Intoxications par les nouvelles drogues

1

• Intoxications par les nouvelles drogues
• Dr Bruno Mégarbane
• Réanimation Médicale et Toxicologique

2
Quelles nouvelles drogues?

• Opiacés de substitution
• Ecstasy et méthamphétamines
• Crack
• Autres produits anesthésiques
• Kétamine
• - g-OH
• Protoxyde dazote
• Butanediol
• Poppers (nitrites)
• Plantes
• Tout est possible !!!

3
Explosion des trafics
Et puis arriva linternet .
4
Limagination na pas de limite

• 5 Août 1992 décès de Jeff Porcaro (Toto)
• Déclaration initiale intoxication par pesticide
  organophosphoré
• Rapport dautopsie arrêt cardiaque causé par la
  cocaïne
• Explication toxicologique association des 2 !
• Rolling Stone, 1992

5
Limagination na pas de limite

• Patient de 33 ans, toxicomane
• Découverte dans les toilettes dune clinique,
• une seringue vide à ses côtés
• Conscient CGS 14, tremblements, sans p
• Scope FC à 150/min
• SMUR CGS 15, PAS 80 mm Hg, FC 70/min.
• Examen clinique et ECG normaux.

6
Limagination na pas de limite

• Explications du patient
• La veille injection IV dadrénaline (0.5 mg)
  oxazepam per os effet psychostimulant.
• Tentative du jour idem avec injection de
  dobutamine impossible à cause des tremblements
• Lapostolle, Ann Int Med, 2002, 136 174-5

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Consommation de drogue en France

• Consommation au cours du dernier mois ans la
  population de jeunes hommes
• Cannabis 19,1
• Cocaïne 0,7
• Héroïne 0,6
• Ecstasy 0,5
• LSD, champignons, colle, solvants lt 0,5
• OFDT, 2000

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Répartition des consommations
Plateau
Ecstasy
Cocaïne, LSD Protoxyde dazote Kétamine,
Valium Rohypnol Subutex Heroïne g-OH
Ice
Diffusion large Diffusion restreinte Pour
initiés
Descendante
OFDT, 2000
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Lhéroïne et les opioïdes de substitution
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Opiacés de substitution

• Objectifs de la substitution
• Circonstances dintoxication
• Mortalité
• Tableau clinique
• Spécificités (pharmacocinétique)
• Pièges de lanalyse toxicologique
• Traitement par antidote

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Objectifs de la substitution

• Stabiliser la consommation de toxiques illicites
• Diminuer lusage de la voie intraveineuse
• Favoriser linsertions des toxicomanes dans des
  processus thérapeutiques et sociaux
• Élaborer une vie sans dépendance
• Henrion, Bull Acad Med, 1997

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Circonstances dintoxications

• Développement dun trafic
• Mésusage
• Associations aux benzodiazépines
• Accidents thérapeutiques
• Drummer, Am J Forenscic Med Pathol, 1992
• Tracqui, Presse Med, 1998

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Les données cliniques
Évolution du nombre dinterventions du SAMU 93
de janvier 1995 à décembre 1999 pour une
intoxication aiguë sévère aux produits opiacés /
opioïdes
Intoxications aux opiacés/opioïdes
- 393 survivants après hospitalisation. - 28
patients retrouvés décédés. - Réduction de
lincidence annuelle des intoxications
hospitalisées. - Réduction des cas
dintoxications fatales en pré-hospitalier.
Fatal
Non Fatal
Gueye P, et al. Addiction 2002 971295-304.
14
Les données cliniques
Évolution du nombre de patients admis en
réanimation toxicologique pour intoxication aiguë
sévère aux produits opiacés / opioïdes - de
janvier 1995 à décembre 1999 -
- Incidence constante 16 3 patients / an. -
Absence de cas de décès depuis 1996. - Réduction
des overdoses à lhéroïne. - Augmentation des
overdoses aux produits de substitution.
Opiacés
Méthadone
Buprénorphine
Propoxyphène
Gueye P, et al. Addiction 2002 971295-304.
Recueil sur 6 mois juin 95 à décembre 95.
15
Tableau clinique syndrome opioïde

• Tableau typique
• De l'empoisonnement par l'opium
• Contraction de la pupille dans 19/20ème des
  cas.
• La respiration semble souvent comme suspendue.
• Les muscles sont dans le relâchement, le malade
  est immobile.
• Roche, Précis de Médecine, 1844

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Les données cliniques
Étude comparative des patients admis en
réanimation toxicologique pour intoxication aiguë
sévère aux produits opiacés / opioïdes - de
juin 1997 à juin 1999 -
Mégarbane B, Réan Med Urg, 2000.
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Spécificités des opiacés de substitution

• Modalités dabsorption ingestion
• Cinétique de lintoxication
• Pic Demi-vie
• Méthadone 3 h 25 h
• Buprénorphine 2 h 6 h
• Dictionnaire Vidal, 2000

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Pièges de lanalyse toxicologique

• Une recherche urinaire négative nélimine pas
  une intoxication par méthadone, buprénorphine ou
  dextropropoxyphène
• Une recherche urinaire positive
• peut s expliquer par la prise dun sirop
  codéiné

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Traitement de référence lantidote

• Méthadone OUI Subutex NON
• Oui, mais
• Risque de fuite --gt objectif thérapeutique
• Demi-vie longue --gt situation à risque
• Mauvaises indications --gt évaluation respiratoire
• Coût

20
Comparaison chez le rat de la DL 50 selon
lopiacé et en cas dassociation au flunitrazépam
Méthode Up and down method of Bruce
Borron SW, Hum Exp Toxicol 2002
21
Étude des effets respiratoires de la
buprénorphine seule
Absence deffet dune dose unique IV de
buprénorphine sur les gaz du sang artériel chez
le rat
P. Gueye, et al. Toxicol Sci, 2001
22
Étude des effets respiratoires de la
buprénorphine en association
Dépression respiratoire profonde et soutenue en
cas dassociation dune dose unique de
buprénorphine et de benzodiazépines
Buprénorphine (30 mg/kg IV) Midazolam (160
mg/kg IP)
P. Gueye, et al. Toxicol Sci, 2001
23
Interaction BZD - OPIOIDES

• Quels sont les mécanismes de cette interaction
  pharmacodynamique délétère ?
• 1- Interaction au niveau de la commande de la
  respiratoire
• A- Les systèmes GABA et opioïdes sont impliqués
  dans lactivité phasique et/ou tonique des
  neurones respiratoires
• B- Co-expression des récepteurs opioïdes et GABA
• C- Certaines BZD sont des agonistes des
  récepteurs d et k à fortes concentrations
  (midazolam, chlordiazepoxide)

24
Quels sont les mécanismes de cette interaction
pharmacodynamique délétère ? 1- Interaction au
niveau de la commande de la respiratoire

• D- Voies différentes daction
• - GABA A et canal chlore
• - Opioïdes
• E- Voies communes de transduction
• - GABA B
• - Opioïdes
• Protéine GI AMPC
• Effet de linteraction sur AMPC ?

25

• Quels sont les mécanismes de cette interaction
  pharmacodynamique délétère ?
• 2- Sommation deffets physiologiques différents
• A- Benzodiazépines
• - Perturbation de la commande des muscles
  dilatateurs du pharynx (GABA A) hypopnée, apnée
  obstructive
• - Dysfonction diaphragmatique
• B- Opioïdes
• Diminution de la réponse ventilatoire à
• Une charge inspiratoire
• Lhypoxie
• Lhypercapnie

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Lecstasy et les amphétamines
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Ecstasy de la  rave  à la réalité
Une molécule Une famille Un design Une
soirée Une explosion Une loterie Un
cocktail Une cible Un phénomène Une
quête Un prix Une constante Un
risque Une gageure Une inconnue
28

• Une molécule le MDMA
• 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine
• Synthèse en 1914 psychostimulant anorexigène
• Usage détourné
• Anodin jusqu'à la fin des années 1980

Green AR, Psychopharmacol, 1995
29

• Une famille les amphétamines

Green RA, Psychopharmacol, 1995
30
Un design le comprimé
Bismuth C, Concours Médical, 2001
31

• Une soirée la  rave 
• Mode venue des pays anglosaxons
• Espace confiné
• Musique entraînante
• Jeux de lumière
• Danses effrénées
• Prolongé

Randall T, JAMA, 1992
32

• Une explosion la consommation
• Pas de statistiques fiables... des données
  indirectes
•  MILDT
• Observatoire français des drogues et
  toxicomanies
• Appels aux CAP 3 en 1987
• 56 en 1996
• Lapostolle F, Presse Med, 1997
• Aujourdhui 5 des jeunes ont consommé de
  l ecstasy
• Dépistage positif chez 30-50 des participants
  aux rave parties.

33
Une loterie le comprimé

• 651 échantillons 43 molécules identifiées
• MDMA 41 de 0,2 à 97 par échantillon
• Amphétamines 6
• Caféine, Cocaïne, LSD, THC 5
• Chloroquine 4 ,
• Kétamine, g-OH, héroïne
• Galliot, Psychotropes, 2000 Galliot, Presse Med,
  1999
• Sherlock, J Accid Emerg Med, 1999 Wolff, Lancet,
  1995
•  Users of esctasy a form of lottery 

34
Un cocktail la polyintoxication

• En France 40
• Alcool, médicaments 16
• Stupéfiants cannabis, LSD, cocaïne 25
• Lapostolle F. Presse Med. 1997
• Aux Etats-Unis 40
• Alcool 20
• Opiacés 10
• Cocaïne 8
• Médicaments 5
• Richards JR. Am J Emer Med. 1999

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• Une quête lhyperactivité sociale
• Psychostimulation
• Ouverture d'esprit
• Confiance en soi
• Facilitation du rapprochement avec les autres
• Insouciance / Euphorie
• Sensations exacerbées
• Propriétés psychodysleptiques
• Inconstantes
• Méconnues
• Rarement recherchées
• Peroutka SJ, Neuropsychopharmacol, 1988

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• Un prix les effets secondaires
• Effets secondaires mineurs attendus et tolérés
  
• Effets secondaires graves --gt décès
• Décès
• Sans surdosage ni consommation chronique
• Pour prise unique, dose inférieure à 150 mg
• Dowling GP, JAMA, 1987 Henry JA, BMJ, 1992

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Effets secondaires mineurs

• Sensations de chaud et froid Moiteur des mains
• Sueurs Tension des mâchoires
• Nausées et vomissements Insomnie
• Troubles de la concentration Perte d'appétit
• Sécheresse buccale Envie impérieuse d'uriner
• Mydriase
• Tachycardie signes objectifs
• Augmentation de pression artérielle

"Prix à payer" Désagréments gt danger
Peroutka SJ, Neuropsychopharmacol, 1988
38
Un phénomène lagrégation

• Phénomène reproduit lors dune  rave 

Syndrome sérotoninergique Hyperactivité motrice
Hyperthermie
Green AR, Psychopharmocol, 1995
39
Une constante lhyperthermie
Hyperthermie maligne origine multifactorielle
Les circonstances de prises incriminées
Milieu confiné Phénomène d agrégation
Effort physique Fatigue non ressentie
Vasoconstriction cutanée Déshydratation
Rittoo DB, Lancet, 1992
40
Syndrome sérotoninergique

•  Notion dingestion dun agent sérotoninergique
•  Présence de 3 ou lus des signes suivants 
• Confusion, hypomanie Fièvre
• Agitation Tremblements
• Myoclonies Frissons
• Hyperréflexie Incoordination motrice
• Diaphorèse Diarrhée
•  Exclusion dune autre étiologie (infection,
  métabolique, sevrage)
•  Absence dintroduction ou de modification dun
  neuroleptique
• (adapté de Sternbach, Am J Psychiatr 1991  148 
  705-713)

41
Effets secondaires graves

• Psychiatriques
• Cardiovasculaires
• Neurologiques
• Clonies
• Hypertonie hyperréflexie --gt rhabdomyolyse
• Convulsions --gt État de mal
• Accidents vasculaires cérébraux (hémorragiques)
  
• Respiratoires
• Hyperthermie
• Métaboliques et biologiques

42
Un risque le décès
Le plus souvent, Trouble du rythme ou syndrome
de multidéfaillance Hyperthermie maligne
(43,3C) État de mal convulsif Collapsus Coagu
lopathie Insuffisance rénale aiguë Hépatite
fulminante Accident de la voie publique
43
Prise en charge

• Traitements symptomatiques
• Réhydratation Correction des troubles
  électrolytiques
• Traitement de la rhabdomyolyse
• Hyperthermie
• - Refroidissement glace souvent utile
• - Benzodiazépines et curares peuvent aider
• - Dantrolène efficacité incertaine, indication
  discutée
• - Périactine

44

• Une inconnue
• la toxicité chronique
• Déficit en neuromédiateurs
• Colado, Pharmacol Toxicol, 1999
• Altérations des performances cognitives
• (mnésiques, verbales, psychomotrices,
  visuelles) Mc Cann,
  Psychopharmacol, 1999 Morgan, Psychopharmacol,
  1999
• Autres atteintes psychiatriques,
  cardiovasculaires, hépatiques, respiratoires,
  infectieuses
• et sociales et judiciaires...

45
Une gageure lanalyse toxicologique sur
site Réaction colorimétrique Toxicité
propre à la molécule elle même "Ce n'est pas
parce que le MDMA est pur qu'il est
anodin  IREP. 1997
46
La cocaïne
47
Historique

• Quelques dates dans l'histoire de la cocaïne
• Civilisations Incas
• 1859 "cocaïne" isolée - anesthésique local
• 1884 premier anesthésique local
• Début du siècle heures de gloire avec Freud
• 1903 Coca-Cola
• Années 80 risque cardiovasculaire

48
Épidémiologie

• Aux États-Unis
• Augmentation de consommation dès les années
  1980.
•  En 1996 15 de la population
• 40 des 25-30 ans ont consommé
  au moins 1 fois
• Maternité de New-York 14 de dépistage
  positif.
• En France
• Cocaïne 1 des adultes en ont consommé.
• Consommation en hausse.

49
Présentation

• Cocaïne (C17H21NO4) Ester d'acide benzoïque
• Poudre blanche, hydrosoluble, instable au
  chauffage
• chlorhydrate forme pure
• crack chauffage cocaïne bicarbonate de
  sodium (faible coût) gt précipité cristallisé
  qui se fume avec un effet explosif
• speed-ball cocaïne héroïne

50
Propriétés pharmacologiques respectives du
chlorhydrate de cocaïne et de crack
51
Effets psychiques

• Recherchés... violents, imprévisibles et
  intenses
• Exaltation, euphorie, surestimation de soi,
  désinhibition, hyperactivité sociale et sexuelle

Secondairement "crash" - "post-coke blues"
Dysphorie, anergie, anhédonie, anxiété et
somnolence, pouvant persister plusieurs jours
Aux deux phases Conduites délictueuses auto ou
hétéro agressives Troubles de l'humeur / des
conduites alimentaires fréquents
52
Effets cardiovasculaires

• Tachycardie (Sd adrénergique)
• HTA
• Troubles du rythme et de conduction (Effet
  stabilisant de membrane)
• Cardiopathie ischémique
• Mais aussi
• - Hypertrophie ventriculaire gauche
• - Cardiomyopathies dilatées / Myosites
• - Dissections aortiques et coronaires

53
Aspects ECG de leffet stabilisant de membrane
54
Effets neurologiques

• Tremblements
• Convulsions déclenchées par une stimulation
  extérieure
• Accidents vasculaires cérébraux (ischémiques ou
  hémorragiques)
• Aux États-Unis
• Cocaïne 1ère cause d'AVC lt 35 ans
• Fréquence accrue avec le "crack"

55
Effets respiratoires

• Tachypnée
• Bronchodilatation
• Oedèmes pulmonaires lésionnels
• Pneumothorax, pneumomédiastin (crack "sniffé")

56
Autres effets

• Hyperthermie d'origine centrale
• Sueurs
• Mydriase
• Troubles digestifs
• Diminution du débit sanguin cutané
• Rhabdomyolyse
• Insuffisance rénale aiguë

57
Restauration hémodynamique
Le labétalol (Trandate) ? et b bloquant -
contrôle de la tension artérielle durée de vie
courte - évite vasoconstriction périphérique et
coronaire (?) et bronchospasme (?) L'esmolol
(Brévibloc) ?1 bloquant - contrôle de la
tension artérielle durée de vie courte
Dérivés nitrés, ?- bloquants et inhibiteurs
calciques
58
LSD
- Diéthylamide de lacide lysergique - Obtenu à
partir de l ergot de seigle - Formes buvard,
micropointe (mine de crayon),
liquide -  Sandwich alterner buvard LSD et
ecstasy /3h - Hallucinogène puissant
modifications sensorielles, fous rires
incontrôlables, délires - Trip (de 5 à 12 h)
suivi d une redescente désagréable (confusion,
angoisse, panique, paranoïa, phobies, délire)
59
Intoxications par GHB
- Anesthésique réservé à lusage hospitalier -
Retrait du marché aux USA - Production artisanale
aisée  poudre, solution aqueuse, granulés -
Grievous Bodily harm, Liquid Ecstasy, Fantasy,
... - Date rap drug, drogue du viol - Amnésie,
ébriété, effets courts - Risques convulsions,
coma (durée 30-190 min), dépression respiratoire
modérée ( gt 50 mg/kg) - Association à alcool -
Pas de corrélation entre concentration et durée
coma
60
Intoxications par le 1,4-butanediol

• Solvant industriel, supplément diététiques
  (body building), thérapie insomnie ou dépression
•  9 cas cliniques
• Vomissements, incontinence fécale et urinaire,
  agitation, troubles de conscience, dépression
  respiratoire, décès (2 cas) toxicomanie, sd
  manque
• Doses 1-14 g dans cas non fatal
• 5,4-20 g dans cas fatal
• Zvosec DL,NEJM, 2001

61
Métabolisme du 1,4-butanediol
62
Cas clinique
Homme de 43 ans, ayant ingéré volontairement 30
ml (3 g) dune solution artisanale ATD -
Toxicomane à lhéroïne sevré et substitué à la
méthadone - Chimiste amateur - Consommateur
régulier de g-hydroxybutyrate (GHB) Examen -
Coma (Glasgow Coma Score 10) - Crises
épileptiques généralisées - Absence de
défaillance vitale TT - Rivotril IV -
4-méthylpyrazole 10 mg/kg (700 mg) IV ? Réveil
rapide  Examens standards N (absence TA ou
TO) EEG pointes - ondes généralisées Bilan
toxicologique négatif (y compris éthylène
glycol, méthanol) ? 2 doses de 4-méthylpyrazole
10 mg/kg à la 12e et 24e
63
Analyse toxicologique
Concentrations plasmatiques et urinaires de
1,4-butanediol et de GHB ________________________
__________________________________________________
_______________ 1,4-butanediol acide
g-hydroxybutyrique (mg/L) (mg/L) Avant
administration de 4-MP Plasma 24 Plasma
222 Urine 50 Urine 925 3 h plus
tard Plasma 20 Plasma 310 8 h plus
tard Plasma non détectable Plasma non
détectable _______________________________________
__________________________________________________
les concentrations de 1,4-butanediol et
dacide g-hydroxybutyrique ont été mesurées en
CPG SM avec extraction sur phase
solide-liquide, en présence de diéthylène glycol
comme standard interne et séparation sur colonne
trimethylsilylée. Mégarbane B. J Toxicol Clin
Toxicol 2002
64
Intoxication par la kétamine
- Anesthésique connu depuis 30 ans - Ket, Ketty,
Katovit ( vit C et prolintane) sniffés pour
effets hallucinogènes - Utilisés dans les voyages
aux confins de la mort ( Vitamine K, Spécial K
) - Risques  - dédoublement de personnalité
- indifférence au monde environnant -
agitation - coma - rhabdomyolyse - décès -
Association opiacés, amphétamines, cocaïne,
éphédrine, sélégifine.
65
Protoxyde dazote

• Gaz conditionné, liquéfié sous sa propre pression
  dans des bouteilles métalliques
• Gaz hilarant, Proto sous forme de ballons
• Effets troubles de conscience, euphorie,
  distorsions auditives et visuelles, sédation,
  vertige, angoisse, agitation, troubles digestifs
• Explosion (si fumeurs), traumatismes, AVP, ...
• Risques au long cours tremblements,
  incoordination motrice, déficit en vitamine B12

66
Intoxication par les poppers
- Vasodilatateurs sniffés (nitrites de butyle et
de pentyle) - Sensation de chaleur intense et de
sensualité exacerbée - Bouffées vertigineuses
immédiates - Effets secondaires céphalées,
vertiges, éruptions cutanées - Risque de
méthémoglobinémie
67
Datura
68
Mécanisme de toxicité
Propriétés pharmacologiques Médecines
traditionnelles (Chine, Amérique du
Sud) Europe  TTT de lasthme, de la bronchite
chronique Propriétés hallucinogènes  Rites
religieux ou initiatiques 1970-1980  Fins
récréatives, conduites dexpérimentation Effets
recherchés Délire hallucinatoire (15 min après
ingestion, durée 1 à 2 j) Toxicité 
Alcaloïdes  ATROPINE, HYOSCYAMINE, SCOPOLAMINE
Selon - variété (D. Stramonium ) - partie
de la plante (graines, fleurs, racines
) (100 graines 6 à 10 mg Atropine) -
saison Atropine et Hyoscyamine antagonistes
compétitifs périphériques et centraux de l
ACh Scopolamine  antagoniste compétitif de lACh
parasympathique post ganglionnaire.
69
Tableau clinique
Syndrome anticholinergique dose-dépendant 
Agitation psychomotrice, confusion, DTS, délire,
hallucinations Hyperthermie, syndrome
pyramidal, convulsions, coma Mydriase, trouble
de laccommodation  Sécheresse des muqueuses,
rétention urinaire Tachycardie sinusale,
palpitations, flush cutané, HTA, collapsus
Tachypnée Décompensation psychotique Evolution
Favorable en 24 à 48 heures. Durée moyenne
dhospitalisation  38,5 /- 32,3
heures. Persistance de la mydriase plusieurs
jours possible. Décès lié à des troubles du
comportement. Birmes, Presse Med, 2002
70
Traitement
TTT symptomatique anxiolytique, sédatif,
anticomitial  BZD Pas de NLP
anticholinergique ! Béta-bloquants si tachycardie
mal tolérée Décontamination digestive  Non
évalué -Utilisé car ralentissement du
péristaltisme dans lintoxication -gt Mais trouble
de la conscience et agitation fréquents
Antidote  Physostigmine Utilisation
discutée et controversée Agoniste cholinergique
indirect franchissant la BHE Durée daction de
30 à 120 minutes 1 à 2 mg IV, doses répétées
Indiquée dans les intoxications graves
hallucinations gt48h, coma sévère, crises
convulsives réfractaires, TSV, HTA sévère,
hyperthermie Hanna, Clinical Neuropharmacology,
1992
71
Intoxication par la Datura

• H, 19 ans, sans ATD
• Etat dagitation aiguë après ingestion dune
  infusion (vodka feuilles de Datura)
• Ex. Clinique 
• 38C, FC 175/min, FR 68/min, GCS 8 (Y1, V1,
  M6)
• Agitation extrême, mydriase bilatérale,
  sécheresse des muqueuses, Babinski bilatéral
• Hématome périorbitaire droit fracture de la
  dent 11
• gt Sédation par Hypnovel?, puis intubation et
  ventilation.
• Evolution
• Diminution du syndrome atropinique.
• Extubation en 24h.

72
Absinthe Le retour La boisson la plus
consommée au XIXe siècle en France Prohibition
en 1915 Artemisia absinthium Linn (feuilles
vertes et fleurs jaunes) Propriétés herbe
médicinale, stimulation de la créativité,
aphrodisiaque Thujone monoterpène isomères a
(33) et b (67) Analogie structurale avec le
THC Blocage réversible GABAA Labsinthinisme
addiction avec troubles gastrointestinaux,
hallucinations auditives et visuelles, épilepsie,
psychoses et suicide
73
Conclusion Nouvelles drogues Nouvelle
toxicité Conduites addictives multiples et
variables les inconnues nombreuses