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DIABETES MELLITUS

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DIABETES MELLITUS. S ndrome caracterizado por hiperglucemia, alteraci n del metabolismo de ... DIABETES MELLITUS. INSULINA. FUNCI N CLAVE: Regulaci n ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: DIABETES MELLITUS


1
DIABETES MELLITUS
  • Síndrome caracterizado por hiperglucemia,
    alteración del metabolismo de carbohidratos,
    lípidos, proteínas y un riesgo incrementado de
    complicaciones vasculares
  • Clinicamente se clasifica en
  • Diabetes tipo 1 (DMID)
  • Diabetes tipo 2 (DMNID) (90)

2
1.DBT_ Tipo 1 insulino dependiente
  • Comienzo 10 13 años. Dx confirmado antes de
    los 20 años.
  • Sintomatología florida y alarmante. Cetosis.
  • Ausencia de Insulina, Péptido C y Proinsulina.
  • Reducción marcada y luego ausencia de Células ?
    de los Islotes de Langerhans.
  • Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anticélulas
    ?. Insulitis. Virus Coxsakie B.
  • Complicaciones microvasculares, nefropatía,
    retinopatía, neuropatía periférica, cataratas,
    alteraciones macrovasculares (enfermedad
    coronaria, cerebrovascular y vascular periférica)

3
2.DBT tipo2 no insulino dependiente
  • Secreción de Insulina ? o inadecuada. Defectos
    función célula ?.
  • Resistencia Insulina en células blanco, (músculo,
    adipocitos y hepatocitos.)
  • Hiperisulinemia. Predisposición
    Genética.
  • Obesidad y Sedentarismo frecuentes.
  • Aparición después de 35 40 años.
  • La incidencia se incrementa con la edad.
  • Factores de riesgo asociados Hipertensión,
    Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia,? de
    HDL ? Aterosclerosis ? Enfermedad Coronaria y
    Cardiovascular.
  • Complicaciones microvasculares, nefropatía,
    retinopatía, neuropatía periférica, cataratas,
    alteraciones macrovasculares (enfermedad
    coronaria, cerebrovascular y vascular periférica).

4
  • 3. DIABETES NO INSULINO DEPENDIENTE EN JÓVENES.
  • Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jóvenes,
    estable, con poca tendencia a la cetoacidosis.
  • 4. DIABETES GESTACIONAL DMG -
  • Aparece en la gestación (2º o 3º trimestre). 2
    de los embarazos. Predisposición genética.
  • En el 2º o 3º trimestre normalmente se
    incrementan las hormonas antagonistas de insulina
    y la resistencia a la insulina.
  • Afecta a la madre y al feto. Complicaciones
    perinatales.
  • Después del parto un porcentaje variable
    desarrolla Diabetes Tipo 2.

5
  • 5. DIABETES SECUNDARIAS
  • Diabetes y Desnutrición.
  • Pancreatopatias pancreatitis aguda y crónica.
    Pancreatectomia. Tumores pancreáticos.
  • Endocrinopatias Cushing, Acromegalia.
    Hipertiroidismo.
  • Fármacos Hiperglucemiantes Glucocorticoides, T3
    T4, Tiazídicos.
  • Genopatias Sindrome Lawrence Moon-Bield o
    distrofia miotónica. Ataxia de Friedreich.
    Sindrome de Prader Willi. Tesaurismosis.
    Porfirias. Hemocromatosis

6
DIABETES MELLITUS
  • INSULINA
  • FUNCIÓN CLAVE
  • Regulación metabolismo de HC y A. Grasos
  • Hormonas asociadas que se oponen
  • Tejido nervioso y glóbulos rojos NO poseen
    receptor de insulina
  • Dependen de la glucosa circulante

7
ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA
  • 1. METABOLISMO HIDROCARBONADO
  • ? transporte de glucosa a la célula muscular y
    tej.adiposo
  • Inducción de transportadores específicos de
    glucosa.
  • Inhibición de la producción hepática de glucosa.
  • ? síntesis de glucógeno.
  • Inducción de las enzimas para la
    glucogenogénesis glucokinasa, piruvatokinasa,
    fosfofructuokinasa.
  • Estímulo oxidación y consumo de la glucosa,
    glucólisis.
  • Inhibición gluconeogénesis.

8
ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA
  •  2.  METABOLISMO PROTEICO
  • ? transporte a.a. al medio intracelular.
  • ? de la síntesis proteica. Efecto anabólico.
  • ? Trascripción y Traslación de RNAm.
  • Inhibición proteolisis.
  • ? concentración plasmática de aminoácidos.
  • Inhibición de la conversión de a.a. a glucosa
    (inhibición gluconeogénesis)

9
ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA
  • 3.  METABOLISMO LIPÍDICO
  • Inhibición de lipólisis por inhibición de
    lipasas.
  • Inhibición de hidrólisis de triglicéridos aumento
    de la síntesis.
  • ? de concentraciones de glicerol y ácidos grasos
    libres, sustratos para la producción de cuerpos
    cetónicos y la provisión de energía para la
    gluconeogénesis.
  • Inhibe formación de cuerpos cetónicos.
  • ? hiperlipemia.
  • ? trascripción de lipoprotein-lipasa en los
    capilares (hidroliza VLDL y quilomicrones y ?
    hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia).

10
ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA
  • 4. METABOLISMO ELECTROLÍTICO
  • Estímulo del ingreso de K a las células.
  • Inhibición salida del Ca intracelular.
  • Inducción de ? intracelular de Mg y fosfatos
    inorgánicos.
  •  

11
ACCIONES HIPOGLUCEMIANTES DE LA INSULINA
12
ESTRUCTURA INSULINA
sintetizada en los ribosomas del RER de células
? de los islotes, como
pre-proinsulina, 109 aa
pierde algunos aa y ?proinsulina de 83 aa
?insulina en ap.de Golgi de células ? y péptido
conector o péptido C, de 32 aa (se acumula en
gránulos secretorios del Golgi)
La proinsulina tiene acciones similares a
insulina, el péptido C, carece de acciones
Los gránulos con insulina y péptido C, son
liberados por emiocitosis, con participación del
calcio como activador de los microtúbulos K y
Zn.
13
Insulina
  • La insulina circula en plasma formando dímeros o
    hexámeros, que se separan en moléculas
    individuales para activar el receptor.
  • La glucosa es el secretagogo más importante de la
    insulina , activa un receptor de membrana en la
    célula beta, glucorreceptor.
  • Los agentes que activan el AMPc intracelular, ya
    sea por activación de la adenilciclasa (glucagon,
    estim. beta), o por inhibición de la
    fosfodiesterasa (sulfonilureas, teofilina),
    estimulan la secreción de insulina.

14
RECEPTOR INSULINA
  • Localizado en membrana de células de Hígado,
    músculo esquelético y tejido adiposo
  • Activa la tirosinkinasa y fosforila residuos de
    serina de proteinas intracelulares que estimulan
    síntesis de enzimas para la gluconeogenesis,
    glucogenólisis y otros proceso metabólicos
  • Estimulación de insulina
  • Traslocación de transportadores de glucosa desde
    el depósito endosomal a la membrana plasmática de
    músculo y tejido adiposo
  • ?captación de glucosa

15
receptor de la insulina
  • glucoproteína de membrana PM 360 000
  • función primaria reconocimiento insulina.
  • estructura similar a las inmunoglobulinas
  • 2 subunidades alfa (PM125000) y 2 beta (PM90000)
  • Las subunidades alfa se ligan entre sí por
    puentes de disulfuro (responsables de la
    afinidad)
  • Las subunidades beta (actividad intrínseca), por
    puentes disulfuro, se unen a cada subunidad alfa

16
Se une a subuds alfa del R y estimula
tirosinkinasa de las subuds beta iniciando una
cascada de acciones Estimulación del uso y
almacenamiento de glucosa, a.a. y
a.grasos Activación trasnporte de glucosa e
iones. Activación transcripción genética
Receptor de insulina en membrana celular de
hígado, músculo y tejido adiposo
Facilita T.glucosa porque favorece la
traslocación hacia superficie de transportadores
de glucosa
17
receptor de la insulina
  • Luego de la interacción insulina_subunidades
    alfa, ocurre desplazamiento lateral de los R, con
    una agregación de los mismos, indispensable para
    la acción biológica de la insulina.
  • Luego de la agregación el complejo R-insulina
    sufre la INTERNALIZACIÓN o endocitosis. que solo
    ocurre en lugares especiales llamados hoyos
    tapizados o revestidos (coated pits), con una
    proteína llamada clatrina.
  • En el interior, el complejo R-insulina forma una
    unidad citoplasmática llamada receptosoma, que se
    liga al aparato de Golgi, que luego se convierte
    en lisosoma.

18
receptor de la insulina
  • la insulina desencadena su acción
    fisiofarmacológica y es degradada por
    proteólisis, el R, libre de insulina, es devuelto
    a la membrana celular.
  • Los R de insulina, son sintetizados en el
    retículo endoplásmico celular, son organizados en
    el aparato de Golgi y mediante mecanismos
    similares a proteínas liberadas por células, se
    desplazan y ubican en la membrana celular. Otros,
    vuelven a la membrana, manteniendo su número y
    función.

19
Transportadores de glucosa
  • Regulación esencial en tejidos periféricos para
    suministro de energía
  • En célula beta para regular liberación insulina
  • Liberación insulina ?circulación portal? higado ?
    circulación general
  • Efectos
  • Utilización coordinada de glucosa
  • Almacenamiento de glucógeno y ac. Grasos
  • Síntesis proteica
  • Inhibición formación cuerpos cetónicos

20
normalización de la insulina
  • La estandarización de insulina, se realiza por
    titulación biológica en animales de laboratorio,
    principalmente conejo o ratón .
  • La unidad internacional (u) de insulina,
    consiste en la cantidad de insulina del Standard
    Internacional de Referencia , capaz de reducir
    la glucemia de ayuno de un conejo de 2 kg de
    peso, al nivel capaz de desencadenar convulsiones
    (glucemia 45 mg por 100 ml.), en 5 hs.
  • Los preparados puros de insulina Zn cristalina,
    tienen una potencia de 25 a 30 U/mg.

21
Resistencia a la insulina
  • I) PRIMARIA
  • Inmunológicas
  • Anticuerpos antiinsulina (1/1000 pacientes)
  • Anticuerpo antirreceptor insulina.
  • No inmunológicas
  • Insulina anormal
  • Metabolismo acelerado de insulina
  • ? Nº R de insulina (autorregulación negativa).
  • ? afinidad de R por la insulina.
  • Alteraciones post-receptor de los mecanismos
    efectores intracelulares.
  • II) SECUNDARIA
  • a. Endocrinopatías
  • Hipertiroidismo
  • Acromegalia - Gigantismo
  • Enf. Cushing Feocromocitoma
  • b. Infecciones crónicas
  • TBC Septicemia
  • Endocarditis bacteriana
  • Pielonefritis crónica.
  • c. Hepatopatías graves
  • Cirrosis Hemocromatosis
  • Diabetes lipoatrófica
  • d. Stress intenso
  • Gran cirugía Politraumatismo grave
  • Grandes quemados.

22
Tipos de Insulina
  • BOVINA.
  • PORCINA.
  • HUMANA.

23
Tipos de Insulina
  • Insulina es una hormona clave en la regulación
    del metabolismo de HC, lípidos y proteinas.
  • Es una hormona polipeptídica compleja
  • Existen diferencias en la secuencia de aa de las
    insulinas animales, insulinas humanas y análogos
  • Insulina porcina o bovina extracción y
    purificación por cristalización del pancreas.
  • La secuencia de insulina humana se puede producir
    semisinteticamente por modificación enzimática de
    la insulina porcina o biosintéticamente por
    tecnologia del DNA recombinante usando E.Coli.

24
Insulinas Humanas
INSULINA HUMANA BIOSINTÉTICA RECOMBINANTE A
partir del gen clonado de la proinsulina en E.
coli ? INSULINA HUMANA INSULINA
HUMANA SEMISINTÉTICA HUMANIZADA A partir de la
insulina porcina ? reemplazo del aminoácido 30
de la cadena B de la molécula de insulina ,
alanina, por treonina ? INSULINA HUMANA
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FARMACOCINÉTICA DE LAS INSULINAS HUMANAS
  • (En comparación con insulinas animales)
  • MAS RÁPIDA ABSORCIÓN POR VIA S.C
  • MENOR TIEMPO EN ALCANZAR
  • CONCENTRACIÓN MÁXIMA.
  • MEJOR CONTROL DE LA GLUCEMIA
  • POSTPRANDIAL
  • MENOR DURACIÓN DE ACCIÓN.
  • MAYOR INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA.

26
Análogos Insulina INSULINA LISPRO - INSULINA
ASPART
1- Insulina Lispro Insulina recombinante
humana. En cadena B hay una inversión de los
aminoácidos prolina (B 28) y lisina (B 29. 2.
Insulina Aspart Insulina recombinante humana que
en la cadena B se ha cambiado el aminoácido
prolina por ácido aspártico. Los cambios reducen
la capacidad de asociación de moléculas para
formar hexámeros, constituyendo monómeros de
insulina lispro, lo que produce los siguientes
cambios farmacocinéticos - Rápida absorción
vía s.c. - Niveles máximos en plasma se alcanzan
rápidamente - Duración de acciones mas corto y
consistente. - Acciones biológicas similares a
insulina
27
Análogos Insulina INSULINA INHALANTE
Insulina Lispro en una forma farmacéutica p/ vía
inhalatoria. La gran superficie de absorción
alveolar promueve una rápida absorción evitando
la vía inyectable. La insulina Lispro, Aspart e
Inhalante, serían útiles p/ tratamiento
insulínico Intensivo
Análogos Insulina INSULINA GLARGINA
Insulina recombinante humana que en Cadena B de
la insulina se cambian los aa de posición A 21 y
B30. Produciendo ? de solubilidad comparado
con insulina humana. Al pH normal de los tejidos
precipita (absorción mas lenta) Farmacocinética
Similar a insulina isofánica o NPH, duración 18-
24 hs sin agregado de agentes químicos en
combinación.
28
Tipos de Insulina
  • Las preparaciones de insulina humana teóricamente
    serían menos inmunogénicas, sin embargo esto no
    pudo demostrarse en los ensayos clínicos

29
Tipos de insulina
  • Insulina Zinc-protamina 1,25 mg de protamina por
    cada 100 U de insulina, formado un precipitado
    que se absorbe lentamente y la duración de
    acción es prolongada y uniforme. Sus efectos
    metabólicos se observan a las 6 horas y duran 36
    hs.
  • Insulina isofánica o NPH (Neutral protarine
    Hagedorn) insulina zinc-protamina modificada,
    contiene menos protamina que la anterior, 0,40 mg
    de protamina c/100U insulina. Es una insulina de
    acción intermedia duración de acción 18-24 hs

30
Tipos de insulina
  • Insulina Zinc-Globina insulinaglobina y cloruro
    de Zinc 38mg de globina y 0,3mg de cloruro de Zn
    por cada 100 U de insulina. Tiene una duración
    intermedia de 18-20hs (reemplazada por isofánica)
  • Insulinas lentas gt duración de acción sin el
    agregado de ninguna sustancia proteica como la
    globina o protamina, se preparan a partir de la
    insulina amorfa, precipitada con zinc y
    suspendida a pH 7.3, en un medio buffer de
    acetato ? cristales de gt tamaño, que una vez
    inyectados s.c. se absorben lentamente.
    semilenta partículas de 2 micras comienzo de
    acción 30 min. y duración 12 a 16 hs. ultralenta
    cristales de 10 a 40 micras con un alto contenido
    de Zinc (36-48hs) lenta es una mezcla de 30 de
    insulina semilenta y 70 de insulina ultralenta.
    (acción intermedia 24-30 hs)

31
Tambien de corta duracion insulina lispro
insulina aspart Intermedia glargina
32
INSULINAS
  • Las mezclas de insulinas y las combinaciones de
    las mismas deben realizarse en forma apropiada en
    cada paciente individual
  • Pacientes con comienzo agudo de diabetes, se
    debe iniciar el tratamiento con insulina soluble
    3 veces al y una insulina de acción intermedia
    al acostarse
  • Para pacientes menos severamente enfermos
    generalmente se hace una mezcla de insulinas de
    acción corta e intermedia (comunmente una
    proporcion de 30 insulina soluble y 70 de
    isofánica) 2 veces al día 8 unidades, 2 veces al
    día es una dosis inicialñ conveniente para la
    mayoria de los pacientes ambulatorios.

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INSULINAS
  • La proporción de la insulina soluble o cristalina
    se puede modificar en aquellos con excesiva
    hiperglucemia posprandial
  • Las dosis se ajustan en forma individual, siempre
    en forma gradual para evitar reacciones
    hipoglucémicas.
  • La duración de acción de cada tipo de insulina
    varia de un paciente a otro , es muy necesario
    ensayarlas individualmente

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Algunos Ejemplos
  • Insulina de corta duración - mezclada con
    intermedia 2 veces al día (antes de las comidas)
  • Insulina de corta duración- mezclada con
    intermedia antes del desayuno, Insulina de corta
    duración antes de la cena y la intermedia al
    acostarse
  • Insulina de corta duración 3 veces al día (antes
    del desayuno, almuerzo y cena) y la intermedia al
    acostarse
  • Insulina intermedia con sin insulina de acción
    corta una vez al día (ya sea antes del desayuno,
    o al acostarse) suele ser suficiente opara
    pacientes con DBT T2 que necesitan insulina

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Modificación de requerimientos
  • Pueden incrementarse por infección, stress,
    trauma de accidentes o quirúrgicos, pubertad y 2º
    y 3er. Trimestre del embarazo
  • Pueden disminuir en insuficiencias hepáticas,
    renales o trastornos endócrinos(enf de Addison,
    hypopituitarismo) o enfermedad celíaca.
  • Los requeriientos de insulina en el embarazo
    deben ensayarse por un especialista experimentado.

HbA1c cct ltdel 7 lt(normal 46) o HbA1 lt al
8.8 (normal 57.5) Aunque no siempre es posible
sin causar hipoglucemias. Glucosa preprandial
(ayunas) lt110mg/dl posprandiallt 140 mg/dl
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