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Title:

Tratamiento farmacolgico y revisin de la evidencia cientfica disponible sobre los nuevos tratamiento

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... las dos condiciones se demuestran lesiones hep ticas necroinflamatorias (Nivel C) ... la progresi n de la enfermedad hep tica. Impedir la transmisi n ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: Tratamiento farmacolgico y revisin de la evidencia cientfica disponible sobre los nuevos tratamiento


1
Tratamiento farmacológico y revisión de la
evidencia científica disponible sobre los nuevos
tratamientos (HB)
II Jornadas de AF HEPATITIS C/ B
2
LA BUSQUEDA
  • AASL (LoK and McMahon. Hepatology 2007
    2507-539).
  • Consenso de la Asociación Española de Estudio del
    Hígado (AEEH)
  • www.Tripdatabase.com
  • National Institute for Health Clinical Excellence
    (NHS)
  • Center of Reviews and Dissemination
  • Pubmed Clinical QueriesNEJM, Hepatology, Lancet

3
Datos.
  • Tratamiento por el virus de la Hepatitis B
    crónica depende de MUCHOS factores.
  • VIRUS LATINO fluctuante, oscilante e
    imprevisible.
  • 8 genotipos distintos (A-H) variantes
    genéticas

Gen S
Hb Age Hb Age-
Gen P
Gen C
4
  • Características de la infección
  • Intensidad de la viremia
  • Duración de la infección
  • Progresion y severidad de la enfermedad
  • Intensidad necroinflamatoria
  • Fibrosis en el momento del diagnóstico
  • Huésped
  • Sexo, edad, raza
  • Alcoholismo, toxicomanias
  • Respuesta inmmunológica
  • Co-infecciones
  • HIV, VHC, VHD

5
Conclusiones
  • El tratamiento para la hepatitis B crónica
  • El tratamiento actual existente es subóptimo
  • No han de tratarse todas las hepatitis B crónicas
  • Si se tratan hay que hacer un traje a medida
  • El tratamiento ha de darse en un tiempo finito
  • Suerte que hay una vacuna

6
A quien tratar?
7
Quien tenga mayor riego de progresión a
cirrosis/HC/muerte
  • CV alta 105 ó 104
  • ALT elevadas
  • fibrosis significativa
  • HBeAg negativo

Quien tenga mayor riego de progresión a
cirrosis/HC/muerte
8
NIVEL DE EVIDENCIA A
  • HB Age-
  • si viremia104 copias/mL
  • AST N ó altas
  • HBAge,
  • si viremia105 copias/mL
  • AST N ó altas

O si a falta de una de las dos condiciones se
demuestran lesiones hepáticas necroinflamatori
as (Nivel C)
9
Planas- Solà 2006
10
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
  • Impedir el desarrollo de cirrosis y
    hepatocarcinoma
  • Reducir la viremia y disminuir la progresión de
    la enfermedad hepática
  • Impedir la transmisión

La curación??? OJALA
11
Tto 6 meses /final Post tto 6 meses 12 meses
12
Los Fármacos El traje a medida
13
1992 1998 2002 2004 2007 INF LAM ADV PEG ENT

14
Opciones Terapéuticas
4 fármacos disponibles para el tratamiento de
Hepatitis B Crónica
Adefovir
Lamivudina
Entecavir
INF/PEG
  • Eficacia
  • Respuesta virológica potente que conduzca a una
    mejoría histológica
  • Respuesta virológica sostenida a largo plazo
  • Seguridad
  • Posibilidad de tratamiento a largo plazo
  • Resistencias
  • Bajo potencial de desarrollo de resistencias

15
(No Transcript)
16
INTERFERON/PEG-INF
  • Immunoestimulante/antivirico
  • PEG-INF gt INF
  • HBAge 48sm (Cooksley J Viral Hepatol
    200310298)
  • 4 brazos de ttoINF (4,5MU/3xwk), PEG(90,180,270
    mcg)
  • End point Neg Age, Ace, DNA, ALT.
  • Mejor dosi 90 mcg
  • HbAge-( Marcellin. NEJM 20043511206-17) 2DNA
  • Tratamiento de primera linea
  • No resistencias
  • Tratamiento limitado (48sm)
  • Respuesta viral sostenida (80)
  • Seroconversion HbAgs ( 10) ( 20?)

17
HBeAg Respuesta serologica a IFN Pegilado en
funcion del genotipo
47
50
44
Pérdida HBeAg
Pérdida HBsAg
40
28
30
25
Pacientes
20
14
9
10
3
2
0
A (n 90)
B (n 23)
C (n 39)
D (n 103)
Genotipo
Janssen et al. Lancet. 2005365123-129.
18
PEG-INF
  • Tto limitado 48sm
  • HBAge, Jovenes, ALT altas y genotipo A y B
  • 24 semanas y dosis más bajas
  • Múltiples efectos adversos/alto coste/subcutánea
  • No indicado en.
  • ALT N
  • Cirrosis descompensada/ inmunotolerantes/inmunodep
    rimidos

19
LAMIVUDINA
  • HAART.- Bajaba la viremia VHB (AIDS Rev
    2002427-35)
  • Inhibe la polimerasa
  • No actúa frente al DNAccc
  • No es inmunomodulador (se utiliza en cirrosis
    descompensada)
  • Bajar la carga viral, si favorece la inmunidad
  • Efectividad tres meses reduce unos 3-4 log CV,
    el 20-50 de los HBAg se seroconvierten

20
Lamivudina Eficacia (Niveles DNA-VHB)
10
Lamivudine Placebo
0
-20
Schiff Dienstag
Median Change
-40
Lai
-60
-80
Dienstag Schiff Lai Heathcote
-100
0
10
20
30
40
50
Study Week
21
Aumento de la seroconversion en relación a la
duración del tratamiento con lamivudina
100
80
60
HBeAg Seroconversion,
40
40
29
22
20
0
1
2
3
Duración del Tratamiento (años)
n 58 54
51
Leung et al. Hepatology. 2001331527-1532.
22
Mutaciones de la Polimerasa del VHB asociadas con
resistencia a lamivudina
70
HBV-DNA polimerasa ...FLLAQ......YMDD. codon
528 (180) 552(204) (1)...FLMAQ...
...YVDD. (2) ...YIDD. (3)...FLMAQ......Y
IDD.
70
60
53
50
42
40
Pacientes con mutante YMDD
30
24
20
5
10
0
0.75
1
2
3
4
Duración del tratamiento (años)
Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003)
36687
23
Respuesta Virologica (DNAlt 105 cop./mL) a
Lamivudina después de 4 años
Respuesta Virologica1
Breakthrough virologico2
100
89
80
63
61
60
52
48
pacientes
39
37
40
20
11
0
1 año
2 años
3 años
4 años
1 HBV DNA lt 105 copies/mL by Digene Hybrid
Capture II or bDNA Bayer assay 2 Reappearance of
HBV DNA by non PCR assay or gt 105 copies/mL by
PCR assay
AISF Lamivudine Study Group Di Marco et al.
Hepatology 2004 40 883-91
EASL 2005
24
LAMIVUDINA
  • Ventajas
  • Muy bien tolerada
  • 1 dosis al día. Muy barata (5 veces menos)
  • Mucha experiencia
  • Pocas interacciones
  • Buena respuesta en cirrosis descompensada
  • En hepatopatias avanzadas (Asiáticos- Yun.NEJM
    20043511521-31)
  • En niños y en profilaxis en inmunodeprimidos
  • Inconvenientes
  • Barrera genética baja ( YMDD, tiempo dependiente
    4a 67). Significado clínico de las R?
  • No tiene respuesta viral sostenida.- tratamiento
    a largo plazo
  • Dosis???. Ajuste de dosis en IR

25
ADEFOVIR
  • Inhibe la elongación del DNA viral
  • Dosis única 10 mg/día ( seguro??)
  • Ajuste de dosis en IR
  • Ha demostrado eficacia en cepas HBAge, cepas
    mutantes y resistentes a la LAM

26
Estudio 437 (0-144 semanas) Adefovir en
pacientes Naives HBeAg
Kaplan-Meier estimates. Marcellin P, et al.
AASLD 2004
Marcellin P, et al. EASL 2005.
27
Estudio 438 (0-144 sem.) Adefovir en pacientes
Naives HBeAg- Niveles Séricos de ADN VHB y ALT
S Hadziyannis, et al. NEJM Jun.2005
28
ADEFOVIR ( Altos niveles de Evidencia)
  • HBAge/Age-
  • Eficaz y seguro en tto prolongados (ALT
    elevadas)
  • Estudio de efectividad y seguridad semana 144
  • HBAge-
  • Tratamiento más de un año
  • Si se interrumpe a las 48 semanas.
    Exhacerbaciones
  • HBAge
  • Tratamiento un año
  • La seroconversión y R!viral se incrementa con el
    tiempo (18?)
  • OTRAS SITUACIONES Age/Age-
  • VIH (144 sm)
  • R! lamivudina (indefinida en cirrosis
    descompensada/recurrencia postT)
  • Trasplantados con hepatitis B

Agente de primera línea si INF no está indicado o
fracasa
29
ENTECAVIR
  • Nuevo análogo de guanosina de administración oral
    una vez al día
  • Bristol Myers, aprobado. Baraclude.
  • Beneficios potenciales
  • mayor potencia para disminuir la CV
  • menor facilidad para desarrollar resistencias
    alta barrera genética

Para resistencia fenotípica es necesario al menos
2 mutaciones M204V/I (la de la resistencia a
LAM) (I169, T184, S202 ó M250)
30
ENTECAVIR
  • Estudios pivotales de registro (fase III)
  • En pacientes naives para nucleósidos
  • HBeAg positivo AI463-022 (Chang)
  • HBeAg negativo AI463-027 (Lai)
  • En pacientes con fracaso a lamivudina AI463-026

Chang et al. N Engl J Med 2006 3541001-10 Lai
et al. N Engl J Med 2006 3541011-19 Informe
público europeo (EPAR) Baraclude. EMEA/H/C623
31
022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg
  • Fase III Controlados vs lamivudina
  • Multicèntrico/ multiétnico
  • Doble ciego
  • Randomizado
  • N importante.- Homogeneidad en ambos grupos
  • Edad gt16 años
  • Criterios de exclusión bien definidos
  • End points bien definidos. Al final del estudio
    48 sm
  • Primario Mejora histológica de necroinflamación
    , estabilización de la fibrosis
  • Secundarios
  • Reducción DNAViral ( indetectable) Disminución
    valor de fibrosis (Ishak)
  • Normalización ALT/ desaparicion Age/
    seroconversión Age

32
022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg
  • HbAge- Lai (NEJM 20063541011-20)
  • 325 entecavir vs 313 lamivudina
  • Genotipos D
  • 94 pacientes que habían recibido INF/LAM
  • HbAge Chang (NEJM 20063541001-10)
  • 354 entecavir vs 355 lamivudina
  • Genotipos A y C
  • 92 pacientes que habían recibido INF/LAM

33
RESULTADOS 48 semanas
34
RESULTADOS 48 semanas
35
RESULTADOS 24 semanas FT
36
RESULTADOS 48 semanas
37
ENTECAVIR
  • Ventajas
  • Mejor reducción carga viral NNT (e-/e)lt4
  • Mejora histológica
  • Menos flares
  • Buena tolerabilidad
  • No resistencias
  • Especialmente en la RVS en HBAge-(nnt7)

38
Entecavir
  • Inconvenientes
  • Seguridad a largo plazo? R?
  • Coste incremental 400 euros/ mes
  • No HIV, hepatitis C, ni hepatitis D
  • No todos los pacientes eran naive
  • Que hubiese pasado si la comparación la hubiesen
    realizado con Adefovir?

39
RESISTENCIAS A FARMACOS
Rebrote de CV (incr gt 1 log)
Resistencias
Aumento de ALT
Reversión de la mejoría histológica Progresión
del daño hepático (exacerbaciones,
descompensaciones)
40
RESISTENCIAS A FARMACOS
41
CAMBIAR ó COMBINAR?
42
COMBINACIONES
  • PACIENTES NAIVE
  • - No más eficacia clínica (INF vs LAMINF ó LAM
    vs LAMADF)
  • - Puede disminuir la aparición de resistencias
    aunque no se previenen totalmente (1-6 INFLAM
    vs 15-30 LAM)

43
COMBINACIONES
  • PACIENTES CON RESISTENCIAS LAM
  • No más eficacia clínica
  • Podría disminuir las exacerbaciones asociadas a
    la suspensión de LAM
  • Podría disminuir la aparición de nuevas
    resistencias

44
RESISTENCIAS A FARMACOS
45
Hierbas medicinales para la HB crónica
  • Liu. Biblioteca Cochrane Plus 2006. N4.
  • Disponible en
  • www.uptodate-software.com
  • 9 ECC Efectos significativos
  • (DNA, Age. Ags)
  • Fuzheng Jiedu Tang
  • Polyporus Umbellatus
  • Phyllantus Amarus

46
PACIENTE VS PATENTE
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