MODULO II SECCION 3

1
MODULO II SECCION 3 Desarrollo, Evaluación
y Aplicación de las Correlaciones In Vitro - In
Vivo
2
INDICE

• PAGINA
• 1. Titulo 3- 1
• 2.Definiciones 3- 3
• Correlaciones de nivel A, B, C, múltiple de nivel
  C, y D
• 3. Consideraciones Generales 3- 16
• In vitro e In vivo
• 4. Desarrollo de IVIVC 3- 22
• Datos in vitro e in vivo
• Métodos
• 4. Validación de la Predicibilidad de IVIVC 3-
  34
• predicibilidad interna vs. externa
• Criterios
• 6. Aplicaciones de IVIVC 3- 63
• Especificaciones de disolución
• Exenciones o dispensas biofarmacéuticas
• 7. Casos 3- 99
• 8. Conclusiones 3- 113
• 9. Referencias 3- 116

3
1. DEFINICIONES
4
Correlación de Nivel A

• Es la relación de punto por punto entre la
  disolución de el fármaco in vitro y la velocidad
  de absorción in vivo.
• Normalmente es linear pero pueden existir
  relaciones no lineares que son aceptables para la
  FDA.

5
Correlación de Nivel A
6
Correlación de Nivel B

• El promedio de el tiempo de disolución in vitro
  es comparado con el promedio de el tiempo de
  residencia o con el promedio de el tiempo de
  disolución in vivo.
• Utiliza el principio estadístico de análisis de
  momento.
• No es una correlación de punto por punto
• Diferentes perfiles pueden producir parámetros
  con los mismos valores

7
Correlación de Nivel B
8
Correlación de Nivel C

• Establece una relación de un solo punto entre un
  parámetro de disolución (e.g. porciento disuelto
  en 4 h) y un parámetro farmacocinético(e.g. AUC y
  Cmax).
• Es útil en el desarrollo y selección de nuevas
  formulaciones pero no es útil para propósitos
  regulatorios.

9
Correlación de Nivel C
500
400
300
max
(ng/ml)
C
200
Fármaco Disuelto a 6 horas
100
Fármaco Disuelto a 9 horas
0
0
20
40
60
80
100
Disuelto
10
Correlación Múltiple de Nivel C

• Una correlación múltiple de nivel C relaciona
  uno o varios parámetros farmacocinéticos con la
  cantidad de fármaco que se ha disuelto a
  diferentes tiempos en el perfil de disolución.

11
Correlación Múltiple de Nivel C
12
Utilidad de la Correlación de Nivel C

• Para guiar el desarrollo de la formulación que se
  va usar en los estudios clínicos
• Desde el punto de vista regulatorio, esta
  correlación permite al fabricante variar la
  proporción de esferas de liberación lenta y
  rápida que son necesarias para obtener un perfil
  de disolución in vitro que va a producir los
  niveles plasmáticos deseados.

13
Ejemplo Correlación de Nivel C

• Datos obtenidos en un estudio de 36 personas
• Se evaluaron ocho productos formulados con
  diferentes proporciones de esferas (beads) de
  liberación lenta y rápida.
• Se utilizo un diseno cruzado de bloque incompleto
  de 4 vías, con un régimen de administración de
  dosis múltiple
• El producto de referencia fue un producto de
  liberación inmediata que se había aprobado
  previamente.

14
Ejemplo Correlación de Nivel C cont.Relación
Entre el Disuelto a Varios Tiempos y Ciertos
Parámetros Farmacocinéticos de Interés
15
Correlaciones de Nivel D

• Correlaciones de orden de rango son cualitativas
  y no se consideran útiles para propósitos
  regulatorios.

16
2. CONSIDERACIONES GENERALES
17
Consideraciones Generales In Vivo

• Datos obtenidos en humanos son necesarios desde
  el punto de vista regulatorio.
• El número de personas por estudio debe ser
  suficiente para caracterizar el comportamiento in
  vivo de el producto farmacéutico.
• Los estudios evaluados en la FDA han incluido 6 -
  36 personas por estudio.

18
Consideraciones Generales In Vivo (cont.)

• No existen restricciones en el diseño de los
  estudios
• Estudios cruzados (se prefieren)
• Estudios paralelos
• Comparaciones entre estudios
• Debe incluirse un tratamiento de referencia
• Solución oral
• Solución Intravenosa
• Producto de liberación inmediata

19
Consideraciones Generales In Vivo (cont.)

• Normalmente los estudios se conducen en ayunas.
• Sin embargo, cuando un fármaco no se puede
  tolerar en ayunas, los estudios se pueden
  conducir con alimentos.

20
Consideraciones Generales In Vitro

• Cualquier método de disolución in vitro se puede
  utilizar.
• Después de que el método se ha establecido, este
  método deberá utilizare en todas las
  formulaciones.
• El aparato de disolución preferido es el aparato
  I o II de la USP usando las velocidades
  recomendadas en la farmacopea.
• Se recomienda un medio de disolución acuoso
  (e.g., agua o una solución reguladora que no
  exceda un pH de 6.8).

21
Consideraciones Generales In Vitro (cont.)

• Para fármacos de disolución baja, el uso de un
  surfactante puede ser apropiado.
• En general el uso de soluciones no acuosas no se
  recomienda.
• Los perfiles de disolución deben incluir datos de
  por lo menos 12 unidades.
• El coeficiente de variación ( CV) del promedio
  de disolución de cada lote individual deberá ser
  menor del 10 .

22
3. DESARROLLO DE LAS CORRELACIONESIn Vitro/In
Vivo
23
Desarrollo de IVIVC

• Se debe tener datos in vitro e in vivo de dos o
  más formulaciones con diferentes velocidades de
  liberación.
• La metodología de disolución in vitro debe ser
  capaz de diferenciar adecuadamente las
  formulaciones.
• Las condiciones de disolución deben ser las
  mismas para todas las formulaciones que se
  utilizaron en los estudios in vivo.
• Cuando la disolución de el producto es
  independiente de las condiciones de disolución,
  el desarrollo de IVIVC con solo una formulación
  es aceptable (las formulaciones de liberación mas
  alta y mas baja se pueden descartar).

24
Datos in Vitro Perfiles de Disolución
25
Datos in Vivo Perfiles Plasmáticos
160
Formulación Deseada
Formulación Rápida
Formulación Lenta
120
80
Cp(ng/ml)
40
0
0
5
10
15
20
25
Tiempo (horas)
26
Métodos Deconvolución

• Deconvolución de los perfiles plasmáticos para
  obtener la fracción de fármaco absorbido por cada
  formulación estudiada.
• Métodos de deconvolución
• Método de Wagner Nelson para el modelo de 1
  compartimento
• Método de Loo-Riegelman para el modelo de 2
  compartimentos
• Métodos de deconvolución numérica
• Programa - PC Decon

27
Perfiles Plasmáticos
Deconvolución
Cp (ng/ml)
de Fármaco Absorbido
Tiempo (horas)
Tiempo (horas)
28
Fracción de Fármaco Absorbido
100
90
80
70
60
Absorbido
50
40
Lenta
30
Mediana
20
Rápida
10
0
0
5
10
15
Tiempo (horas)
29
Correlación Adecuada de Nivel A
Formulación Mediana
Formulation Lenta
Todas las Formulacions
Formulación Rápida
30
Correlación Adecuada de Nivel A
31
Correlación Inadecuada de Nivel A
32
Factor de Ajuste
Fabs a x Fdiss a0.5
Factor de Escala
de Farmaco Absorbido
de Farmaco Absorbido
de Farmaco Disuelto
a x de Farmaco Disuelto
33
Factor de Ajuste
Fabs (t) Fdiss(tlag)
Tiempo de Desplazamiento
Disuelto Absorbido
34
5. VALIDACION DE LA PREDICTIBILIDAD DE IVIVC
35
Concepto Básico de la Predictibilidad

• META Usar disolución como un sustituto de
  bioequivalencia
• Es necesario tener una gran confianza en la
  correlación
• IVIVC debe predecir con un grado alto de certeza
  el comportamiento in vivo

36
Validación de la Predecibilidad

• Objetivo Tener un modelo matemático predictivo
  entre la disolución in vitro in la respuesta in
  vivo
• Enfoque Estimar los datos de predecibilidad y
  el error de predicción

37
Procedimientos de Validación

• Predicibilidad Interna Esta basada en los datos
  usados para definir el modelo de IVIVC.
• Predicibilidad Externa Esta basada en datos
  obtenidos en estudios adicionales.

38
Proceso General de la Validación de IVIVC
Datos iniciales usados en el desarrollo de IVIVC
Otro grupo de datos
Predicibilidad Interna
Predicibilidad Externa
lt--------------------------------Validación-------
-----------------------------gt
39
Consideraciones Importantes

• La cantidad de datos usados durante el desarrollo
  de IVIVC.
• Se recomienda usar una combinación de tres o mas
  formulaciones que tengan diferentes velocidades
  de liberación del fármaco.

40
Consideraciones Importantes..cont..

• El rango de las velocidades de liberación que se
  estudio.
• La velocidad de liberación de cada formulación
  debe ser diferente (e.g., 10).
• Los perfiles plasmáticos in vivo deben también
  mostrar una diferencia adecuada entre cada
  formulación.

41
Consideraciones Experimentales

• Propiedades de la forma farmacéutica
• Propiedades farmacológicas del fármaco (índice
  terapéutico)
• Predicibilidad interna vs. externa

42
Propiedades de la Forma Farmacéutica

• Condiciones-independientes de la disolución Una
  sola formulación puede ser suficiente
• Evaluación de los datos de esa formulación y
  datos adicionales
• Condiciones-dependientes de la disolución Una
  sola formulación no es suficiente
• Evaluación de datos de 2 o más formulaciones y
  datos adicionales

43
Indice Terapéutico del Fármaco

• Fármacos con índice terapéutico estrecho
• Predicibilidad interna y externa
• Fármacos con índice terapéutico no-estrecho
• Predicibilidad Interna
• Se recomienda predicibilidad externa, pero esta
  predicibilidad no será necesaria si se cumplen
  los requisitos de predicibilidad interna

44
Predicibilidad Interna

• Como (how-well) el modelo evalúa la precisión de
  los datos usados para establecer la correlación
• Esta validación se recomienda para todas las
  correlaciones (IVIVC)

45
Estimación Interna del Error de Predicción

• Si existen 3 o más formulaciones con diferentes
  velocidades de liberación, no se necesitara una
  evaluación adicional (excepto productos de índice
  terapéutico estrecho)
• Si existen solo 2 formulaciones con diferentes
  velocidades de liberación
• Esta limitada a aplicaciones de categoría 2a
• Se recomienda predicibilidad externa para el NDA

46
Predicibilidad Externa

• Con que precisión (how-well) el modelo predice
  los datos de uno o más grupos adicionales
• Estos grupos adicionales de datos no han sido
  usados en el desarrollo de IVIVC

47
Criterio de Predicibilidad Interna

• PEabs (Cmax AUC)
• Se acepta un valor promedio de el 10 o menor,
  con ningún valor individual mayor de el 15
• Si este criterio no se cumple, se debe proceder
  con la evaluación de predicibilidad externa

48
Es la Predicibilidad Externa Necesaria?

• No es necesaria en todos los casos
• Depende de
• Cuantas formulaciones se usaron en el desarrollo
  de IVIVC
• Si la validación de la predicibilidad interna fue
  concluyente
• Indice terapéutico del fármaco

49
Datos Adicionales Para la Predicibilidad Externa

• Es ideal, tener formulaciones con velocidades de
  liberación diferentes a las usadas en el
  desarrollo de IVIVC
• Sin embargo, no es un requisito desarrollar esas
  formulaciones

50
Datos Adicionales Para la Predicibilidad Externa

• Recomendaciones
• Una formulación con una velocidad de liberación
  diferente (puede estar afuera o en el rango de
  desarrollo de IVIVC).
• Una formulación con la misma o similar velocidad
  de liberación pero con algún cambio en su
  formulación (e.g. composición, proceso, equipo,
  sitio de fabricación, etc.).
• Una formulación de otro lote con la misma
  velocidad de liberación sin ningún cambio de
  fabricación.

51
Evaluación de IVIVC

• Predecir los perfiles plasmáticos in vivo
• Estimar la magnitud del error en las predicciones
• Cualquier metodología apropiada puede usarse.

52
Datos de Disolución In Vitro y Perfiles
Plasmáticos In Vivo
53
Metodología

• Estimación de la velocidad de disolución
• Ajuste el perfil de disolución a un modelo
  apropiado
• Obtenga los parámetros de disolución
• Calcule la primera derivada y obtenga la
  velocidad de disolución
• Estimación de la velocidad de absorción
• Usando el modelo de IVIVC, convierta la velocidad
  de disolución in vitro a la velocidad de
  absorción in vivo

54
Metodología .....Cont.

• Obtenga los parámetros de disposición (se puede
  usar una solución intravenosa, o una solución
  oral o un producto de liberación inmediata que
  se disuelva rápidamente).
• Para predecir el perfil plasmatico in vivo,
  convuelva los datos de absorción in vivo con los
  datos de disposición (respuesta de impulso de
  unidad)
• Compare los valores de Cmax y AUC observados y
  precedidos
• Calcule el porciento absoluto del error de
  predicción
• (obs - pred / obs) 100

55
Predicciones
Modelo de IVIVC Parámetros
Farmacocinéticos
56
Disolución Acumulativa
Velocidad de Disolución
Perfiles Plasmáticos Predecidos
Velocidad de Absorción
57
Perfiles Plasmáticos
Predecido
Observado
Se debe calcular el porciento absoluto de error
PEabs (obs - pred / obs) 100, para Cmax
y AUC
58
Predicibilidad Interna y Externa
Datos iniciales usados para desarrollar IVIVC
Otro grupo de datos
Predicibilidad Interna
Predicibilidad Externa
lt--------------------------------Validación-------
----------------------------gt
59
Predicibilidad Interna

• Use el modelo de IVIVC para predecir el perfil
  plasmático de cada formulación
• Determine el error de predicción (PE)
• Criterio de aceptación
• PEabs (Cmax y AUC)
• Se acepta un valor promedio del 10 o menor con
  ningún valor individual mayor del 15
• Si este criterio no se cumple, se tendrá que
  proceder con la evaluación de predicibilidad
  externa

60
Evaluación de Predicibilidad Interna
61
Predicibilidad Externa

• Es muy importante
• Use el modelo de IVIVC para predecir un grupo o
  mas de un grupo de datos adicionales en los se
  conoce su comportamiento in vivo
• Determine el error de predicción
• Criterio de aceptación
• PEabs (Cmax y AUC)
• Se aceptan valores promedio del 10 o menores
• Valores entre el 10-20 son inconclusos
• No se aceptan valores mayores del 20

62
Evaluación de Predicibilidad Externa
63
5. APLICACIONES DE IVIVC
64
Aplicaciones de IVIVC

• IVIVC Debe utilizarse en lugar de datos de
  biodisponibilidad/bioequivalencia.
• Idealmente, uno debe ser capaz de predecir el
  comportamiento de un producto farmacéutico in
  vivo en base a sus datos de disolución in vitro.

65
Utilidad de IVIVC

• IVIVC se puede utilizar en dos áreas de mayor
  importancia
• Establecimiento de especificaciones de disolución
• Aprobación de dispensas biofarmacéuticas (e.g.,
  dispensa o exención de estudios de
  bioequivalencia)

66
Establecimiento de Especificaciones de Disolución

• Especificaciones sin IVIVC
• Especificaciones con IVIVC
• Especificaciones basadas en una correlación de
  nivel C
• Especificaciones basadas en una correlación de
  nivel A sin deconvolución
• Especificaciones basadas en la velocidad de
  liberación del fármaco

67
Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución sin tener IVIVC

• Se requiere un mínimo de 3 valores
• El valor final debe ser el tiempo cundo el 80 de
  la cantidad de fármaco en el producto se ha
  disuelto
• Las especificaciones de disolución se deben basar
  en pasar la etapa 2 de el criterio de aceptación
  de la prueba de disolución de la USP

68
Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución sin tener IVIVC

• Idealmente, todos los lotes cuyos datos estén
  dentro de los limites de especificación inferior
  y superior, son bioequivalentes
• Mínimamente, los lotes deben ser bioequivalentes
  a los lotes usados en los estudios clínicos o
  deben ser bioequivalentes a un estándar de
  referencia seleccionado por la Agencia reguladora

69
Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución sin tener IVIVC

• En la selección de especificaciones para la
  disolución, la variabilidad de los datos no debe
  ser una consideración primaria.
• Se aceptan especificaciones de mas de el 20,
  solo cuando se demuestra vía IVIVC que lotes con
  perfiles de disolución promedio 20, son
  bioequivalentes.

70
Ejemplo Establecimiento de las Especificaciones
de Disolución sin tener IVIVC
71
Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución teniendo IVIVC

• IVIVC, le da un significado fisiológico a el
  perfil de disolución
• IVIVC, justifica las especificaciones de
  disolución y los criterios de aceptación

72
Establecimiento de las Especificaciones de
Disolución teniendo IVIVC

• IVIVC se debe usar para establecer las
  especificaciones de disolución
• Para usar IVIVC en el establecimiento de
  especificaciones, no se necesita la validación
  externa
• Basados en predicciones de IVIVC, se pueden
  establecer especificaciones de disolución con
  rangos mas amplios

73
Ejemplo Establecimiento de las Especificaciones
de Disolución teniendo IVIVC
74
Establecimiento de Especificaciones de Disolución
teniendo una Correlación de Nivel C

• Correlación de un solo punto
• Use ese punto para establecer el valor de la
  especificación. en tal forma que se tenga una
  diferencia máxima de el 20 en el promedio de los
  valores precedidos para Cmax y AUC.
• Los valores de los otros puntos deberán ser no
  mas de el 20 de amplitud con respecto al perfil
  plasmatico de el lote clínico, considerando que
  ese es el perfil ideal que se necesita tener.

75
Especificaciones Basadas en una Correlación de
Nivel C

• Correlación Múltiple de Nivel C
• Establezca las especificaciones para cada punto
  de una manera que se tenga una diferencia máxima
  de el 20 en el valor promedio Predecido para
  Cmax o AUC

76
Establecimiento de Especificaciones Basadas en
una Correlación de Nivel A sin Deconvolución

• La correlación esta basada en datos in vivo
  obtenidos en 6 estudios diferentes
• El medio de disolución consistió en una solución
  con pH 1.5 foro las primeras 1.5 horas y después
  el pH de el medio se cambio a 6.8 por 22.5 horas

77
Establecimiento de Especificaciones Basadas en
una Correlación de Nivel A sin Deconvolución

• Función de entrada (input)
• Función de WEIBULL
• Ft Dosis(1-exp-((t-tl)/td)beta)
• Dosis dosis reportada en el inserto.
• t y tl el tiempo y el tiempo de latencia de
  disolución.
• td es el tiempo requerido para que un 63.2 de el
  fármaco se disuelva
• beta es un numero entre 0 -1, sin unidades.

78
Ejemplo Perfil Plasmatico Observado y Perfil
Predecido usando la Función de Weibull y los
Datos de Disolución
79
Ejemplo cont.Limites de Disolución
80
Establecimiento de Especificaciones Basadas en la
Velocidad de Liberación de el Fármaco

• Si las características de liberación de la
  formulación pueden ser descritas por cierto
  periodo de tiempo por una ecuación de orden cero
  y el perfil de disolución se ajusta a una función
  linear en ese periodo de tiempo, entonces
• Se puede establecer una especificación para la
  velocidad de liberación de el fármaco que
  describe las características de disolución de ese
  fármaco.

81
Ejemplo Velocidad de Liberación de Orden Cero
82
Ejemplocont. Establecimiento de
Especificaciones basadas en la Velocidad de
Liberación de el Fármaco
83
Ejemplo cont.Establecimiento de
Especificaciones basadas en la Velocidad de
Liberación de el Fármaco
84
Dispensas Biofarmaceuticas

• Se pueden otorgar dispensas en
• Situaciones en las cuales datos de disolución
  comparativa se usan en lugar de estudios de
  bioequivalencia
• Situaciones en las que ocurren cambios
• Otro tipo de situaciones
• No existe IVIVC
• Existe IVIVC
• Aprobación de nuevas potencias

85
Dispensas Biofarmaceuticas

• Comparación de Datos
• No existe IVIVC
• Se comparan los perfiles de disolución antes y
  después del cambio
• Existe IVIVC
• Se comparan los valores predecidos de Cmax y AUC
  antes y después del cambio

86
Comparación de los Perfiles de Disolución usando
f2
87
Comparación de los Valores Predecidos para Cmax y
AUC
88
Tipos de Dispensas Biofarmacéuticas

• Dispensas de estudios de biodisponibilidad debido
  a
• Cambios en el lugar de fabricación
• Cambios en el equipo de producción
• Cambios en los métodos de fabricación
• Cambios en los proveedores de materias primas
• Cambios en la formulación

89
Categorías de Dispensas

• Categoría 1
• Dispensas sin IVIVC debido a cambios menores
• Categoría 2
• Dispensas con IVIVC para productos con índice
  terapéutico amplio
• Categoría 3
• Dispensas con IVIVC para productos con índice
  terapéutico estrecho
• Categoría 4
• Dispensas para productos con disolución
  independiente de las condiciones
• Categoría 5
• IVIVC no se puede usar

90
Categoría 1Dispensas sin IVIVC

• Criterio Se necesitaran datos comparativos de
  disolución en 4 medios diferentes.
• Se utiliza principalmente en cambios menores
• En cápsulas conteniendo beads, se pueden
  dispensar las dosis mas bajas
• En ocasiones se pueden dispensar las dosis más
  bajas después de cambios mayores
• Se aplica a cambios menores efectuados antes y
  después de la aprobación de los NDAs

91
Categoría 1Dispensas sin IVIVC.cont.

• Los datos de bioequivalencia de la dosis mas alta
  se pueden utilizar para aprobar dosis bajas.
• Criterio La siguiente información será
  necesaria para otorgar la dispensa
• La composición de las formulaciones deberá ser
  proporcional o cualitativamente igual
• El mecanismo de liberación deberá ser el mismo
• Los perfiles de disolución deberán ser similares
• Datos de bioequivalencia de la dosis mas alta y
  datos farmacocinéticos demostrando
  proporcionalidad de las dosis, o
• Datos de bioequivalencia de la dosis mas alta y
  la dosis mas baja

92
Criterio Utilizado para Otorgar Dispensas
Basandose en IVIVC
93
Categorías 2, 3, y 4Dispensas para las Dosis
Bajas con IVIVC

• Los datos de IVIVC de la dosis mas alta se pueden
  utilizar para aprobar dosis bajas.
• Criterio La siguiente información será
  necesaria para otorgar la dispensa
• La composición de las formulaciones deberá ser
  proporcional o cualitativamente igual
• El mecanismo de liberación deberá ser el mismo
• Los perfiles de disolución deberán ser similares

94
Categorías 2, 3, y 4Dispensas para Nuevas Dosis
con IVIVC

• Se necesitan datos de IVIVC en la dosis mas alta
• No se permiten cambios en el equipo, proceso y
  sitio de fabricación
• Se aplica a NDAs y ANDAs

95
NDAs Categorías 2, 3, y 4Dispensas para Nuevas
Dosis Bajas con IVIVC

• Los datos de IVIVC de la dosis mas alta se pueden
  utilizar para aprobar dosis bajas.
• Criterio Para NDAs la siguiente información
  será necesaria para otorgar la dispensa
• La composición de las formulaciones deberá ser
  proporcional o cualitativamente igual
• El mecanismo de liberación deberá ser el mismo
• Los perfiles de disolución deberán ser similares
• La diferencia en Cmax y AUC deberá ser igual o
  menor del 10

96
ANDAs Categorías 2, 3, y 4Dispensas para Nuevas
Dosis Bajas con IVIVC

• Criterio Para ANDAs la siguiente información
  será necesaria para otorgar la dispensa
• Datos de bioequivalencia (genérico vs.
  referencia) de las diferentes dosis, o
• Dosis deberán ser proporcionales, o
• Formulaciones deberán ser proporcional o
  cualitativamente igual
• Mecanismo de liberación deberá ser el mismo
• Perfiles de disolución deberán ser similares
• Datos de bioequivalencia de las dosis mas alta y
  mas baja del producto genérico
• Formulaciones deberán ser proporcional o
  cualitativamente igual
• Mecanismo de liberación deberá ser el mismo
• Perfiles de disolución deberán ser similares

97
Categoría 4Condiciones Independientes de
Disolución

• Se mantienen las mismas condiciones después del
  cambio
• Se obtienen perfiles de disolución similares en 4
  medios diferentes de disolución

98
Categoría 5 Situaciones Donde IVIVC no se Puede
Utilizar

• Para aprobar una nueva formulación de un producto
  previamente aprobado que tiene un mecanismo de
  liberación diferente.
• Para aprobar una nueva dosis que esta fuera de
  los limites evaluados en los estudios clínicos en
  humanos.
• Para aprobar un nuevo producto de liberación
  controlada que ha sido fabricado por otra firma
• Para aprobar un cambio de formulación que
  incluirá un excipiente que afectara la absorción
  del fármaco

99
6. CASOS DE IVIVC
100
Caso No. 1Dispensa Biofarmaceutica con IVIVC

• Información Preliminar
• SRT Inc., desea cambiar el proceso de
  fabricación y la formulación de uno de sus
  productos de liberación controlada. El
  fabricante desarrollo y estableció IVIVC para ese
  producto. Para obtener la aprobación de dichos
  cambios, el fabricante comparo los perfiles de
  disolución del producto antes y después de los
  cambios.
• Adicionalmente, decidió fabricar ese producto
  en su nueva planta de producción en Texas. Sin
  consultar a la Agencia Reguladora, STR Inc.,
  llevo a cabo un estudio de bioequivalencia
  comparando los productos original y modificado en
  el nuevo sitio de producción. Los datos se
  presentan a continuación.

101
Caso No. 1Etapa 1 - Desarrollo de IVIVC
Solución Oral
102
Caso No.1 cont.Etapa 2 - Establecimiento de
IVIVC
103
Caso No. 1 cont.Etapa 3 - Datos de disolución
In Vitro
104
Caso No.1 cont.Datos de Bioequivalencia
Perfiles Plasmaticos
In Vivo Results
105
Caso. 1 cont.Datos de Bioequivalencia
Parámetros Farmacocinéticos
106
Caso No. 1.cont.

• Preguntas
• Basados en los datos de IVIVC, usted considera
  que los datos de disolución in vitro sustentan
  los cambios de fabricación y formulación?
• Era el estudio de bioequivalencia in vivo
  necesario para aprobar el nuevo lugar de
  producción?

107
Caso No. 1.cont.

• Escriba su respuesta
• _________________________________________________
  
• _________________________________________________
  
• _________________________________________________
  
• _________________________________________________
  
• _________________________________________________
  
• _________________________________________________
  
• _________________________________________________
  
• _________________________________________________
  
• _________________________________________________

108
Caso No. 2Desarrollo de IVIVC y Aprobación de
Dispensas

• Información Preliminar
• SUPAC, Inc., es un fabricante que esta
  desarrollando un producto oral de liberación
  controlada para un fármaco de índice terapéutico
  amplio. El fabricante proporciono datos para
  soportar IVIVC. Los siguientes datos se
  proporcionaron para la evaluación de IVIVC.

109
Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas

• Información Preliminar
• Grupo No. 1 de Datos IVIVC se desarrollo usando
  formulaciones de liberación lenta, mediana, y
  alta. Los valores observados y los valores
  predecidos usando IVIVC para Cmax y AUC para
  estas 3 formulaciones son los siguientes

110
Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas

• Información Preliminar
• Grupo No. 2 de Datos Usando la correlación
  previa, el fabricante predijo los valores de Cmax
  y AUC de otra formulación usada en un estudio de
  biodisponibilidad. La otra formulación era de
  potencia mas alta, se fabrico en un sitio
  diferente, y el tamaño del lote era mas grande .
  Los valores observados y los valores predecidos
  usando IVIVC para Cmax y AUC para esa
  formulaciones son los siguientes

111
Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas

• Preguntas
• El fabricante necesita conocer si los datos de
  IVIVC son aceptables ?
• Si la correlación es aceptable, se permitirían
  todos los cambios, o hay limitantes?
• Si se asume que este producto es de índice
  terapéutico estrecho, existiría alguna
  restricción para otorgar una dispensa
  biofarmaceutica ?

112
Caso No. 2.cont.Desarrollo de IVIVC y
Aprobación de Dispensas

• Escriba su respuesta
• _________________________________________________
  
• _________________________________________________
  
• _________________________________________________
  
• _________________________________________________
  
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• _________________________________________________
  
• _________________________________________________

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5. CONCLUSIONES
114
Conclusiones

• IVIVC ayuda a disminuir el número de
  requerimientos regulatorios porque disminuye el
  numero de estudios in vivo necesarios para
  aprobar un producto farmacéutico.
• IVIVC en la mayoría de los casos ayuda a
  establecer rangos de especificaciones de
  disolución mas amplios.

115
Conclusionescont.

• IVIVC le da un significado fisiológico in vivo a
  la prueba de disolución que se realiza in vitro,
  y esto ayuda a aumentar la calidad de los
  productos de liberación controlada que se
  introducen en el mercado.
• Se recomienda que los fabricantes de productos
  farmacéuticos traten de establecer IVIVC durante
  el desarrollo de los nuevos productos de
  liberación controlada.

116
6. REFERENCIAS
117
Referencias

• SUPAC-MR/IVIVC Guidance FDA Training Program
• Guidance for Industry Dissolution Testing of
  Immediate Release Solid Oral Dosage Forms
• Guidance for Industry Extended Release Oral
  Dosage Forms Development, Evaluation and
  Application of In Vitro/In Vivo Correlations
• Guidance for Industry Waiver of In Vivo
  Bioavailability and Bioequivalence Studies for
  Immediate Release Solid Oral Dosage Forms
  Containing Certain Active Moieties/Active
  Ingredients Based on a Biopharmaceutis
  Classification System
• AAPS Press Scientific Foundations for Regulating
  Drug Product Quality, Amidon G., Robinson J.,
  Williams R., 1997
• http//www.fda.gov/cder/guidance/index.htm