La comorbilidad como factor limitante del TARGA

1
La comorbilidad como factor limitante del TARGA
XII Congreso Nacional de la SEIMC. Valencia 10-13
mayo 2006 Simposio GESIDA

• M J Galindo Puerto
• Unidad de Enfermedades Infecciosas
• Hospital Clínico Universitario de Valencia

2
La respuesta al tratamiento al primer año de
TARGA ha mejorado con el tiempo

• 4143 pacientes de 5 cohortes en Europa y Canadá
• Naïves al tto inicio de TARGA desde 1996-2002
• ? riesgo de fallo virológico, ? mediana de
  incremento de CD4 increase en los últimos años

con gt 500 copias/mL
100
90
80
70
60
con CV gt 500 en tto
50
40
30
24.8
23.0
17.3
20
12.4
10
8.4
8
10
0
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
Lampe S, et al. Abstract 593. 11 CROI Boston 2005
3
Duración del efecto clínico del tratamiento
antirretroviral Incidencia de SIDA y muerte
1994-2000
EuroSIDA EuroSIDA November 2000
4
CD4 y riesgo de muerte no relacionado con el VIH
(Estudio DAD)
RR de muerte de acuerdo con la función inmune y
la causa específica

• Cohorte gt23,000 pacientes en Europa, Australia y
  EEUU
• 1,248 (5.3) muertes 20002004 (1.6/100
  personas-año)
• 82 en tto
• Causas principales de muerte SIDA (30)
  enfermedad hepática (14, de los cuales
  el 79 se hepatitis víricas), cardiopatía (9)
  neoplasias (8)
• La mortalidad por VIH y no VIH se relaciona con
  la depleción de CD4

Weber R, et al. 12th CROI, Boston 2005, 595
5
Mortalidad en la era TARGA Cohortes francesas de
Aquitania y APROCO

• 2,279 pts que iniciaron tratamiento con IPs
  (19971999)
• Mortalidad comparada con las tasas de mortalidad
  de población general usando el ratio de
  mortalidad estándar (SMR)
• Tras 5 años de TARGA la mortalidad es mayor en
  los pacientes con VIH (SMR7.8)
• La mayor mortalidad se da en ADVP, HCV y mujeres
  (SMR 14.1 mujeres vs 5.4 hombres)
• Con buena respuesta a TARGA la mortalidad es
  similar a población general (SMR1.1)
• Se define buena respuesta como
• CD4 gt500 cells/mm3 x 2 y
• No CD4 lt500 cells/mm3 y
• No HIV RNA gt10,000 c/mL en el año previo a los
  últimos datos accesibles

Lewden C, et al. 10th EACS, Dublin 2005, PE18.4/8
6
Principales causas de interrupción del TARGA
Fallo virológico
Toxicidad
No adherencia
Otras
312 interrupciones en 862 pts que iniciaron TARGA
Adapted from d'Arminio Monforte A et al., AIDS
200014499507.
7
Efectos adversos que llevan a interrupción de
TARV en los primeros 8 meses de tratamiento.
Cohorte HOPS
27
18
16
12
11
7
7
6
6
5
5
5
5
OBrien ME et al. JAIDS. 200332407-414.
8
Toxicidad en relación con el momento de inicio de
TARGA

• Cohorte HOPS seguimiento prospectivo de gt8000
  pacientes
• CD4 gt200 cels/mm3 se asocia con un menor riesgo
  de toxicidad

PN neuropatía periférica LipA lipoatrofia
Lichtenstein K, et al. 13th CROI, Denver 2006,
769
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
qué entendemos por comorbilidad?
12
concepto

• Circunstancia, patología o característica del
  paciente que va a influir en la elección del
  TARGA y en su eficacia
• Interacciones
• efectos secundarios
• Incremento de la toxicidad

13
comorbilidades

• Tuberculosis
• Hepatopatía
• Alteraciones metabólicas y morfológicas
• Insuficiencia renal
• Tumores
• Patología psiquiátrica

14
1.- tuberculosis
15
TBC y VIH

• Asociación frecuente
• Cuestiones
• cuánto debe durar el tratamiento de la TBC?
• Interacciones
• cuándo iniciar el TARGA?
• qué TARGA elegir?

16
Incidencia de IOs EuroSIDA

• Raras si CD4 elevados
• Predictores de aparición si CD4 bajos última
  cifra de CD4 , inicio de TARGA
• Si CD4 altos, único factor predictor de IOs fue
  el ser ADVP

Inicidencia de Ios y última cifra de CD4
CMV/MAC/TOXO
PCP/OC
TB
100
10
1
Incidence per 1000 PYFU (95 CI)
0.1
0.01
0.001
lt 100
lt 100
500
500
500
200-299
400-499
300-399
200-299
400-499
300-399
200-299
400-499
300-399
100-199
100-199
100-199
lt 100
Latest CD4 Cell Count
Dintel de CD4 por encima del cual es poco
frecuente que aparezcan las IOs
Podlekareva D, et al. CROI 2006. Abstract 783.
17
Impacto del TARGA en la incidencia de TBC en
pacientes con VIH

• Reducción inicial de la incidencia de 11 a 3
• Permanece baja a lo largo de 5 años pero es de 1
  por año de TARGA
• La respuesta al TARGA es buena pero menor que en
  pacientes sin TBC

Incidencia de TBC durante TARGA
5.5
4.5
P trend .02
3.5
TB Incidence Rate (Cases/100 PYs)
2.5
1.5
0.5
-0.5
1
2
3
4
5
Years of HAART
Lawn S, et al. CROI 2006. Abstract 68.
18

• 9 meses ó hasta por lo menos 6 meses tras la
  negativización de los cultivos, sobre todo si CD4
  inferiores a 200 cel/mcl

19
Duración óptima del tratamiento

• Pacientes HIV en India, naïves
• aleatorizado detectar un descenso en las
  respuestas desfavorables de un 20 a un 10
• Isoniazida (INH) rifampicina (RIF)
  pirazinamida etambutol x 2 m, y luego INH RIF
  durante 4 o 7 m
• Respuesta similar en 4 y 7 meses

pNS for all outcomes
Unfavorable response failure, relapse,
default, death
Swaminathan S, et al. 12th CROI, Boston 2005, 141
20
Interacciones

• RIFAMPICINA
• Contraindicados
• Todos los IPs excepto RTN
• DLV
• No restricciones
• Efavirenz dar 800 mg?
• Nevirapina (Control función hepática)
• Zidovudina, Estavudina y Abacavir

• RIFABUTINA
• Contraindicados
• SQV
• No contraindicaciones pero sí ajuste de dosis
• IDV, NFV, APV, LPV
• EFV
• No ajuste dosis RFB
• NVP 600 mg/día?

21
Niveles de efavirenz en pacientes con VIH y
rifampicina

• 20 pacientes (15 mujeres) de ascendencia africana
  que inician tto con EFV y tuberculostático con
  RFM
• 17 completan tto, 19 se curan
• 16/20 (80) alcanzan RNA de VIH lt50 c/mL mediana
  de incremento de CD4 148 cells/mm3
• Niveles de EFV con (n58) y sin rifampicina
  (n14)
• Nivel valle 1510 ng/mL sin rifampicina (n14)
• Nivel valle 1377 ng/mL con rifampicina (n58)
• Gran variabilidad intersujeto
• Niveles intrasujeto estables con el tiempo

pNS
Friedland G, et al. 12th CROI, Boston 2005, 891
22
Momento de inicio de TARGA y de TBC

• SI CD4gt300 cel/mcl
• Iniciar TBC y vigilar
• Si CD4 entre 200 y 350 cel/mcl
• Decisión individualizada
• retrasar TARGA hasta fin TBC?
• Si CD4lt200 cel/mcl
• Inicio TARGA lo antes posible
• Si CD4 gt100 cel/mcl esperar a fin fase
  inducción?
• Si CD4 lt100 cel/mcl durante la fase de inducción
  una vez asegurada la tolerancia de TARGA

23
Momento de inicio de TARGA y de TBC

• Estudio retrospectivo de 344 pacientes con VIH y
  cultivos positivos para TBC 19962000
• 79 ADVP
• Media CD4 97 cels/mm3
• 20 diagnóstico previo de SIDA
• 74 con TARGA, de los cuales el 88 iniciaron
  TARGA y tto para TBC simultáneamente
• Progresión a CDC B ó C ó muerte en un 38
• Factores de riesgo de progresión (análisis
  multivariante)
• CD4 bajos en el momento de diagnóstico de TBC
• Diagnóstico previo de SIDA
• No ventajas en retrasar el TARGA tras completar
  tratamiento para TBC

Moreno S, et al. 12th CROI, Boston 2005, 890
24
qué TARGA elegir?

• Naïves
• 2ANTRsEFV (elección)
• AZT3TCABC
• Estable
• TARGA compatible con RFM mantener el tto
• TARGA 1 línea no compatible
• Adaptar TARGA al tto tuberculostático con RFM
• Pautar rifabutina
• TARGA eficaz pero con fracasos previos
• Mantener TARGA eficaz y ajustar tuberculostático
• TARGA y fracaso virológico
• Suspensión de TARGA

25
2.- Hepatopatía
26
Mortalidad relacionada con hepatopatía Estudio
DAD

• Estudio prospectivo de 23441 pacientes de 11
  cohortes de Europa, Australia y Estados Unidos,
  2000-2004
• 1,248 (5.3) pacientes murieron de (1.6/100 por
  año)
• SIDA (31)
• Hepatopatía (15)
• Enfermedad cardiovascular (9)
• Neoplasias no SIDA (9)
• Factores independientes predictores de muerte por
  hepatopatía
• Edad (RR 1.3 por 5 años más)
• ADVP (RR 2 vs homosexual)
• CD4 (RR 1.23 per halving of latest CD4)
• Anti-HCV (RR 6.7)
• HBsAg (RR 3.7)

Weber R, et al. 10th EACS, Dublin 2005, PE18.4/7
27
Impacto del TARGA sobre la mortalidad por
hepatopatía en los pacientes coinfectados por VIH
y VHC

• Cohorte de Bonn (1990-2002)
• 285 pacientes VIH/VHC
• Mortalidad hepática por 100 personas-año
• TARGA 0,45
• TAR 0,69
• No tratados 1,70
• Predictores de la muerte por fallo hepático
• No TARGA
• ? Recuento de células CD4
• ? Edad

Qurishi N, et al. Lancet 20033621708-1713.
28
Mortalidad por enfermedad hepática terminal y
TARGA
Mocroft. AIDS 2005
29
Definición de hepatotoxicidad por TAR
ALT/AST (x ULN)

• PROBLEMAS1
• Criterios de toxicidad hepática
• Relación temporal razonable.
• Exclusión de otras causas de elevación de enzimas
  hepáticas (EEH).
• Pocos episodios de EEH cumplen los criterios por
• Fármacos combinados.
• Alcohol.
• Virus de las hepatitis.

Toxicidad Grado 4
10 (400 U/L)
Toxicidad Grado 3
Hepatotoxicidad grave
5 (200 U/L)
Toxicidad Grado 1 o 2
1 (40 U/L)
Normal
0 (lt35 U/L)
1. Sabin C. Clin Infect Dis 2004 38 (Suppl 2)
S56-S64.
30
Incidencia de elevación de ALT grado 3-4 con
distintos antirretrovirales
Martínez E. AIDS 2001 151261-1268. Núñez M.
AIDS Res Hum Retroviruses 2003 19 187-188.
Savés M. AIDS 1999 13 F115F121. Sulkowski M.
JAMA 2000 283 7480. Sulkowski M. AIDS 2004
18 2277-2284. Aceti A. J Acquir Immune Defic
Syndr 2002 294148. Sulkowski M. Hepatology
2002 35 182188. van Leth F. Lancet 2004
36312531263. DeJesus E. 3rd IAS 2005.
Pérez-Elías MJ. 3rd IAS 2005.
31
Incidencia de hepatotoxicidad gravedurante los
tratamientos basados en IP. Cohorte de Baltimore.
Sulkowski M, et al. AIDS. 2004181-8.
32
Hepato-tolerancia de ATV, NFV y EFV 1
Pacientes con elevaciones ALT grado 34 ()
entre población co-infectada por VHB/VHC y
población no infectada
20
19
n53
17
ATV
n12
15
14
NFV
n58
12
EFV
n49
10
6
5
n79
3
lt1
2
n316
n330
n346
0
BMS-008
BMS-034
BMS-008
BMS-034
BMS-008
BMS-034
BMS-008
BMS-034
Sin infección VHB/VHC
Co-infección VHB/VHC

• Las elevaciones grado 34 en la bilirrubina total
  son comparables entre ambas poblaciones de
  pacientes

1. Cahn P et al. 6th ICDT 2002Póster 281
Nota El uso de REYATAZ sin ritonavir, así como
su aplicación en el tratamiento de inicio, no
está aprobado en Europa. Estos datos expresan,
únicamente, valoraciones en términos de seguridad.
33
Análisis de eventos hepáticos en el estudio 2NN
centros no tailandeses.
Storfer S. 10th EACS. Dublin 2005. PE9.6/2
34
Hipertransaminasemia en pacientes que reciben
NNRTI Estudios de cohortes (Cohorte John Hopkins)
Sulkowski M, et al. Hepatology 200235182-189
35
Efecto del recuento basal de células CD4 sobre
la hepatotoxicidad grado 3/4 de los NNRTI
n47 n73 lt 25
n160 n239 25-199
n193 n295 gt 200
Van Leth F, et al. AIDS 200519463471
36
Hepatotoxicidad por TAR Factores de riesgo

• Coinfección por virus de la hepatitis (VHB y VHC)
• Niveles basales de ALT elevados
• Recuperación de células CD4, CD4 basales
• Alcohol
• Ser mujer
• Fármacos
• RTV dosis plena
• combinación de IPNVP
• NVP

Martínez E. AIDS 2001 151261-1268. Núñez M.
AIDS Res Hum Retroviruses 2003 19 187-188.
Savés M. AIDS 1999 13 F115F121. Sulkowski M.
JAMA 2000 283 7480. Sulkowski M. AIDS 2004
18 2277-2284. Aceti A. J Acquir Immune Defic
Syndr 2002 294148. Sulkowski M. Hepatology
2002 35 182188. van Leth F. Lancet 2004
36312531263. DeJesus E. 3rd IAS 2005.
Pérez-Elías MJ. 3rd IAS 2005.
37
Mecanismos de hepatotoxicidad por TAR

• Toxicidad mitocondrial
• Hipersensibilidad
• Reconstitución inmune
• Toxicidad directa
• Reacciones idiosincráticas

38
Hepatotoxicidad por ANTRs

• Toxicidad mitocondrial
• Alto riesgo d4T, ddI, ddC.
• Síntomas
• Dolor abdominal, anorexia, vómitos, pérdida de
  peso.
• Signos
• Hepatomegalia.
• Colestasis e ?ALT.
• Signos extrahepáticos
• ?Amilasa, ?CPK, ?lactato, acidosis metabólica.

• Hipersensibilidad
• ABC
• Asociada a individuos con HLA-B5701.
• Frecuencia EEH 20
• Mediana de 9 días (máximo 6 semanas) tras inicio.
• Datos de hipersensibilidad sistémica
• Fiebre, rash y alteraciones digestivas.

Spengler U. J Hepatol 2002 36 283-294.
Cossarizza A. AIDS 2004 18 137-151.
39
Tipos de toxicidad hepática aguda por no análogos
de nucleósido

• Precoz Hepatitis por hipersensibilidad
• Puede coexistir con rash, fiebre y eosinofilia
• Especialmente relacionada con nevirapina
• Factores de riesgo definidos para nevirapina
• Excepcionalmente puede cursar como insuficiencia
  hepática aguda grave
• Ocurre en las primeras semanas de tratamiento
• Tardía
• Mecanismo desconocido
• Habitualmente asintomática
• Más frecuentes en pacientes coinfectados por VHB
  y VHC

40
Impacto de la carga viral VIH y del recuento de
células CD4 sobre la progresión de la fibrosis
hepática
P0.004
P0.005
Tiempo estimado de desarrollo de cirrosis desde
la infección por VHC (años)
P0.05
P0.04
400-99K (n117)
gt100k (n16)
lt400 (n141)
gt350 (n124)
lt350 (n150)
RNA VIH (copias/mL)
CD4 (cel/mm3)
Brau N, et al. J Hepatol 2006 44 47-55
41
Relación entre grado de fibrosis y
hepatotoxicidad asociada al TARGA

• 107 pacientes biopsiados
• Globalmente, 27 enfermos (25) con
  hepatotoxicidad, más en F3-F4 38 vs F1-F2 15
• La hepatotoxicidad (gt5 ULN o gt3,5 BL) se asoció
  a
• fibrosis avanzada en los tratados con ITINN
• ALT basal elevada en los F1-F2
• No diferencias entre tipo TARGA en fibrosis
  leve-moderada

Grados F1-F2 Grados F3-F4
Aranzabal L, et al. CID 2005 40 588-93.
42
Impacto del TARV en la progresión rápida de la
fibrosis en pacientes con VIH - VHC

• Estudio transversal
• 152 pacientes coinfectados VIH-VHC con biopsia y
  duración infección por VHC conocida o estimada.
• Tasa de progresión a fibrosis (media) 0,143
  (rango 0,059-0,250)
• Más de un año de tratamiento con nevirapina
  implica
• una mayor probabilidad de fibrosis hepática
• una progresión a fibrosis más rápida

Macias J, et al. AIDS 2004 18 767-74.
43
IPs y fibrosis en pacientes coinfectados

• Estudio transversal, retrospectivo de 683
  pacientes coinfectados HIV/HCV a los que se
  practicó biopsia hepática y no se les dio
  tratamiento para VHC (19912005)

Factores asociados con fibrosis avanzada (F3F4)

• Los pacientes con IPs presentaron menos fibrosis
  y progresión más lenta que los pacientes sin
  TARGA
• La combinación de ANTRs acompañante puede
  modificar esta asociación
• d4T 3TC se relaciona con más fibrosis

Odds ratio (IC 95)
SIDA (p0.08)
CD4 lt300 (p0.5)
Alcohol gt50 g/d (p0.1)
Edad en que se produjo la infección lt23 años
(p0.05)
TARGA con IPs (p0.009)
1
3
0
1.5
2
2.5
3.5
0.5
1
3
0
1.5
2
2.5
3.5
0.5
Macias J, et al. 10th EACS, Dublin 2005 PS7/5
44
Ensayos clínicos con PegITFRBV realizados en
pacientes infectados por VIH/VHC
Torriani FJ. N Engl J Med 2004 351 438-450.
Carrat F. JAMA 2004 292 2839-2848. Chung RT. N
Engl J Med 2004 351 451-459. Laguno M. AIDS
2004 18 F27-F36.
45
Riesgo de toxicidad mitocondrial NRTI
Ribavirina en pacientes coinfectados por VIH/VHC.
Riesgo de toxicidad mitocondrial
Ribavirina
12.4
Didanosina Didanosina estavudina Estavudina A
bacavir Lamivudina Zidovudina
8.0
3.3
1.1
0.2
0.06
0.01 0.1 1.0 10
100
Odds Ratio (IC 95)
Fleischer R, et al. Clin Infect Dis
200438e79-e80.
46
Primera Conferencia de Consenso Europea (2005)

• Didanosina
• Evitar por el elevado riesgo de toxicidad
  mitocondrial (EII).
• Contraindicada en los cirróticos por el riesgo de
  descompensación (EI).
• Estavudina
• Evitar (especialmente asociada a didanosina) por
  el elevado riesgo de acidosis láctica (EII).
• Zidovudina
• Evitar por el riesgo de anemia y neutropenia
  (DII).
• El potencial efecto negativo de los IPs sobre la
  RVS requiere clarificación (CIII).
• En pacientes con recuentos de CD4 que están
  ligeramente por encima del nivel de inicio del
  TAR y que son candidatos a Peg-ITFRBV, debe
  considerarse empezar TAR antes del tratamiento de
  la hepatitis C (BIII).
• La reacción de hipersensibilidad a Abacavir
  podría ser difícil de distinguir del síndrome
  pseudogripal por interferón.

Alberti A, et al. J Hepatol 200542615-624.
47
Ajuste dosis TARGA
48
(No Transcript)
49
3.- Alteraciones metabólicas y morfológicas
50
Consecuencias
51
Países en vías de desarrollo

• Evaluación clínica de 141 pacientes, 115 con
  Triomune (d4T/3TC/NVP), in Ruanda
• Factores de riesgo sexo femenino, d4T
• No predictivo estadio OMS CD4, edad, tiempo con
  TARGA
• Implicaciones Toxicidad predecible con el uso de
  d4T/3TC/NVP
• Necesidad creciente de ANTRs alternativos y
  fármacos de segunda línea

Prevalencia de lipodistrofia
van Griensen J, et al. 13th CROI, Denver 2006,
560a
52
Clasificación redistribución grasa
53
Etiopatogenia de la lipodistrofia
54
Wasting. concepto
- pérdida de peso no intencionadagt10 en 12
meses - pérdida de peso no intencionada gt 7,5
en 6 meses - pérdida de masa celular corporal gt5
en 6 meses - en hombres masa celular
corporallt 35 del peso corporal total e IMClt27
Kg/m2 -en mujeres masa celular corporallt 23
del peso corporal total e IMClt27 Kg/m2
- IMClt20 Kg/m2, independientemente del sexo
55
Problemas que tienden a agregarse en pacientes
con VIH y en tratamiento
n113 pacientes media 21 mesescon IPs
74
61
50
Dislipemia
TGgt177 mg/dL
TCgt212 mg/dL
TG orTC
Overall
Moderada /severa
83
Diabetes mellitus
7
Alteraciones glucosa
41
16
Intolerancia hidrocarbonada
Lipodistrofia
Síndrome metabólico
IP inhibidores de proteasa TG triglicéridos TC
colesterol total
Carr et al. Lancet 1999 353 2093
56
Efecto de la seroconversión y del TARGA en los
lípidos séricos
Seroconversión
Inicio del TARGA

• Cohorte MACS
• La seroconversión indujo ? CT, C-LDL y C-HDL
• El TARGA ? CT por encima de los valores normales
• ? C-LDL hasta valores normales
• El C-HDL se mantuvo por debajo de los valores
  normales
• Los cambios lipídicos iniciales pueden
  representar, en parte, la recuperación de un
  estado saludable más que un efecto tóxico

240
CTC no HDL C-LDL C-HDL
210
180
150
Nivel medio de los lípidos (mg/dl)
120
90
60
30
0
2
4
6
8
10
12
14
Años desde la seroconversión (media)
2 (n50)3 (n49)4 (n49)
5 (n43)6 (n38)
N.º de visita
1 (n50)
Riddler SA y cols. JAMA 2003
57
Los IPs se asocian con un perfil lipídico
aterogénico
p0.007
p0.017
p0.009
plasma concentration, mmol/L
pNS
PIs used (n22) APV1, IDV11, NFV6, RTV2,
SQV6
Adapted from Stein JH et al. Circulation 2001
104 257-262
58
Pacientes con IPs variaciones en TG y CT
350
Pacientes naïve con un primer tratamiento con IPs
change from baseline
Todas las determinaciones tras ?4 semanas de tto
APV 1
NFV 2
ATV 2
SQV 3
RTV 4
IDV 5
LPV/r 6
1Drug Facts and Comparisons, April 2001 2 Cahn P
et al. IAS July 2001 3 Moyle, Baldwin 1999 4
Danner et al. 1995 5 Rockstroh et al. 2000 6
MicroMedEx-DrugDex
59
2NN
Atlantic
Estudio aleatorizado / prospectivo /
multicéntrico Tratamiento de base d4T /
ddI Ramas de tratamiento NVP / 3TC /
IDV Pacientes naïve (n 114) Seguimiento 24
semanas
Estudio aleatorizado / prospectivo /
multicéntrico Tratamiento de base d4T / 3TC
Ramas de tratamiento NVP BID / NVP QD / EFV /
NVP EFV Pacientes naïve previa a los
antirretrovirales (n 1.216) Subestudio
lipídico (n 833) Seguimiento 48 semanas
Van der Valk et al. AIDS 2001.
F. van Leth et al. CROI 2003
60
Estudio 903 Cambio de Triglicéridos en ayunas en
semana 96
sem 96, p lt 0.001

• TDF3TCEFV

120

• d4T3TCEFV

110
100
90
103 mg/dL
80
70
60
Cambio desde el basal (mg/dL)
50
40
5 mg/dL
30
20
10
0
-10
-20
0
4
12
24
36
48
72
96
Semanas
234 214 206 207 205 199 183 177 250 219 221 214
205 208 182 179
Staszewski S. 10th CROI, Boston, MA, Feb 10-14,
2003, Abstract 564b
61
Estudio 903 Cambio de Colesterol en ayunas en
semana 96
Semana 96, p lt 0.001

• TDF3TCEFV

• d4T3TCEFV

70
51 mg/dL
60
50
40
Cambio desde las cifras basales (mg/dL)
30
30 mg/dL
20
10
0
0
4
12
24
36
48
72
96
Semanas
234 214 206 207 205 199 183 177 250 219 221 214
205 208 182 179
Staszewski S. 10th CROI, Boston, MA, Feb 10-14,
2003, Abstract 564b
62
GS934 Efecto de los ANTRs sobre los lípidos
Pozniak A, et al. IAS 2005. Abstract WeOa0202.
63
Diabetes Mellitus y VIH. Prevalencia
64
HTA basal7
HTAd a 48 semanas 18
HTAs a 48 semanas 26
65
Palacios R, et al. HIV Med 06
66
Prevalencia de FRCV en una cohorte de pacientes
VIH. DAD
67
DAD IAM y TARGA
RR 1 1.8 1.9 2.3
3.1 3.2 3.1 4.4
10
RR por año de TARGA Overall
1.17 Men 1.14 Women
1.38
Todos los pacientes
8
6
Incidencia de IAM por 1000 Personas-año
4
2
0
None
lt 1
1-2
2-3
3-4
4-5
5-6
gt 6
Exposición a TARGA en años
Eventos
14
16
22
34
56
55
39
41
PYFU
10103
6324
8165
10846
13060
12254
9073
6751
El-Sadr W, et al. Abstract 42.
68
HOPS y RCV

• gt8000 pacientes
• 1807 seleccionados desde 3/1/96 a 9/30/05 con
  cifras basales determinación de colesterol, TG y
  glucosa
• Resultados 84 eventos CV en 57 pacientes
• No asociación con CD4 pre TARGA, tiempo con
  TARGA, IMC gt30, CV más alta, TC, LDL, TG, TARGA
  específico, o cambio de fármacos (IP a ATV o
  ANNTRs)
• Reducción de riesgo con tratamiento hipolipemiante

MV logistic regression analysis of risk factors
for CVD (n1807 CVD pts 57)
MI incidence by year
Continuous variable Vertical bars 95 CI
Year
Lichtenstein K, et al. 13th CROI, Denver 2006,
735
69
Intervenciones cardiovasculares
Si el riesgo cardiovascular estimado (ecuación de
Framingham) es significativamente superior al
reisgo de SIDA (ecuación ACC )

• Stop fumar,
• ? ejercicio,
• peso,
• control PA,
• control diabetes

Adapted from Grinspoon and Carr. N Engl J Med.
200535248-62.
70
Sustitución de fármacos
71
Impacto de cambiar d4T sobre los lípidos y la
grasa periférica

• Estudio 903 fase abierta de extensión 96 semanas
• Datos del subrupo de pacientes que toman d4T 144
  semanas y cambian a tenofovir a las 48 semanas

Zhong L, et al. EACS 2005. Abstract PE9.3/5.
72
SWAN sustitución de IP por ATV

• Pts aleatorizados a cambiar a ATV (n 253) o
  ATV/r si tomaTDF (n 25), o continuar con el
  mismo tto
• Cambio IP BID o con 3 cápsulas
• Tto estable en 1 línea ó una 2 línea, CV lt 50
  durante 3 months, no fracasos previos a IPs
• Pacientes que cambian a ATV
• Mantienen supresión viral
• Rebote 7 vs 16 en no cambio(P lt .01)
• Mejor perfil lipídico

Continuar
Cambio a ATV
TC
LDL
HDL
Non- HDL
TGs
15
9
10
5
0
-1
-3
-3
-3
-5
-5
P NS
-10
Mean Change From Baseline to Week 48 ()
-12
-15
-15
P NS
-18
-20
P lt .0001
P lt .0001
-25
-30
-33
-35
P lt .0001
-40
Gatell J, et al. EACS 2005. Abstract PS1/1.
73
ACTG A5125S cambio a un tratamiento sin ANTRs

• Pacientes con CV indetectable en tto con IDV 2
  ANTRs NFV o EFV en ACTG 388
• 62 pts aleatorizados
• EFV LPV/r, ó
• EFV 2 ANTRs (78 ZDV/3TC, 20 d4T/3TC, 2
  otros)
• Incremento de grasa periférica en pacientes sin
  ANTRs en la semana 48 descenso en la rama con
  ANTRs
• No cambios significativos en grasa troncular,
  metabolismo de la glucosa, HOMA-IR, DMO

EFV NRTIs
EFV LPV/r
1250
P .002
1000
P .085
750
P .07
500
P .05
250
Cambio de grasa (g)
0
-250
-500
Basal 6 kg
-750
P .007
-1000
-1250
0
48
Final
Tiempo (semana)
entre ramas en la misma rama
Tebas P, et al. Abstract 40.
74
Ezetimiba más pravastatina

• Estudio abierto, prospectivo en el que se añade
  ezetimiba (10 mg/day) a pacientes infectados en
  tto con 20 mg de pravastatina
• N 22 con TARGA
• LDL 130 mg/dL
• TGs lt 350 mg/dL
• Mejoría discreta pero significativa en las cifras
  de colesterol total y LDL con ezetimiba

TC
LDL
HDL
280
240
200
160
Median Lipid Levels (mg/dL)
120
80
40
P lt .05 vs baseline at all time points
0
0
6
12
24
Weeks
Negredo E, et al. ICAAC 2005. Abstract H-336.
75
Impacto de Pravastatina sobre los lípidos y la
grasa en extremidades

• 33 varones infectados aleatorizados a pravastatin
  40 mg
• ( ) o placebo ( ) tras 4 semanas de consejo
  dietético

TC
HDL
Non-HDL
TGs
0.8
0.2
0.72
0.06
- 0.03
P .04
0.7
0
- 0.03
0.6
-0.2
0.5
P .09
- 0.34
Change in Lipids (mmol/L)
-0.4
Change in Limb Fat (kg)
- 0.4
- 0.42
0.4
-0.6
P NS
0.3
0.19
-0.8
0.2
- 0.82
0.1
-1.0
P .04
-1.02
0
-1.2
P .01
Limb Fat
Change from Week 4 of dietary advice to Week 12
of treatment.
Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005.
Abstract 23.
76
Uridina como tratamiento para la lipoatrofia
Placebo
Uridine supplement
P lt .05
P lt .01
300
2000
1918
1600
200
205
1200
100
Mean Change From Baseline to Month 3 (g)
Mean Change From Baseline to Month 3 (cm3)
800
534
0
350
-81
400
239
111
119
-100
0
Intra-abdominal Fat
Leg Fat
Arm Fat
Total Body Fat
-200
P lt .05 from baseline.
Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop 2005.
Abstract 7.
77
(No Transcript)
78
4.- Insuficiencia renal
79
Insuficiencia renal y VIH Un nuevo problema?

• Aumento del número de pacientes con infección por
  VIH
• Descenso de la mortalidad de los pacientes con
  IR
• 50 era preTARGA ? 30 era TARGA
• Factores que influyen en la supervivencia
• Insuficiencia renal terminal
• ? Creatinina y proteinuria
• ? CD4 y Hb
• Tratamiento con corticoides
• Diálisis
• ? CD4
• ? cifras de presión arterial

80
Centros de diálisis

• 4962 pacientes en diálisis 2004
• Prevalencia VIH 1,15 (IC95 0,85-1,45)
• 58 exUDVP
• Etiología ERT glomerulonefritis 44
• Tiempo medio en diálisis 46 meses
• 60 coinfección VHC
• TARGA 86 CV indetectable 68
• De los 40 pacientes que llenan un cuestionario, 9
  (22,5) criterios de transplante

Barril G, 2005
81
Insuficiencia renal aguda. causas

• Nefrotoxicidad relacionada con fármacos
  (foscarnet, anfotericina B, aminoglucósidos)
• Síndrome hemolítico urémico
• Necrosis tubular aguda (tóxica/isquémica)
• Glomerulonefritis aguda posinfecciosa
• Rabdomiolisis
• Nefropatía obstructiva intra ó extrarrenal (en
  ocasiones relacionada con fármacos como
  sulfadiazina ó indinavir)
• Nefropatía VIH (HIVAN)
• Nefritis intersticial aguda, normalmente en el
  contexto de un cuadro de hipersensibilidad a
  fármacos ó de infecciones como salmonella,
  legionella ó S pneumoniae
• Glomerulonefritis membranoproliferativa
  (relacionada habitualmente con infección por VHB
  ó VHC)
• Glomerulonefritis lupus-likeNefropatía IgA

82
Insuficiencia renal crónica. Diagnóstico y
estadios

• Se define enfermedad renal crónica como cualquier
  daño renal ó tasa de filtrado glomerular (GFR)lt60
  ml/min por 1,73 m2 durante 3 ó más meses,
  incluyendo alteraciones en las analíticas de
  orina ó en las pruebas de imagen

Gupta CID 2005
83
Fórmulas diagnóstico insuficiencia renal

• Cockcroft-Gault
• ClCr (ml/min)140-edad (años) x peso (Kg) x
  0,85 si mujer / 72x creatinina sérica (mg/dl)
• MDRD simplificada
• GFR (ml/min/1,73 m2)186 x creatinina sérica
  (mg/dl) -1,154 x edad (años)-0,203 x 0,742 si
  mujer x 1,212 si raza negra

84
(No Transcript)
85
(No Transcript)
86
Antirretrovirales. Toxicidad renal
87
(No Transcript)
88
VIH e IRC. Recomendaciones

• Realizar a todos los pacientes con infección por
  VIH en el momento del diagnóstico un estudio de
  función renal con
• valoración de proteinuria
• cálculo estimado del aclaramiento de creatinina ó
  del filtrado glomerular
• Si no hay evidencia inicial de proteinuria y el
  paciente es de alto riesgo
• Afroamericano
• CD4 bajoslt 200 cel/mcl
• CVgt4000 cp/ml
• patologías acompañantes como Diabetes Mellitus,
  HTA ó coinfección por VHC
• se debe realizar un control anual, valorando los
  cambios que se producen en el tiempo
• En caso de proteinuria grado 1 obtenida en el
  análisis de una muestra de orina ó de un filtrado
  glomerularlt60 ml/min por 1,73 m2 se debe realizar
  un estudio más exhaustivo
• cuantificación de proteinuria
• ecografía renal
• biopsia si es necesario
• remitir al nefrólogo

Guias IDSA 2005
89
(No Transcript)
90
VIH e IRC. Recomendaciones (II)

• Si evidencia de nefropatía, se recomienda que la
  presión arterial sea inferior a 125/75. Los
  fármacos de elección para los pacientes con
  proteinuria serían los IECAS y los ARA II. Los
  calcioantagonistas no deberían administrarse en
  pacientes en tratamiento con Inhibidores de
  Proteasa
• No dejar de dializar a un paciente o de realizar
  una fístula arteriovenosa por ser VIH
• Considerar la posibilidad de transplante en
  pacientes con enfermedad renal terminal
• El tratamiento inicial del HIVAN
• la administración de TARGA, ajustando las dosis
• si no responde se debería considerar además
  pautar tratamiento con IECAs, ARA II ó
  corticoides.

Guias IDSA 2005
91
(No Transcript)
92
5.- tumores
93
Neoplasias SIDA y no SIDA

• Estudios HOPS/ASD1
• Incidencia de cáncer en HIV vs SEER
• 59,101 pts - 181,201 personas-año de seguimiento
• Tasas de neoplasia SIDA y no SIDA 3 y 7 veces
  superior respectivamente en la población VIH
• Incidencias menores de cáncer de mama y próstata
  en VIH
• No diferencias en cáncer colorrectal ó renal
• Estudio ALIVE2
• n3681 22,000 personas-año de seguimiento
• 3 veces más cáncer de pulmón en VIH
• Adjusted RH 3.24 (1.447.29) (adjustado por edad,
  sexo y hábito tabáquico)

Rates of non-AIDS malignancies
1. Patel P, et al. 13th CROI, Denver 2006, 813
2. Kirk G, et al. ibid, 811
94
Importancia

• Más frecuentes
• Linfoma no Hodgkin
• Sarcoma de Kaposi
• Carcinomas de cervix y canal anal
• Relación con
• nivel de inmunodepresión
• Virus oncogénicos
• Problemas
• Toxicidad quimioterapia y TARGA
• interacciones

95
cuándo tratar?

• Si en TARGA estable
• Mantener tratamiento
• Cambiar fármacos si misma toxicidad que los
  citostáticos ó interacciones
• Cuidado toxicidad hematológica, neuropática,
  nefropatía y hepatotoxicidad
• Si no TARGA previo
• Elegir el tratamiento más adecuado
• Empezar después del primer ciclo
• Profilaxis IOs
• Frecuentes linfopenias y neutropenias

96
6.- patología psiquiátrica
97
Los pacientes con VIH presentan múltiples
complicaciones neurológicas

• Relacionadas directamente con la infección por
  VIH del SNC (poco frecuentes)
• Enfermedades oportunistas
• Activación hiperinmune crónica y sobreexpresión
  de citokinas en respuesta a infección por el VIH
  del SNC. Disfunción tisular y celular incluyendo
  daño de la BHE y tejidos adyacentes.

98
Cambios en la prevalencia de la demencia VIH
(cohorte MACS)
99
TARGA y VIH

• Superposición de efectos secundarios del
  tratamiento y de complicaciones del VIH
• Diagnóstico diferencial
• Problemas neurológicos neuropatía, alteraciones
  cognitivas, demencia, mielopatía
• Problemas psiquiátricos transtornos
  neurocognitivos, depresión, ansiedad, abuso y
  dependencia de sustancias y otras
• Ejemplo EFAVIRENZ

100
Manejo de los pacientes

• Interacciones farmacológicas
• TARGA y tratamiento psiquiátrico
• METADONA
• Adherencia
• Conciencia de enfermedad

101
Otros aspectos
102
Las mujeres constituyen un porcentaje creciente
de casos de SIDA

Incidencia de SIDA en mujeres y de casos de
SIDA, enero 1986 Junio 2000, EEUU
30
8000
25
6000
Adjusted for reporting delays
20
casos
Número de casos
15
4000
10
2000
5
0
0
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Half-year of diagnosis
HIV/AIDS surveillance in women L264 slide series
www.cdc.gov
103
Mayor riesgo de aparición de lipodistrofia en
mujeres en tratamiento con ANTRs
Probabilidad acumulada tiempo-dependiente de
aparición de alteraciones de grasa corporal
durante el tratamiento con 2ANTRs únicamente
1.0
0.9
mujeres (n 153)
0.8
hombres (n 182)
Probabilidad acumulada
0.7
P 0.0000
0.6
0.5
0.4
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
días
Galli et al. JAIDS 2002 292131
104
Algunos efectos adversos pueden ser más
frecuentes en mujeres que en hombres
Rash severo (grado 3 o 4) en hombres (n 263) y
mujeres (n 95) en tratamiento con Nevirapina
durante ? 30 días
16
P 0.001
12
9.5
con rash
8
severo
4
1.1
0
Women
Men
Bersoff-Matcha et al. Clin Infect Dis 2001
32124129
105
(No Transcript)
106
Personas mayores

• Incidencia creciente
• Diagnóstico tardía
• Vía sexual
• Comorbilidad
• supervivencia?
• Pocos datos

Butt J. South Med J 94(4)397-400, 2001
107
conclusiones
108
Factores a considerar para elegir el régimen de
inicio y cómo continuar
tumores
Insuficiencia renal
tuberculosis
Individualizar !!
109
(No Transcript)