tissu de granulation
Cellules parenchymateuses
Fibroblastes
collagène
VEGF EGF
TGF-beta PDGF FGF
Prolifération des cellules parenchymateuses
TGF-beta PDGF FGF
TGF-beta PDGF FGF
VEGF
VEGF et autres facteurs
angiogénèse proliferation des CE
protéoglycanes
Metalloprotéinases (MMP)
Cellules endothéliales
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Angiogénèse étapes majeures
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Vasculogénèse Vaisseaux matures
Angiogénèse Régression
VEGF ANG1 ANG2 VEGF ANG2
VEGF-R2
VEGF-R1
Tie2
Tie2
VEGF-R1/R2
Tie2
MB
CE
PC
Naissance, proliferation et migration
Recrutement et interaction avec les
cellules peri-endo- théliales
Relachement des contacts avec la matrice et
les cellules de support
Perte de structure et des contacts avec la
matrice
Formation de tubes interaction entre
cellules endotheliales
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Réparation des Tissus Le remaniement
Cellules parenchymateuses
Fibroblastes
Prolifération des cellules parenchymateuses
collagène
VEGF EGF
TGF-beta PDGF FGF
TGF-beta PDGF FGF
TGF-beta PDGF FGF
VEGF
VEGF et autres facteurs de croissance
angiogénèse proliferation des CE
protéoglycanes
Metalloprotéinases (MMP)
Cellules endothéliales
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Les collagènes

• Type structure localisation
• I fibrillaire - haute peau (80), ligaments,
  résistance os (90), cicatrices
  anciennes
• II fibrillaire cartilage, corps vitreux
• III fibrillaire tissus embryonnaires,
  cicatrices immatures
• IV amorphe membranes basales
• (NB actuellement plus de 20 collagènes)

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Collagène biosynthèse
47
Les glycoproteines

• laminines
• héterotrimère (chaines a,b,g)
• membranes basales
• structure et fonction complexes (adhésion
  cellulaire, intégrines b1,b6)
• fibronectines
• isoformes par epicement alterne
• adhésion cellulaire (intégrines b1)
• protéoglycanes
• héparansulphate prg

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Fibronectine et laminine structure
49
Structure des membranes basales
50
Glycosaminoglycanes structure
51
protéoglycanesstructure
52
Hyaluronan
53
Protéoglycanes acide hyaluronique
54
Protéoglycanes-Acide hyaluronique
55
Protéoglycanesfonctions
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Metalloprotéinases (MMP)
Cystéine protéases Sécrétées par de multiples
types de cellules 28 MMP connues 3 catégories
majeures collagénases (MMP 1, 8,
13) gélatinases (MMP 2, 9) stromelysines
(MMP 3, 10, 11) Capables de dégrader toutes les
protéines de la MEC Responsables de lactivation
protéolytique de multiples facteurs de
croissance Reponsables de la protéolyse de
multiples récepteurs de surface Jouent un rôle
essentiel dans le remaniement tissulaire
physiologique (développement, cycle hormonal) et
pathologique (inflammation, cancer)
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Réparation des Tissus Remaniement- résolution
Cellules parenchymateuses
Fibroblastes
collagène
Prolifération et migration des cellules
parenchymateuses
angiogénèse
protéoglycanes
Metalloprotéinases (MMP)
Cellules endothéliales
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Réparation des Tissus La résolution
collagène
protéoglycanes
59
Guérison d une plaie cutanée
60
Guérison d une plaie cutanée
61
Angiogénèse la néovascularisation
Tissu de granulationcapillaires,
(myo)fibroblastes et matrice extracellulaire
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Phases dans la guérison des plaies

• déposition d un caillot de fibrine
• enlèvement du débris
• recrutement des cellules
• lyse du caillot de fibrine
• déposition de la matrice temporaire
• déposition de la matrice définitive

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Déposition d un caillot de fibrine
64
Nettoyage de débris
65
Recrutement des cellules
66
Lyse du caillot fibrineux
67
Remodeling rôle des protéases
68
Déposition de la matrice temporaire
69
Déposition de la matrice définitive
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Guérison selon type de plaie

• chirurgicale
• par l intention primaire
• irrégulière, accompagnée de nécrose, infectée
• par l intention secondaire
• tissu de granulation
• NB différence importante entre tissu de
  granulation et granulôme!

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Guérison à lintention primaire
Rubin Farber, Pathology, 1994
72
Guérison à lintention secondaire
Rubin Farber, Pathology, 1994
73
Contraction

• réduction de la taille d une plaie
• augmente lefficacité de la réparation
• effectué par les myofibroblastes
• plus tard
• réduction de l dème
• remplacement de collagène III par I

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Complications

• cicatrisation défectueuse
• déhiscence
• cicatrisation excessive (chéloide)
• notamment chez les Africains
• contracture la contraction pathologique
• notamment après brûlures

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Facteurs qui inhibent la cicatrisation

• LOCAux
• infection
• ischémie
• présence de corps étrangers
• présence de tissu nécrotique
• mouvement dans la zone blessée
• irradiation
• tension dans la zone de blessure

• SYsTEMIQUES
• âge avancée
• malnutrition en protéines
• déficience en vit.C
• déficience en zinc
• excès de corticostéroïdes
• manque en neutrophiles ou de macrophages
• diabète sucré
• médicaments cytotoxiques (chimiothérapeutiques)
• anémie sévère
• troubles de crase
• syndrome d Ehlers-Danlos

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Pathologies de la matrice extracellulairecongénit
ales

• syndromes de Ehlers-Danlos
• 12 variantes, selon type de mutation
• cutis laxa, hyperextensibilité des articulations
• syndrome de Marfan
• mutation dans fibrilline lié à l élastine
• arachnodactylie, luxation du cristallin,
  dissection de l aorte
• ostéogénèse imparfaite
• anomalie de collagène I

77
(No Transcript)
78
Pathologies de la matrice extracellulaireacquises

• hypovitaminose C
• malnutrition
• diabète sucré
• amyloidose

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(No Transcript)
80
(No Transcript)
81
(No Transcript)
82
(No Transcript)
83
Réparation des Tissus
Lésions cellulaires
Survie
Lésions tissulaires
Mort
Réaction inflammatoire
Phagocytose de cellules mortes
Angiogénèse Activation de fibroblastes
Tissu de granulation
Synthèse et dépôt de la Matrice extracellulaire
Régénération ou cicatrice
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Réparation de tissu les acteurs

• Les cellules
• (myo)fibroblastes
• macrophages
• cellules endothéliales
• cellules parenchymateuses
• La matrice extracellulaire
• les collagènes
• membranes basales
• fibres élastiques
• glycoproteïnes

85

• Site web de pathologie
• Les documents de cours
• Les travaux pratiques
• La boîte virtuelle
• Les QCM

www.hospvd.ch/public/chuv/ipa/home_etu.htm