EN CLIMATERIO POSTMENOPUSICO: LA SENDA LGICA DESPUES DEL WHI PARA LA THR ORAL'

1
EN CLIMATERIO POST-MENOPÁUSICO LA SENDA LÓGICA
DESPUES DEL WHI PARA LA THR ORAL.

• LOS FUNDAMENTOS FISIOLÓGICOS Y LAS EVIDENCIAS
  CLÍNICAS.

2
Prof. Asoc. Dr. Arnaldo Porcile J.yDr. Sócrates
Aedo M.

• Unidad de Ginecología Endocrinológica y
  Climaterio.
• Depto. de Obstetricia y Ginecología.
• Facultad de Medicina. Campus Oriente.
• Universidad de Chile.

3
Abreviaciones usadas para identificar diferentes
modalidades de tratamiento hormonal oral de
reemplazo de esteroides sexuales en mujeres post
menopáusicas.

• THR Tratamiento hormonal de reemplazo en
  general.
• THRCC Con estrógeno y progestina combinados
  continuos, comprendiéndose que en dosis clásicas.
• THRCC dosis bajas Dosis inferiores al anterior.
• THRPP Con estrógeno continuo y progestina
  periódica o cíclica (10-14 días).
• THRPP dosis bajas Dosis inferiores al anterior.
• THRE Con estrógeno continuo sólo, sin progestina.

4
CONSIDERACIONES EN THR ORAL POST MENOPÁUSICO.

• 1.- THRCC oral a dosis clásicas Implicancias.
• 2.- THRCC oral a dosis clásicas Responsabilidad
  de progestinas.
• 3.- Estrógenos endógenos protectores
  cardiovasculares (argumentos
  epidemiológicos).
• 4.- TRE sólo e Impacto cardiovascular.
• 5.- Estrógenos en fisiología cardiovascular.
• 6.- Estrógenos Rol en el endometrio.
• 7.- Progestinas en prevención del cancer de
  endometrio. 8.- THRPP con dosis bajas.
• 9.- Disyuntiva Sangrado uterino (THRPP) versus
  amenorrea (THRCC).
• 10.- THR en general Efectos favorables.
• 11.- THR con dosis bajas Efectos favorables.
• 12.- TRE prolongado consecuencias
  psiconeurológicas.
• 13.- Conclusiones.
• 14.- Referencias.

5
1.- THRCC oral a dosis clásicas Implicancias.
6
HERS

• En 2763 mujeres postmenopáusicas con enfermedad
  coronaria, menores de 80 años (promedio 66,7
  años), con útero intacto, se efectuó el estudio
  HERS, prospectivo randomizado contra placebo,
  usando THRCC (ECE/MPA).
• Este estudio, con seguimiento de 4,1 años, no
  demostró reducir la incidencia de eventos
  cardiovasculares, que fue el objetivo buscado.

19. Hulley S et al. HERS Research Group. JAMA
1998.
7
El estudio HERS II (continuación del HERS)

• Realizado con 2321 mujeres (93 de las mujeres
  participantes en el estudio HERS) que aceptaron
  continuar, completando un total de 6,8 años
  promedio de tratamiento. Los resultados del
  estudio HERS II confirmaron los hallazgos ya
  descritos en el estudio HERS No protege contra
  nuevos eventos coronarios, y aumenta el riesgo de
  tromboembolismo venoso y de colelitiasis.

(Ver Gráfico y Tabla).
20. Grady D et al (HERS II Research Group). JAMA
2002.
8
Hormonas vs placebo (HERS y HERS II). Incidencia
acumulativa de eventos cardiovasculares
(Kaplan-Meier).
20Grady D et al (HERS II). JAMA 2002 28849-57.
9
Riesgos relativos y absolutos en THRCC.
10
Conclusiones de los estudios HERS

• 1. No se recomienda iniciar TRHCC para prevención
  secundaria de enfermedad cardiovascular porque
  no existirían beneficios cardiovasculares.
• 2. Y debe considerarse que aumenta el r r de
  eventos cardiovasculares en el primer año de
  tratamiento.
• 3. Sin embargo, dado el efecto favorable de los
  eventos cardiovasculares después de varios años
  de tratamiento, se consideraría apropiado que
  continúen este tratamiento las mujeres que ya
  lo están recibiendo.

11
WHI

• Recientemente se han conocido los primeros
  informes de una rama del estudio WHI (iniciado en
  1993 en USA).
• Una rama de este estudio multicéntrico,
  prospectivo, ciego, aleatorio contra placebo,
  investigó en 16.608 mujeres climatéricas el
  impacto de un esquema de THRCC usando ECE (0.625
  mg) y MPA(2.5 mg).

21. Rossouw JE et al (WHI Writing Group). JAMA
2002.
12
WHI

• Por decisión del NIH (National Institute
  Health), auspiciador del estudio WHI, se detuvo
  prematuramente en esta rama (a los 5,2 años)
  debido a que los sistemas de monitorización de
  datos habrían detectado un incremento de riesgo
  de cancer mamario invasor, excediendo
  estadísticamente los efectos adversos a los
  beneficios pretendidos para esa población.
• Los datos fueron analizados desde el inicio del
  estudio, hasta abril del 2002.

13

WHI

• Se observó en este estudio
• Un aumento del cancer de mama versus el grupo
  control, indicando una tendencia al aumento del
  riesgo, para una probabilidad de riesgo del 5,
  que no alcanzaría significancia estadística.
• Pero además se detectó incremento significativo
  de eventos coronarios con infartos del
  miocardio, trombosis venosas y accidentes
  vasculares encefálicos (AVE).

21. Rossouw JE et al (WHI Writing Group). JAMA
2002. (Ver Tabla).
14
Riesgos relativos y absolutos con THRCC a dosis
clásica.
15
En consecuencia, es razonable concluir como no
recomendable el uso de estrógenos y progestinas
combinados continuos en dosis clásicas (THRCC) en
la prevención de enfermedades cardiovasculares,
tanto primaria (estudio WHI) como secundaria
(estudios HERS y HERS II).
16
Ross RK et al y tambien Schairer C et al
comunicaron (2 años antes del estudio WHI) un
significativo incremento en la frecuencia del
cancer de mama con la THR combinada continua, y
claramente más que al emplear TRE sólo. 22.
Ross RK et al. J Natl Cancer Inst 2000. 23.
Schairer C et al. JAMA 2000.
17
Cierto grado de cautela merecen las conclusiones
del estudio WHI por algunas características de la
población seleccionada 1.- Edades avanzadas
para las edades usuales en THR 66,6 entre los
60 y 79 años. Y sólo 33,4 iniciaron entre los
50 y 59 años. 2.- Alta incidencia de obesas
que ingresó al estudio.3.- El 7,7 de las
mujeres que ingresaron tenían una enfermedad
cardiovascular previa.
18
Y un último considerando Se comprende que
en el estudio WHI (diseñado a comienzos de la
década de los 90), se haya preferido usar dosis
de estrógenos estándar para la época lo cual,
hoy día, a la luz de las nuevas evidencias, se
consideran altas, y muy especialmente para esas
edades.
19
2.- THRCC oral a dosis clásicas Responsabilidad
de progestinas.
20
Las evidencias apuntan a que la adición de
progestágenos continuos en la THR implicaría un
potencial de efectos adversos sobre el sistema
cardiovascular que podrían anular los efectos
benéficos de los estrógenos.
21
Efectos adversos de las progestinas
-Reducción de HDL- colesterol.-Down regulation
de receptores de estrógenos.-Disminución de
tolerancia a H. de C.-Reducción del flujo
vascular y vasoconstricción. 24. Sullivan J
M et al. Menopause 1995. 25. Miyagawa K. Nat
Med 1997. 26. Wahl P et al. N Eng J Med 1983.
27.Bradley DD et al. N Eng J Med 1978. 28.
Lindheim SR et al. Fertil Steril 1993. 29.
Lobo RA et al. Obstet Gynecol 1994. 30.
Williams JK et al. J Am Coll Cardiol 1994. 31.
Sarrel PM. Menopause 1995.
22
Últimamente, con la comunicación de Nickening
G et al, ha adquirido relevancia el receptor de
angiotensina-1 en la musculatura lisa
vascular -Tendría responsabilidad en la
etiopatogenia de la enfermedad cardiovascular. -E
l déficit estrogénico y también la progesterona
favorecen la expresión del gen de este receptor.
32. Nickenig G et al. Circulation 2000.
23
Además, Karas RH et al recientemente ha
comprobado que la progesterona inhibe la
proliferación celular, mecanismo que se ha
involucrado en la capacidad de reparación del
endotelio vascular y por lo tanto, afectaría la
respuesta a la injuria vascular. 33. Karas
RH et al. J Clin Invest 2001. Por esta vía
podrían explicarse efectos deletéreos vasculares
con la administración continua de progestágenos,
circunstancias que podrían ser críticas en
presencia de placas ateromatosas inestables.
24
Aún se desconocen en detalle los mecanismos
moleculares por los cuales el uso continuado de
progesterona en la THR podría contrarrestar el
tratamiento estrogénico. Persisten todavía
algunas controversias a causa de que algunos
estudios no apoyan los deletéreos efectos de la
progesterona. 10. Nabulsi AA et al. N Engl J
Med 1993. 34. Rosano GM et al. J Am Coll
Cardiol 2000. 35. Grodstein F et al. N Engl J
Med 1996.
25
3.- Estrógenos endógenos protectores
cardiovasculares (argumentos epidemiológicos).
26
En su período fértil las mujeres sufren
considerable menor número de enfermedades
cardiovasculares que los hombres. - Después
de la menopausa, y con mayor énfasis en el
climaterio quirúrgico la incidencia de
enfermedades cardiovasculares presentan un rápido
incremento. 1. Njolstad I et al. Circulation
1996. 2. Lerner DJ et al. Am Heart J
1986. 3. Jousilahti P et al. Circulation
1999. 4. Colditz G et al. N Engl J Med 1987.
27
4.- TRE sólo e impacto cardiovascular.
28
Se planteó que la terapia estrogénica sóla
podría tener la potencialidad de prevenir la
acometida de eventos cardiovasculares y
ateroesclerosis en postmenopáusicas. Importante
s trabajos retrospectivos, usando sólo
estrógenos, entregaron datos de eficacia en la
prevención primaria de esta patología. 5.
Stampfer MJ et al. Prev Med 1991. 6. Hong MK
et al. Am J Cardiol 1992. 7. Heckbert SR et
al. Arch Intern Med 1997. 8. Sullivan JM et
al. Arch Intern Med 1990. 9. Hodis HN et al.
Ann Intern Med 2001. 10. Nabulsi AA et al. N
Engl J Med 1993.
29
(No Transcript)
30
5.- Estrógenos en fisiología cardiovascular.
31
La vía por la cual los estrógenos (sólos) actúan
en la fisiología cardiovascular no está aún bien
comprendida, pero se sabe que
32
los estrógenos - Ejercen efectos directos
sobre la pared de los vasos sanguíneos. 1.-
Incrementando la producción de óxido nítrico
vascular. 2.- Modulando la expresión de la
óxido nítrico sintetasa endotelial. 16.
Jiang CW et al. Br J Pharmacol. 1991. 17.
Lantin-Hermoso RL et al. Am J Physiol. 1997.
18. Caulin-Glaser T et al. Circ Res 1997.
33
Efectos vasculares genómicos y no genómicos de
estrógenos.
34
. los estrógenos- Pueden actuar como
agentes bloqueadores de los canales de calcio.
15. Freay AD et al. Circ Res. 1997.
35
Mecanismo de acción no genómico en célula
endotelial y muscular lisa vascular.
36
. los estrógenos- Ejercen propiedades
antioxidantes. 14. Sack MN et al. Lancet 1994.
37
. los estrógenos- Pueden mejorar el
perfil de las lipoproteínas plasmáticas. 6.
Hong MK et al. Am J Cardiol 1992. 10. Nabulsi
AA et al. N Engl J Med 1993. 11. Walsh BV et
al. N Engl J Med 1991.
38
(No Transcript)
39
.. los estrógenos-Influencian el sistema
renina angiotensina. 12. Erkkola R et al.
Maturitas 1978. 13. Schunkert H et al.
Circulation 1997.
40
Acciones del estrógeno sobre el sistema Renina
Angiotensina.

• Las acciones estrógenicas en niveles fisiológicos
  sobre el sistema renina angiotensina tendrían un
  efecto protector sobre el sistema cardiovascular,
  lo cual podría explicar las diferencias de genéro
  en la enfermedad cardiovascular.

41
Acciones del estrógeno sobre el sistema Renina
Angiotensina
67.- Fischer M et al.Cardiovascular Research
200253 672-677
42
Acciones de metabolitos estrógenicos.

• 2 methoxiestradiol y 2 hidroxiestradiol inhiben
  la síntesis de endotelina 1 (potente
  vasoconstrictora).
• Hypertension 2001 37640-644
• 2 methoxy estradiol evita la proliferación de la
  célula muscular lisa, incluso más potente que el
  estradiol.
  Tambien usado por su actividad
  antiangiogénica y apoptótica sobre las células
  endoteliales en tratamiento de cancer de mamas.
• Res Comm 2000 27827-33.

43
6.- Estrógenos Rol en el endometrio.
44
Ziel y Finkle en 1975 publicaron por primera
vez la relación entre estrógenos y cáncer de
endometrio. 36. Ziel HK et al. N Engl J Med
1975. Posteriomente, estudios longitudinales
y comparativos han demostrado esa relación El
rr es 2 a 6 veces más que controles, dependiendo
de dosis y tiempo de uso. 37. McDonald TW et
al. Am J Obstet Gynecol 1977. 38. Antunes CMF
et al. N England Med 1979. 39. Hulka B.S.
Obstet Gynecol Surv 1980.
45
Sin embargo, hay que señalar que el aumento
del riesgo se manifiesta sólo en cancer de
endometrio de estadios tempranos y bien
diferenciados. Por ello, es que el pocentaje
de curación de esos cánceres de endometrio está
sobre el 90. 40. Collins J et al. Lancet
1980.
46
La progesterona y las progestinas actúan
mediante su unión a receptores específicos, cuya
síntesis es estimulada por estrógenos. La
presencia de receptores de progesterona en un
tejido significa existencia de receptores
estrogénicos funcionantes. Luego, para que se
pueda producir efecto de progesterona es
necesario que se haya llevado a cabo una
estimulación estrogénica.
47
En el endometrio Los estrógenos aumentan la
actividad mitótica y la síntesis de ADN,
desencadenando proliferación de la mucosa y
aparición de receptores celulares, tanto de
estrógenos como de progesterona. La
progesterona contrarresta estos efectos. Actúa
deteniendo la síntesis de ADN, de receptores
estrógenicos, y disminuyendo consecuentemente la
concentración de receptores de estrógenos. 41.
Lane G et al. Br Med J 1983. 42. Gibbons WE
et al. Am J Obstet Gynecol 1986.
48
En endometrio el estrógeno provoca
-Proliferación endometrial. En endometrio la
progesterona provoca -Transformación de células
de mucosa endometrial en células mejor
diferenciadas (previniendo desarrollo de
atipías). -Modificaciones en glándulas
endometriales, estroma, y vasculatura endometrial
(provocando cambios endometriales propios de
segunda mitad del ciclo menstrual).
49
No hay duda que la hiperplasia endometrial
simple se debe a prolongada estimulación
endometrial por estrógeno no contrarrestado
debido a Ciclos anovulatorios. Estrógenos
exógenos. Tumor secretor de estrógenos.
50
La hiperplasia endometrial simple se
desarrollaría en mujeres expuestas a estrógenos
no contrarrestados como una repuesta normal y
fisiológica a dicha estimulación. La
hiperplasia endometrial es prontamente revertida
cuando la acción estrogénica continuada es
interrumpida por un progestágeno. 43.
Porcile A et al. Rev Chil de Obst y Ginecol 1987.
La hiperplasia endometrial simple es una
respuesta normal a un excesivo estímulo de
crecimiento. 44. Gerschenson LE et al.
Pathol Res Pract 1982.
51
Progestinas en la prevención del cancer de
endometrio.
52
El progestágeno asociado a estrógeno prevendría
el cáncer endometrial, porque1.- Reduce el
factor de crecimiento fibroblástico
endometrial. 45. Rusnati M et al. Gynecol
Oncol 1993. 2.- Incrementa actividad de 17 ß E2
dehidrogenasa y de sulfatasa (favoreciendo paso
de E2 a E1 y a sulfato de E1, que son estrógenos
con menor potencia biológica). 41. Lane G et
al. Br Med J 1983. 46. Byrjalsen I et al. Hum
Reprod 1992. 3.- Reducen síntesis de ADN y de
receptores nucleares de E2 (acción anti mitótica,
anti proliferativa y de diferenciación
estromal). 41. Lane G et al. Br Med J
1983. 47. Giudice LC et al. J Clin Endocrin
Metabol 1992.
53
MPA produce (con dosis orales diarias desde
2.5, 5 y 10 mg) - Supresión de síntesis de
ADN. - Disminución receptores nucleares de
E2. La máxima protección endometrial se
consiguió con 10 mg. Esto sería importante
considerar para tratto. de las hiperplasias.
42. Gibbons WE et al. Am J Obstet Gynecol
1986. 48. Lane G et al. Fertil Steril 1986.
54
Cambios ultra estructurales por efecto
progestagénico en células endometriales (sistemas
de canales nucleolares, mitocondrias gigantes,
glicógeno basal) - MPA 2.5 mg insufic.
para inducirlos. - MPA 5 y 10 mg inducen los
cambios, sin diferencias significativas entre
estas dosis. Esta condicionante morfológica
fundamenta 5mg de MPA como recomendación
estándar. 42. Gibbons WE et al. Am J Obstet
Gynecol 1986. 48. Lane G et al. Fertil Steril
1986. 49. Luciano AA et al. J Reprod Med 1993.
55
Desde experiencias presentadas en el Primer
Congreso Internacional de la Menopausa en
Helsinky se conoce que estas dosis orales de MPA
(5 o 10 mg/día) inducían cambios histológicos de
luteinización en endometrio estrogenizado,
visibles al microscopio óptico, en plazos de
alrededor de 6 días de tratamiento. Esto
concuerda con la recomendación de usar el test de
progestina con acetato de medroxiprogesterona
oral en dosis de 5 mg diarios por 7 días.
56
Definitivamente, para conseguir la protección
endometrial con progestágenos dependerá de -La
dosis de estrógeno que se esté usando. -Del tipo
de progestágeno.- Y de la vía usada.
57
La óptima protección para prevenir el
carcinoma de endometrio (según estudios
observacionales y prospectivos) Si THR oral con
EC (0.625 mg/día) debería aplicarse un
progestágeno al menos durante 10 a 14 días cada
mes. Y si la progestina aplicada es el MPA, la
dosis recomendada sería de 5 mg/día. 48. Lane
G et al. Fertil Steril 1986. 50. Voigt LF et
al. Lancet 1991. 51. Whitehead MI et al. N
Englan J Med 1981. 52. Gibbons WE et al. J
Reprod Med 1999. 53. Gelfand MM et al. Obstet
Gynecol 1989.
58
Considerando los estudios disponibles es
indiscutible que las evidencias demuestran la
capacidad protectora de las progestinas para la
prevención de la hiperplasia y cáncer endometrial
en las mujeres usuarias de THR con útero indemne.
59
Impacto endometrial con diferentes dosis en
elWomens Health, Osteoporosis, Progestin,
Estrogen study (HOPE)

• 2673 pacientes randomizadas a recibir
  diariamiente
• EC equinos 0,625 mg
• EC equinos 0,625 mg / MPA 2,5 mg
• EC equinos 0,45 mg
• EC equinos 0,45 mg / MPA 2,5 mg
• EC equinos 0,45 mg / MPA 1,5 mg
• EC equinos 0,3 mg
• EC equinos 0,3 mg / MPA 1,5 mg
• Placebo
• Fueron evaluadas mediante biopsia endometrial al
  inicio, a los 6 meses y al año de iniciada la
  TRH.

Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF,
Speroff L. Endometrial effects of lower doses of
conjugate equine estrogens and medroxiprogesterone
acetate. Fertility and Sterility 20017625-31
60
Endometrio y THR en el estudio HOPE.
61
Womens Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen
study (HOPE)

• Se concluyó
• Al año de tratamiento, bajas dosis de estrógenos
  conjugados de equinos asociados con acetato de
  medroxi progesterona proporcionaron protección
  endometrial comparable con lo logrado usando
  dosis clásicas (más altas).

62
Cochrane Review. Hiperplasia endometrial y
THR1.- La THR no opuesta con progestágenos
(THRE) se asocia a aumento de tasa de hiperplasia
endometrial.2.- La THRCC y la THRPP se
relacionan con disminución significativa
importante de la tasa de hiperplasia
endometrial.3.- No existen diferencias
estadísticas significativas entre THRCC y THRPP
en la prevención de hiperplasia endometrial.
54. Lethaby A et al. Cochrane Review. The
Cochrane Library 2002.
63
8.- THRPP con dosis bajas.
64
Los riesgos demostrados con los esquemas de
dosis hormonales tradicionales usadas en THRCC
(relativamente altas), conducen a que la THR oral
debería realizarse con la menor dosis efectiva
posible de estrógenos, y lo más importante, la
menor cantidad de progestina. Esto último se
logra administrando progestina periódicamente
cada mes, y no con uso continuo pero en dosis
demostrada efectiva. 54. Letharby A et al.
Cochrane Review. The Cochrane Library 2002. 55.
Utian WH et al. Womens Health. 56. Archer DF
et al. Fertil Steril 2001.
65
En los casos de alto riesgo cardiovascular o
mamario considerar el uso de progestágenos en
períodos más distanciados entre sí. Se
debería verificar previamente la normalidad del
efector endometrial, y luego monitorizar
adecuadamente el endometrio, indirectamente (por
las características de los sangrados uterinos)
y/o directamente (con ecografías, histeroscopías,
y biopsias).
66
9.- Disyuntiva Sangrado uterino (THRPP)
versus amenorrea (THRCC).
67
Se debe evitar transformar a la amenorrea en un
paradigma de la THR en el climaterio.
68
Una explicación personalizada de que el
sangrado desencadenado por la progestina
periódica es parte del proceso de prevención del
carcinoma endometrial es suficiente para que la
THRPP sea aceptada. Usando estrógenos en
las dosis útiles validadas actualmente, menores
que las del estándar tradicional, se logra un
sangrado genital de escasa cuantía, y muchas
veces amenorrea.
69
Las evidencias actuales apuntan a que en la
THR Los estrógenos, en dosis menores que las
tradicionales, logran los objetivos metabólicos
buscados. Y que la progestina se justifica sólo
como protección endometrial, de tal manera que la
búsqueda de la amenorrea como fin último deja de
tener sentido.
70
10.- THR en general Efectos favorables.
71
Una visión integral del uso de la THR oral en el
climaterio, independiente de la modalidad como la
progestina sea aplicada, debe considerar los
efectos favorables que se han observado y que
recientemente han sido confirmados y comunicados
por el grupo redactor del estudio WHI Menor rr
de osteoporosis. Menor rr de cancer de
colon. Menor rr de cancer de endometrio.
21. Rossouw JE et al. JAMA 2002.
72
También es importante considerar que la THR, en
casi todas sus modalidades, es notablemente
eficaz para aliviar el síndrome climatérico.
57. Porcile A et al. Maturitas. 1994. 58.
Porcile A et al. Rev Chil de Obstet y Ginecol.
1987.
73
11.- THR con dosis bajas Efectos favorables.
74
THR con dosis más bajas que las tradicionales.
Su eficacia en importantes efectos metabólicos
favorables han sido demostrados - En el
trofismo urogenital. - En el endometrio. - En
el perfil lipídico. - En los factores de la
coagulación. - En el metabolismo óseo. 53.
Gelfand MM et al. Obstet Gynecol 1989. 54.
Lethaby A et al. Cochrane Review. The Cochrane
Library 2002. 55. Utian WH et al. HOPE Study.
Fertil Steril 2001. 56. Archer DF et al. Fertil
Steril 2001. 58. Porcile A et al. Rev Chil de
Obstet y Ginecol 1987. 59. Lobo RA et al. HOPE
Study. Fertil Steril 2001. 60. Lindsay R et al.
JAMA 2002. 61. Bone HG et al. J Clin Endocrinol
Metab 2000.
75
Severidad de bochornos con diferentes
modalidades de THR.
76
Indice de maduración citológica vaginal con
diferentes modalidades de THR.
77
Estudios de THR/TRE a dosis bajas en el
climaterio efectos en el tejido óseo.
78
12.- TRE prolongado consecuencias
psiconeurológicas.
79
Existe un importante rol de la THRE en la esfera
psiconeurológica. 62. Zec RF et al.
Neuropsychol Rev 2002. Numerosos reportes
habrían observado que la terapia estrogénica
podría retardar las manifestaciones de la
enfermedad de Alzheimer especialmente cuando la
THR habría sido usada por más de 10 años. 63.
Kesslak JP. J Neural Transm Suppl 2002. 64.
Zandi PP et al. JAMA 2002. 65. Sherwin BB.
Trends Pharmacol Sci 2002. 66. Fillit HM. Arch
Intern Med 2002.
80
13.- Conclusiones.
81
Todos estos efectos confirman como razonable y
sustentable plantear el uso de THR oral para
mujeres climatéricas.Pero eso sí, THR
fundamentada en - Dosis bajas de
estrógenos. - Mínimo posible de progestinas que
conduce a usarlas en períodos o secuencias
cortas. - Vigilancia profesional adecuada.
82
Una THR oral en estos términos se puede lograr
con la modalidad de THRPP que permite ofrecer
Riesgos reducidos. Incremento significativo
en calidad de vida. Usufructo de los beneficios
demostrados. . Y por tiempos
prolongados.
83
Referencias.1. Njolstad I, Arnesen E,
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84
14.- Referencias.
85
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