EJE CORTICOHIPOTALAMOHIPOFISOSOMATOTROFICO

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• EJE CORTICO-HIPOTALAMO-HIPOFISO-SOMATOTROFICO

Dra. Andrea Márquez López Mato ipbi Instituto de
Psiquiatría Biológica Integral
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(No Transcript)
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HORMONA DE CRECIMIENTO (STH- GH)Generalidades

• Posee factores () y (-) hipotalámicos.
• Los principales estimuladores son todos los NT,
  la GHRH, ejercicio e hipoglucemia.
• Requiere de somatomedinas o IGF para actuar
  periféricamente.
• Acción sobre el crecimiento y el metabolismo
  (gluconeogénesis y lipólisis).
• Pico máximo en sueno lento y con comidas.
• Hormona de la juventud ? ipbi 98

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HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)Depresión endógena (I)

• Respuestas planas a
• Clonidina / GH (NA) (estado)
• Hipoglucemia / GH (NA) (rasgo)
• Apomorfina / GH (DA) (estado)
• Clorimipramina / GH (5HT) (estado)
• Fenfluramina / Gh (5HT) (estado)
• ipbi 98

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HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)Depresión endógena
(II)

• Ruptura de respuesta a DXM / GH
• ( gt DXM lt CRH lt SS gt GH)
• Falta de aumento nocturno de GH post GHRH en
  depresión del adulto.
• Aumento de GH nocturna en depresión adolescente
• ipbi 98

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HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)Depresión Endógena
(III)

• Respuesta plana de GHRH/GH en niños y
  adolescentes . depresivos y en adolescentes
  eutímicos con riesgo familiar. State marker.
  Birmacher, 2000
• Respuesta plana apomorfina/GH como marcador DA.
  Es predictor de suicidio. Pitchot.
  2001
• GHRH/GH plana coincide con aumento de IGF 1.
  Deuschle, 2001
• 
  
• Ipbi, 01

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HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)Depresión Endógena
(IV)

• Implicancia de receptor 5-HTD en depresión
  melancólica.
• Respuesta plana zolmitriptan / GH que normaliza
  con SSRI. Whale, 2001
• Respuesta normal baclofen (GABAb)/GH
• Davis, 1997
• Ipbi, 01

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HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)Esquizofrenia

• Respuesta a DXM / GH menor que en normales y
  mayor que en depresión endógena
• Respuesta a apomorfina / GH en esquizofrenia
  productiva y plana en defectual.
• Bloqueo de la respuesta bromocriptina / GH (DA)
  en medicados con NL, permite medir la menor dosis
  terapéutica posible.
• 
  ipbi 98

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HORMONA DE CRECIMIENTOen Anorexia Nerviosa (I)

• Aumento de GH basal ( por lt albúmina)
• Menor cantidad de IGF-1, IGF-2, IGF-3.
• Aumento en proteínas transportadoras IGF-1BP,
  IGF2-BP, IGF-3BP
• Ruptura del circuito normal
• gt CRH gt SS lt GH en starvation
• (por esto gt GH y gtCRH)
• ipbi 98

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HORMONA DE CRECIMIENTOen Anorexia Nerviosa (II)

• Ruptura del estímulo TRH gly para GH y PRL
  (mantenido para la TRH).
  
  
  
• Respuesta a L-dopa / GH plana, que no normaliza
  con el aumento de peso.
• Respuesta a apomorfina / GH plana que sí
  normaliza con el aumento de peso.
• ipbi, 98

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HORMONA DE CRECIMIENTOen Anorexia Nerviosa (III)

• Normalización del peso no es suficiente para
  normalizar pulsatilidad de secreción de GH,
  aunque restaure valores basales.
  Argente, 1997
• Aumento GH basal y de pulsos secretorios sin
  respuesta a estímulos habituales.
• Tono de somatostatina reducido.
  Stoving, 1998
• Falta feedback inhibitorio IGF1/GHRH
  Gianotti, 1999
• Ipbi, 01

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HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)en Trastornos de
Ansiedad

• OCD sin depresión
• Hiperrespuesta a clorimipramina / GH.
• Hiperrespuesta a GHRH / GH.
• OCD con depresión
• Respuestas planas como en depresión endógena.
• Panico
• Sin alteraciones basales ni de estimulación.
  
  ipbi, 98

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HORMONA DE CRECIMIENTO (GH) Menopausia

• Disminución significativa de GH e IGF-1.
• Responsable de la pérdida ósea, con pérdida de
  masa muscular y ganancia de tejido adiposo
• IGF-2, IGFBP-1 e IGFBP-3 sin cambios
• GH post GHRH responden más las delgadas y
  premenopáusicas que las postmenopáusicas y obesas
• Hiperactividad somatostatínica puede explicar los
  cambios en el peso y en el eje somatotrófico

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HORMONA DE CRECIMIENTO (GH) Demencia

• Aumento de SS en LCR de demencias y otras
  neurodegenerativas.
• Respuesta a GHRH / GH disminuida en
  envejecimiento.
• Respuesta a GHRH / GH muy disminuida en DAT y VD
  (sin diferencia entre los tipos).
• Respuesta plana a GH / clonidina en depresión
  involutiva y no en demencia.
  
  
  ipbi 98

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SOMATOSTATINAGeneralidades

• Deriva de pre-pro-SS (116 aa.), pro SS (76 aa.),
• 2 formas (14 y 28 aa.), con 5 tipos de receptores
  de distintas afinidades y localización
• Periférica estómago, islotes de Langerhans,
  intestino delgado, plexo mientérico, con acción
  parácrina y endócrina.
• Central cerebro en corteza (49), médula (30)
  tronco (12) hipotálamo (7), cintilla olfatoria
  y cerebelo (1).

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SOMATOSTATINA en Psiquiatría

• Disminución permanente en enfermedades
  neurodegenerativas
• Disminución transitoria en depresión y Cushing.
• Aumento en OCD (2 estudios en LCR)
• Sin modificaciones en pánico y psicosis
  
  
  
  
  
  ipbi, 98

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Eje CHHGH Resumen

• Curvas de respuesta plana a la estimulación con
  agonistas en depresión
• Disminución de GH en depresión adulta y
  disminución en depresión infantil
• Aumento basal en AN con IGF1 disminuida
• Disminución de GH y aumento de SS en demencia

ipbi, 2000
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FACTORES RELACIONADOS A HORMONA DE CRECIMIENTO

• FACTORES DE CRECIMIENTO NEURALES
• GHRELINAS O SECRETAGOGOS DE GH

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ESTRES DEPRESION
? 5HT ? NA
? Cortisol
? Glutamato
NMDA
Antidepresivos
?Ca2
Litio
GR
? Capacidad Energética
ROS
Akt
GSK-3
BAD
Bcl-x
ROS Ca2
Ras GTP
Raf
Bcl-2
Citocromo C
MEK
Bcl-2
CREB
ERK
Litio
FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA
RSK-2
Litio VPA
INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR
REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS
FACTORES GENÉTICOS Y DE DESARROLLO
PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES
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FACTORES DE CRECIMIENTO NEURALES (FCN)

• BDNF/NT 4-5 Recep. TrK B P75
• NGF Recep. TrK A P75
• NT3 Recep. TrK C P75
• Las neuronas que no reciben FCN mueren por
• RADICALES LIBRES
• APOPTOSIS
• NEUROTOXICIDAD
• Balance permanente entre FC y TNF
• (dependiente de la PRL, GH y CRH)
• Lopez Mato, 00

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• NT (primer mensajero) receptor
• AMPc, GMPc, IP3, DAG, Ca-Calmodulina
• Activación de quinasas (PKc, PKII)
• Activación de factores de transcripción (CREB)
• Modificación de la expresión génica
• FCN (TrK p75)
• Fosforilación vía MAP quinasa
• Activación de factores de transcripción
• Modificación de la expresión génica
  ipbi, 02

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• Funciones provida
• Facilitación de la acción estrogénica
• Estimulación de formación receptores colinérgicos
• Estimulación de la inducción de stem cellls para
  neurogénesis
• Estabilización de ARNm para tubulina
• Funciones anti muerte
• Supresión de la expresión de genes suicidas
• Estabilización homeostática del calcio
• Inhibición de caspasas (enzimas de apoptosis)
• Inducción de proteínas contra el stress oxidativo
• Inducción para proteinas anti-apoptóticas (Bc12)
• Lopez Mato, 00

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FACTORES DE CRECIMIENTO NEURALES

• ATD en uso crónico aumentan CREB y expresión RNA
  para BDNF y TrKB
• ATD impiden atrofia dendrital y neurotoxicidad
  hipocampal por este mecanismo, además de regular
  transcripción para receptores glucocorticoides
  tipo II

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SECRETAGOGOS DE GH

• Son moléculas sintéticas peptídicas y no
  peptídicas, potentes estimulantes de la secreción
  de GH (vía nasal, oral o SC)
• Más conocidas (GHRP6, GHRP1, GHRP2, HEXARELINA)
  (L696,492 L692,585 MK677)
• No tienen homología estructural con la GHRH
• Acción sobre receptores específicos hipofisarios
  e hipotalámicos
• ipbi, 01

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SECRETAGOGOS DE GH

• Mantienen capacidad estimulatoria GH aún en casos
  de estados hipersecretorios (acromegalia,
  anorexia, inanición, hipertiroidismo)
• Pierden algo de capacidad en estados de
  hiporrespuesta GH (obesidad, hipotiroidismo,
  deficiencia GH)
• Anulan su acción en estados de abolición GHRH
  (hiperglucemia, aumento de glucocorticoides,
  Cushing, exceso de somatostatina)
• Ipbi, 01

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SECRETAGOGOS DE GH

• Hexarelina es la más potente
• Acción sinérgica con GHRH al administrarlas
  juntas
• Aumento de GH y en menor grado de cortisol y
  prolactina
• En anorexia no tiene acción porque GHRH aumentada
  anula el receptor propio y el de hexarelina
• SE POSTULAN RELINAS ENDOGENAS

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GHrelina

• Producida por estómago
• Comparte receptor con motilina
• Regulada negativamente por leptinas y IL1 beta
• Aumenta expresión de NY en arcuato
• INTERACCION APARATO GASTROINTESTINAL, TEJIDO
  ADIPOSO E HIPOTALAMO PARA FACTORES
  INGESTA/SACIEDAD
• Ipbi, 01

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GHrelin

• FACTOR OREXIGENO
• Y SOMATOTROPICO ESTOMACAL
• Concentraciones plasmáticas inversamente
  proporcional al BMI
• Bulimia tiene significativo aumento en normopeso.
  Tanaka, 02
• Se segrega en ayuno o caquexia. Shiiya, 02
• Aumentada en AN, normaliza con peso. Otto, 01
  
  
• ipbi, 02

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Sistema de Ingesta y Saciedad Lopez Mato, A
(ipbi) 2002
Agouti y AGRP
CART y Alfa MSH


GhRelinas (estómago) vs NP336 (intestino)

Leptinas vs NP-Y
MCR4
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Sistema de Ingesta y Saciedad




Lopez Mato, A (ipbi) 1998
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MUCHAS GRACIAS
Andrea Marquez Lopez Mato Instituto de
Psiquiatría Biológica Integral
ipbi www.ipbi.com.ar