La Estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos

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La Estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

• Francesc Peris
• Jefe de Estadística
• Almirall Prodesframa

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Proyecto de desarrollo de un fármaco
Molécula
Preclínico
Clínico
Registro
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Mercado
3
Desarrollo preclínico (1)
1. Estudios relacionados con el compuesto o la
formulación a administrar

• Síntesis química
• Análisis de impurezas
• Estabilidad
• Galénica

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Desarrollo preclínico (2)
2. Estudios destinados a investigar los efectos
del fármaco o su interacción con el organismo
intacto o con sistemas biológicos específicos

• Farmacológicos
• Toxicológicos
• ADME (absorción, distribución, metabolismo y
  excreción)

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Desarrollo clínico (1)
Fase I

• Población 20 - 80 voluntarios sanos
• Objetivos Determinar la seguridad,
  farmacocinética, farmacodinamia y la máxima dosis
  tolerada (MTD) en humanos

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Desarrollo clínico (2)
Fase II

• Población 100 - 400 pacientes volunta-rios
• Objetivos Evaluar la eficacia, búsque-da de
  dosis y de acontecimientos adversos

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Desarrollo clínico (3)
Fase III

• Población 1000 - 3000 pacientes voluntarios
• Objetivos Confirmar la eficacia, indicaciones,
  pauta de tratamiento y monitorización de
  acontecimientos adversos por el uso a largo plazo

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Registro

• Presentación a las autoridades reguladoras de
  toda la documentación de los estudios preclínicos
  y clínicos (dossier de registro)
• Objetivo Aprobación o denegación

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Tiempo de cada fase

• Desarrollo preclínico 5 - 6 años
• Desarrollo clínico 5 - 6 años
• Fases I, II, III
• Aprobación 1 - 2 años
• Total 11 - 14 años

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Fase IV

• Población gt 5000 pacientes volunta-rios
• Objetivo Nuevas indicaciones, nuevas
  formulaciones o vías de administra-ción.
  Efectividad y seguridad en grupos especiales y en
  condiciones reales de la práctica clínica
• Duración El tiempo que el producto está en el
  mercado

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Proyecto de desarrollo
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Ensayos clínicos definición
Los ensayos clínicos son estudios experimentales
que se llevan a cabo en seres humanos, ya sean
pacientes o voluntarios sanos
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Ensayos clínicos fases
Como otros estudios experimentales, los EECC son
prospectivos y comprenden las siguientes fases
1. Diseño
Protocolo
2. Realización
3. Análisis de los datos - Gestión de datos
- Estadística
4. Análisis estadístico
Tablas/análisis
Informe
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Biometría
15
Qué es la Biometría?
Gestión y análisis de datos de los ensayos
clínicos y proyectos de desarrollo
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Biometría Objetivos

• Gestión de los datos
• Análisis, planificación e implantación de nuevas
  TI
• Análisis estadístico de los datos
• Análisis, desarrollo e implantación de nuevos
  métodos/modelos estadísticos

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Biometría Estructura
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Objetivos de Gestión de Datos

• Diseño de BD para EECC
• Desarrollo de aplicaciones
• conseguir coherencia en los datos
• detectar errores
• automatizar procesos
• Investigación de nuevas tecnologías

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Estadística Objetivos

• Diseño y análisis estadístico de
  - Ensayos clínicos y proyectos de desarrollo
  - Estudios de Departamentos no-clínicos de ID
  
  - Estudios de otras áreas de la Compañía
• Análisis, desarrollo e implantación de nuevos
  métodos estadísticos
• Reuniones con agencias reguladoras, compañías
  licenciatarias y asesores externos

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Ensayos Clínicos
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Estadística EECC

• Protocolo Diseño estadístico del estudio
• Plan de análisis estadístico (PAE) Descripción
  detallada de los métodos y modelos estadísticos
• Programación Programación de los métodos/modelos
  estadísticos del PAE
• Resultados Tablas y graficos
• Informe estadístico Interpretación estadística
  de los resultados
• Revisión del informe final integrado Clínica
  Estadística

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Protocolo
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Protocolo (1)
Apartados con implicaciones estadísticas

• Objetivos
• Características
• Diseño
• Variables (pto. de vista clínico)
• Randomización o aleatorización

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Protocolo (2)
Apartados puramente estadísticos

• Predeterminación del tamaño muestral
• Definición de las variables (pto. de vista
  estadístico)
• Poblaciones a tener en cuenta en el análisis
• Tratamiento de los missing data
• Métodos estadísticos

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Protocolo Objetivos

• Eficacia Superioridad / Equivalencia /
  No-inferioridad
• Seguridad y tolerabilidad
• Determinación del perfil farmacocinético
• Biodisponibilidad relativa / bioequivalencia
• Búsqueda de dosis
• Eficacia y/o seguridad en determinadas
  poblaciones
• etc.

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Eficacia Superioridad
Estudios diseñados para detectar una diferencia
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Eficacia Equivalencia
Estudios diseñados para confirmar la ausencia de
una diferencia
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Eficacia No-inferioridad
Estudios diseñados para demostrar que un nuevo
tratamiento no es peor que otro tratamiento
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Protocolo Características del EC

• Fase del estudio I, II, III, IV
• Unicéntrico / Multicéntrico
• Randomizado / No randomizado
• Abierto / Sinple ciego / Doble ciego / Triple
  ciego
• Tiempo de duración del tratamiento
• Diseño

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Protocolo Diseño del estudio (1)
a) Paralelo randomizado
FR Fármaco de referencia
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Protocolo Diseño del estudio (2)
b) Cruzado randomizado
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Protocolo Diseño del estudio (3)
c) Dosis escalonada
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Protocolo Diseño del estudio (4)
d) Paralelos randomizados a dosis escalonada
FR Fármaco de referencia Incrementos de
la dosis D-1 lt D-2 lt D-3 lt D-4
en función de la respuesta
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Protocolo Diseño del estudio (5)
Incremento de la dosis fija o forzada
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Protocolo Variables

• Variable(s) primaria(s) de eficacia
• Variables secundarias de eficacia
• Variables de seguridad y tolerabilidad
  (acontecimientos adversos, signis vitales,
  pruebas de laboratorio, ECG, etc.
• Variables farmacocinéticas
• Variables de calidad de vida

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Protocolo Randomización (1)

• Es el proceso de asignar aleatoria- mente un un
  tratamiento a cada sujeto/paciente
• En general, la asignación aleatoria de los
  sujetos/pacientes se lleva a cabo mediante
  números pseudoaleatorios (programa de SAS)

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Protocolo Randomización (2)

• El objetivo principal es evitar el sesgo de
  selección. Es decir evitar que un conjunto de
  sujetos/pacientes con determinadas
  características sean asignados únicamente a un
  grupo de tratamiento
• Se debe tener en cuenta Diseño del estudio,
  Numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc.

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Protocolo Tamaño de la muestra (1)
Para la estimación del tamaño de la muestra, se
ha de tener en cuenta

• La variable principal
• El test estadístico
• La hipótesis nula
• La hipótesis alternativa (hipótesis de trabajo)
• La probabilidad de rechazar la hipótesis nula
  siendo verdadera (el error tipo I, ? )
• La probabilidad de aceptar la hipótesis nula
  siendo falsa (el error tipo II, ? )
• La probabilidad de rechazar la hipótesis nula
  siendo falsa (poder 1 - ? )

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Protocolo Tamaño de la muestra (2)
? Convencionalmente - La probabilidad del
error de tipo I (?) es igual o menor al
5 - La probabilidad del error de tipo II (?)
está comprendida entre el 10 y el
20 ? Los cálculos del tamaño de la muestra se
deberían referir al número de sujetos
necesarios para el análisis principal (ITT, por
protocolo, etc.)
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Protocolo Tamaño de la muestra (3)
? nQuery Elashoff JD, Statistical Solutions
Ltd ? Stplan Brown y col., The University of
Texas. Programa de libre circulación.
http//odin.mdacc.edu/anonftp/
? Sample Machin D, Campbell M
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Protocolo Variables (1)
? Variables principales de eficacia - Cambio
respecto al valor basal en la Evaluación
Global del Dolor efectuada por el Paciente
(EAV) a las 6 semanas de inicio del
tratamiento Cambio EAV BASAL - EAV 6
SEMANAS - Cambio respecto al valor basal en el
Índice de Gravedad de la Artrosis (IGA) a las
6 semanas de tratamiento Cambio IGA BASAL -
IGA 6 SEMANAS
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Protocolo Variables (2)
? Variables secundarias de eficacia - Cambio
respecto al valor basal en el Dolor en Reposo
(DR) a las 6 semanas de inicio del
tratamiento Cambio DR BASAL - DR 6
SEMANAS - Cambio respecto al valor basal en el
Dolor al Iniciar la Marcha (DIM) a las 6
semanas de tratamiento Cambio DIM BASAL -
DIM 6 SEMANAS
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Protocolo Poblaciones (1)
Si todos los sujetos randomizados de un ensayo
clínico (EC) ? Cumplieran todos los criterios
de inclusión ? Siguieran todos los
procedimientos del estudio sin pérdidas de
seguimiento ? Tuvieran todos los datos
completos ? la población para el análisis
estadístico estaría constituida por todos los
sujetos randomizados
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Protocolo Poblaciones (2)
Sin embargo, en muchos EC un número más o menos
grande de sujetos que han sido randomizados y
asignados a un tratamiento presentan ? Violacio
nes de los criterios de inclusión y
exclusión. ? Diagnósticos incorrectos. ? Incorre
cta asignación al tratamiento. ? Uso de
medicación(es) concomitante(s) prohibida(s). ?
Insuficiente observancia del tratamiento
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Protocolo Poblaciones (3)
? No finalización del estudio, debido
a - Pérdida del seguimiento. - Acontecimiento
s adversos. - Falta de eficacia del
tratamiento. ? Pérdida de datos o datos erróneos
(errores administrativos) ? Reasignación a
otro tratamiento
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Protocolo Poblaciones (4)
47
Protocolo Poblaciones (5)
Distribución de los pacientes
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Protocolo Poblaciones (6)
? La exclusión del análisis estadístico de estos
sujetos puede inducir a un sesgo que favorece
a un grupo de tratamiento más que a otro. ?
Por tanto, en el protocolo se deben
definir ? Los grupos o poblaciones de sujetos
que se van a incluir en el(los) análisis
principal(es) ? El tratamiento de los datos
faltantes (missing data)
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Protocolo Poblaciones (7)
Los grupos o poblaciones de sujetos a tener en
cuenta en el análisis estadístico son ? Grupo
completo de análisis (Full Analysis
Set) (Población Intención de Tratar, ITT) ?
Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol
Set) (Población Por Protocolo, PP) ? Seguridad
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Protocolo Missing data
? El método de imputación de los missing data
se debe definir en el protocolo del
estudio ? Métodos de imputación ? Métodos de
derivación de valores - Last Observation
Carried Forward (LOCF) - Basal Obervation
Carried Forward (BOCF) ? Métodos de estimación
de valores - Media de la serie - Mediana
de la serie - Tendencia lineal - Imputación
mútiple
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Protocolo Métodos estadísticos (1)
Hipótesis Ho El cambio respecto al valor
basal en las variables principales de eficacia
(EAV, IGA) es igual en los dos
tratamientos H1 El cambio respecto al valor
basal en las variables principales de eficacia
(EAV, IGA) es distinta en los dos
tratamientos. La probabilidad del error de Tipo
I (? ) bilateral será igual a 0.05.
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Protocolo Métodos estadísticos (2)
Análisis principal de eficacia Las variables
principales de eficacia (EAV y IGA) serán
analizadas mediante el siguiente modelo de
análisis de la covarianza (ANCOVA) ?yij ?
?j ? Xij0 eij donde, ?yij es el cambio
respecto al valor basal en las variales principal
es de eficacia (EAV y IGA) del paciente
i tratado con el fármaco j ? es la gran
media ?j es el efecto fijo del tratamiento j (j
1, 2) ? es el coeficiente del valor basal de
las variables EAV o IGA (Xij0) eij es el
término del error, eij?N(0, ?2e)
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Protocolo Métodos estadísticos (3)
Protección de la tasa global del error de Tipo I
(?) debido a múltiples tests/comparaciones

• NO
• Variables correlacionadas
• Naturaleza exploratoria del estudio
• etc.
• SI
• Procedimientos one-step
• Procedimientos step-wise
• Procedimientos closed

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Plan de Análisis Estadístico (PAE)
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Plan de análisis estadístico (PAE)

• Descripción detallada de los modelos y/o métodos
  descritos en el protocolo
• Especificación de las asunciones de los modelos
  y/o métodos estadísticos
• Formato de las tablas, gráficos y listados
• Se debe aprobar antes del cierre de la base de
  datos y/o rotura del código de randomización

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Programación Estadística
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Programación estadística

• Plan de programación estadística (PPE)
• Elaboración de los programas
• Randomización
• Implantación de los programas de nuevos
  métodos/modelos estadísticos
• Implantación de nuevo software

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Programación estadística PPE
? BD estadísticas (SAS Datasets) - Formatos de
las variables - Directorio de archivo - Document
ación ? Programas - Archivo - Documentación - M
acros - Plan de Validación de los
programas ? Tablas y listados - Formato de
encabezado y pié de página - Archivo de los
outputs y traspaso a Word
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Programación estadística Programas
Los programas de SAS se elaboran a partir de las
especificaciones del PAE Proceso
PAE
Programa
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Programación estadística Programas
? Documentación - Descripción de la función que
realiza cada módulo del programa - Punto del
PAE a que corresponde cada módulo ? Validación
- Asegurar que los programas hacen lo que
deben de hacer - Trazabilidad de los programas
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Programación estadística Programas
? Informe de programación estadística ? Descripc
ión de - Programas generados - Macros
utilizadas - BD que utiliza cada programa -
Outputs que produce cada programa - Incidencias
de la programacion
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Programación estadística RND
? Programa de asignación aleatoria - Ejecución
de acuerdo con las especificaciones del diseño
del EC y tamaño del bloque - Validación - De
finición de las especificaciones de nuevas
versiones
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Informe Estadístico
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Informe estadístico
Decripción de los resultados del análisis
estadísticos Apartados - Resumen -
Introducción - Metodología estadística
utilizada - Poblaciones del estudio -
Resultados - Conclusiones -
Referencias - Tablas y Gráficos La
interpretación de los resultados es estadística,
nunca clínica
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Proyectos de desarrollo clínico
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Proyectos
- Plan de análisis estadístico global -
Análisis de la BD global de un
proyecto Resumen integrado de
eficacia Resumen integrado de seguridad
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PAE global de un proyecto
Descripción detallada de - tamaño de la
muestra - poblaciones - variables -
comparaciones entre tratamientos - métodos y/o
modelos estadísticos que se van a utilizar en
una determinada fase (I, II, III) de un
proyecto de desarrollo clínico
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Resumen de eficacia y seguridad

• Cualitativo
• No hay una estimación de la magnitud global de
  eficacia y seguridad de los diferentes estudios
  (Meta-análisis cualitativo)
• Cuantitativo
• Estimación de la magnitud global de eficacia y
  seguridad de los diferentes estudios
  (Meta-análisis cuantitativo)

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Desarrollo e implantación de nuevos
métodos/modelos estadísticos
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Desarrollo de nuevos métodos

• Optimizar el diseño y análisis de los datos
• de EECC y proyectos
• Mejora de métodos aplicados en el desarrollo
• de fármacos similares
• Desarrollo de nuevos métodos/modelos
• Preparación e implantación de los métodos que
• las agencias reguladoras van a exigir en el
• futuro

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Desarrollo de nuevos métodos
? Determinación del tamaño de la
muestra ? Modelos para el análisis de variables
de seguridad ? Diseño y análisis de EECC
secuenciales ? Interim análisis ? Bioequivalencia
individual y poblacional ? Tratamiento de missing
data ? Estadística bayesiana ? Modelos para
estimar la estabilidad de fármacos ? Análisis de
multiplicidad de tratamientos/variables ? Reajuste
del tamaño de la muestra (BLISSA)