PLASMODIUM FALCIPARUM ET VIH EN AFRIQUE: PRIORITS ET NCESSIT DE LA RECHERCHE - PowerPoint PPT Presentation

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PLASMODIUM FALCIPARUM ET VIH EN AFRIQUE: PRIORITS ET NCESSIT DE LA RECHERCHE

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PLASMODIUM FALCIPARUM ET VIH EN AFRIQUE: PRIORITS ET NCESSIT DE LA RECHERCHE – PowerPoint PPT presentation

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Title: PLASMODIUM FALCIPARUM ET VIH EN AFRIQUE: PRIORITS ET NCESSIT DE LA RECHERCHE


1
PLASMODIUM FALCIPARUM ET VIH EN AFRIQUE
PRIORITÉS ET NÉCESSITÉ DE LA RECHERCHE
  • PEUT ETRE 100 ANNÉES DE CO-INFECTION ET DE
    CO-EVOLUTION CHEZ H. SAPIENS?
  • Par
  • Ogobara K. DOUMBO, MD, PhD
  • Malaria Research and Training Center
  • Département dEpidémiologie des Affections
    Parasitaires
  • Faculté de Médecine, de Pharmacie et
    dOdontostomatologie du Mali
  • Université de Bamako, Mali

2
CO-EVOLUTION PLASMODIUM FALCIPARUM ET HOMO SAPIENS
  • DOMESTICATION DU COMPLEXE ANOPHELES GAMBIAE 10000
    -20000 ANNÉES ? (AGRICULRE, ELEVAGE)
  • ADAPTATION DUN PLASMODIUM AVIAIRE A LEPÈCE
    HUMAINE. 
  • PRESSION SYSTÈME IMMUNITAIRE DE LHOMME SUR LES
    ANTIGÈNES PLASMODIAUX EXPOSÉS,
  • PRESSION DE SELECTION OPÉRÉE PAR LE PLASMODIUM
    SUR LES GÈNES DHOMO SAPIENS ? GÈNES DE
    RESISTANCE.

3
ENFANT AFRICAIN EST A RISQUE DU VIH-PALU DEPUIS
LE STADE IN UTERO ? IMPACT SUR SON DEVELOPPEMENT
STATURO-PONDERAL ET INTELLECTUEL? CREATIVITÉ ?

4
(No Transcript)
5
Distribution Mondiale de la Malaria-VIH en 2007
Ceinture Tropicale de la Pauvreté
6
RÉCENTE CO-EVOLUTION ENTRE LE VIRUS HIV ET HOMO
SAPIENS lt 100 ANS ?
1 TRAVERSÉE DE LA BARRIÈRE DESPÈCE, 2
URBANISATION ET MONDIALISATION ? EXPLOSION
PANDÉMIQUE 3 PHASE AIGUE DE LA CO-EVOLUTION, 4
HYPERVARIABILITÉ ET PLASTICITÉ ANTIGÉNIQUE 5
INFECTION AIGUE ? CHRONIQUE ? SIDA ET/OU
STABILISATION (POPULATION CILE DE LA CO-INFECTION
VIH-PLASMODIUM)
7
RENCONTRE ENTRE HIV ET PLASMODIUM
1 NNÉ ET ENFANT INFECTÉ PAR VOIE MATERNO-FOETALE
? AUGMENTATION SURVIE ET AUGMENTATION SUJETS
CO-INFECTÉS, 2 FEMME ENCEINTE CO-INFECTÉES 3
TAUX DE CO-INFECTION MOINS PRÉVALENT DANS LA
POPULATION ADULTE? 4 CO-THÉRAPIE UTILISATION
DES COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES DANS LES DEUX
CAS.
8
Malaria Is an example of the adaptive ability
of the immune system (Carlos, 2005)
9
Human-plasmodium interface gene activation
co-evolution
  • parasite ? host
  • activation of the immune system
  • activation of endothelial cells and hepatocytes
  • synthesis of protein (antibodies, cytokines)
  • synthesis of oxygen radicals (NO, H2O2)
  • apoptosis of host cells
  • host ? parasite
  • gametocytogenesis
  • Mutations and selection

10
interface human-plasmodium adaptation
interface human-mosquito adaptation
Human
Mosquito
Plasmodium
interface mosquito-plasmodium adaptation
11
What may happen at the intersections?
12
Malaria as an Evolutionary Force
13
(No Transcript)
14
Girl with cerebral malaria
What is the molecular basis of the severe
malaria? What are the protective mechanisms?
15
Neuropaludisme Mécanismes Pathogéniques
possibles impliquant Monocytes, Lymphocytes,
Cellules Endothéliales et Hématies Infectées.
III
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
16
The four ocular fundus features comprising the
malaria retinopathy.
(a) Whitening, shown here in the peri-macular
area.
(b) White-centered hemorrhages, in a patient with
whitening.
(d) Papilledema, more readily recognized with an
indirect ophthalmoscope because a binocular,
three-dimensional image can be attained.
(c) Vessel changes. Note that the changes can be
patchy.
17
(No Transcript)
18
Malaria in Pregnancy Physiopathology

Fried Duffy, 1996, 1998, 2000
19
(No Transcript)
20
  • Traitement Présomptif Intermittent Stratégie
    dadministration de la SP

Dose 2 Avant 38 sem
  • Dose 1
  • 16 sem

20
30
10
Naissance
Conception
Mouvement
Semaine de gestation
21
Contrôle du paludisme pendant la grossesse
Packet(s) mis en route
TPI
MII
CPN
Structures de santé
PCC
CDC, 2003
22
Severe Malaria Phenotypes in Mali vs Kenya
RD (132)
Cerebral Malaria (332)
Cerebral Malaria (113)
14
41
4
5
Severe anemia (506)
14
2 Kenya Kilifi (Kenya)par K. Marsh.
22
Severe Anemia (59)
1 Mali
23
Risk Factors Studies for Severe Malaria ?(L.
Hviid et al., 2005, 2006)
HUMAN GENES ?
PARASITE GENES ?
  • TOOLS ? DESIGN?
  • Biology Samples
  • DNA Easy to get
  • Target population
  • TOOLS ? DESIGN?
  • Biology Samples
  • Tissues Parasites
  • Blood Parasites

24
Malaria Endemicity Patterns in Mali
500
Areas
Transmission
Plasmodic
Rainfal
patterns
Index
400
(IP)
300
Urban
hypo-
lt10
Pluviométrie (mm)
endemic
200
m
éso-
40-50
Peri-urban
100
endemiic
0
Rural
h
yper-
70-75
J
F
M
A
M
J
J
A
S
O
N
D
endemic
Children and pregnant women are exposed to
different EIR and dynamic of malaria transmission
in Mali seasonnality
25
Distribution of Severe Malaria Cases in Mali.
26
Family Agregation of Severe Malaria Cases in Mali
Recidives
ATCD Severe Malaria
N
Pourcentage
ATCD
34
17
ATCD -
171
83
Total
205
100
Ho Susceptible Families ? H1 Virulent strains
? H2 Mixte factors and others?
27
NECESSITÉ DE DÉVELOPPEMENT DES CAPACITÉS DE
RECHERCHE EN FRIQUE ET MAINTENANCE.
  • 1 FORMATION DOCTORALE,
  • 2 TRANSFERT DE TECHNOLOGIE,
  • 3 RECHERCHE BASÉE SUR DES HYPOTHÈSES
  • 4 ESSAIS CLINIQUES
  • 5 MAITRISE OUTILS EPIDEMIO-BIOMATHÉMATIQUE
  • 6 OUTILS GENOMIQUES
  • 7 ENVIRONNEMENT SCIENTIFIQUE, SALAIRES, PLAN DE
    CARRIERE

28
The MRTC/Mali Experience (2001-2006) F1
Generation of Vaccines Trials PI at
MMVDU TDR/GSK first fellow in Africa (MAT)
F2 Generation 2 PIs by doing at MRTC sites (AAD
and IS)
F3 Generation 4 (Clinical Coordinators)? PIs by
doing DC, MS, MN, SD
3 PhaseI(2003-2005) 4 Phase II(2006-2008) in 3
sites Starting sites preparation for PhaseIII
29
RESEAU DE PARTENAIRES
30
NIH
MIM/TDR/WHO
Government of Mali/Uni-Bko/MOH
Extramural NIAID/ DMID/ FIC
Intramural MVDB, LMVR
AIEA
CVD Maryland
AUF
MRTC/DEAP/FMPOS
WRAIR
AMANET
Universities Marseille, Angers, Bordeaux, Lyon,
Paris, Oxford, Stokholm, Nijmegen, Tulane, Dakar,
Ouagadougou, Abidjan, Conakry, Cotonou, Libreville
USAID
EU grants BioMalPar network EDCTP
Institut Pasteur
CDC
CNRFP
Pharma Sanofi-Aventis, GSK, Dafra, Pfizer,
Mepha, Bio-Merieux
31
Bandiagara
Donéguébougou
Bancoumana
Kangaba
32
ETUDES CLINIQUES ICH/GCP EN AFRIQUE
  • ESSAIS CLINIQUES VACCINS, MÉDECAMENTS PHASES,
    I, II, III
  • RECHERCHE CLINIQUE,
  • PHARMACO-VIGLANCE

33
Vaccins antipaludiques et VIH?
34
Maitrise Outils Genomique en Afrique
35
Lesson from Mother Nature The HbC Story
  • Single point mutation
  • ß6 Glu ? Lys
  • Originated and restricted to West Africa
  • Usually asymptomatic
  • HbC provides 80 protection against cerebral
    malaria
  • What are the mechanisms?

36
HbC protects Dogon from severe malariaAgarwal et
al., Blood 962358 (2000)
37
HbC reduces parasite adherence to microvascular
endothelium (Faihurst et al., 2005)
AC/CC
AA
Inflammation
38
G6PD (A-) Hemi zygote Male are Protected from
severe malaria, in Africa. PLoS 2006.
39
Association of ?-Thalassemia with Malaria
Endemicity in Melanesia What is the situation
in Mali?
-?? 68 24 45 38 33 27 33 25 18 6 8 6
Island North Costal PNG South costal PNG North
Salomon Espiritu Santo Maewo Pentocost Malekula Ef
ate Tanna Futuna Aneityum New Caledonia
Malaria endemicity holo to hyper hyper to
meso hyper hyper hyper hyper hyper meso to
hypo hypo absent absent absent
40
Fig 3
41
Dynamics of MSP-119 haplotypes in Mali
  • 100 children followed 3y
  • MSP-119 genotyped by Pyrosequencing
  • Haplotype estimation model
  • 18 haplotypes among 1,369 infections
  • Frequency distribution similar over time, season,
    age groups
  • Suggests balancing selection
  • 3D7 vaccine strain prevalence 16
  • Explains lack of efficacy in Kenya?
  • FVO better vaccine target?

Takala et. al PLoS Medicine 2007
42
Extreme AMA-1 Diversity in Bandiagara
  • 65 non-synonymous SNPs
  • 450 sequences
  • 201 unique haplotypes

FVO
3D7
Shannon Takala ASTMH 2007
43
Narrowing down haplotypes
Same clusters associated with antigenic escape in
vitro and clinical disease in consecutive human
infections
Dutta et al., PNAS, 2007 Takala et al., ASTMH 2007
44
(No Transcript)
45
NECESSITÉ POUR LES SCIENTIFIQUES SENIORS
AFRICAINS DEFFECTUER DES SEJOURS SABBATIQUES AU
NORD.
  • 1 REMISE EN QUESTION,
  • 2 FORMATION CONTINUE,
  • 3 TRANSFERT DE TECHNOLOGIE,
  • 4 ECRITURE DE GRANTS ET PAPIERS,
  • 5 PERMET RETOUR DE JEUNES? CULTURE DE LA
    RECHERCHE EQUIPE

46
(No Transcript)
47
PRIORITÉS DE RECHERCHE CO-INFECTION PLASMODIUM
-VIH
  • EPIDEMIOLOGIQUE POIDS? IMPACT?
  • AMELIORATION DES STRATEGIES DE LUTTE TPIp, TPIi,
    TPIc, MII, ARVs, CTAs
  • MECANISMES DE LA CO-INFECTION ET IMPACT
    IMMUNO-MOLECULAIRE
  • HAPLOTYPES PARASITAIRES/VIRAUX
  • RESISTANCE AUX CTAs, SP, ARVs
  • PK, PD des CTAs et ARVs/CO-INFECTION
  • VACCINS, MEDICAMENTS, TECHNIQUES DIAGNOSTIQUES
    (Sp. Se, VP)

48
Wabu" is a term that traditional healers in Mali
use when referring to a condition marked by
fever, seizures, delusions, or coma, the
hallmarks of severe malaria. Traditional thought
assigned the cause of wabu to a bird taking the
spirit of a child at the moment that the bird and
the child cry out simultaneously.
OK Doumbo. It takes a village medical research
and ethics in Mali. Science 2005 434679-681
49
Equipe Labo, Terrain Coordination ,
Production
50
REMERCIEMENTS
  • Gouvernement du Mali
  • MRTC/DEAP/FMPOS
  • NIAID/NIH
  • LMVR/NIAID/NIH
  • MVDB/NIAID
  • AUF, Coopération Française
  • Universités Marseille, Oxford
  • CVD-Maryland
  • WRAIR, GSK, US-AID
  • Populations dEtudes
  • IMEA
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