Avances en diagnstico por imagen en patologa de cadera

1
RADIOLOGÍA BASADA EN EVIDENCIA    FIBROSIS
NEFROGÉNICA SISTÉMICA GADOLINIO, CULPABLE O
INOCENTE?   Dra. Romina Zunino P. (1) Dr.
Carlos Wong A. (1) Dr. Gabriel Rada G. (2) 1
Departamento de Diagnóstico por Imágenes 2 Unidad
de Medicina Basada en Evidencia

2

• Generalidades y presentación del problema
• Análisis de la evidencia
• Recomendaciones y discusión

3

• Qué es el GADOLINIO?

4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
JOHAN GADOLIN(1760 - 1852)

• Químico, físico y minerólogo Finlandés

7
GADOLINIO 2005 ? U 130 por kilo COBRE 2007
? U 1,41 por libra (0,45kg) ? U 3,13
por kilo ORO 2007 ? U 630 por onza
(0,0287kg) ? U 22.000 por kilo
8
GADOLINIO

• Uso en
• Hornos micro-onda
• Tubos de TV color
• CD
• Memorias computadores
• Propulsión submarinos nucleares

9
GADOLINIO

• Paramagnético a temperatura ambiente
• Ferromagnético a baja temperatura

10
GADOLINIO

• Gd libre ? altamente tóxico
• (degeneración esplénica, necrosis hepática,
  alteraciones hematológicas. )
• Unión con macromoléculas ? complejo estable

DTPA (Sal Pentasódica del Ácido Dietilen
Triaminopentaacético)
11
LinealesCíclicas
12
(No Transcript)
13
GADOLINIO

• 1988 ? aprueba uso de medios de contraste
  con Gd
• Reporte de reacciones adversas
• nausea, vómitos, reacciones anafilácticas,
  muerte.
• ? poco frecuente

14

• MAGNEVIST (Bayer-Shering) Lineal iónico 1988
• PROHANCE (Bracco) Cíclico no iónico
  1992
• OMNISCAN (GE) Lineal no iónico
  1993
• OPTIMARK (Tyco) Lineal no iónico
  1999
• MULTIHANCE (Bracco) Lineal iónico
  2004
• DOSIS 0,1 mmol/kg

15
GADOLINIO

• 1988 ? FDA aprueba uso de medios de
  contraste con Gd
• 1993 ? uso con dosis mayores (Angio, CT)
• 1997 ? primer reporte-Medline
• AngioRM en pacientes con transplante
  renal
• 0,20,3 mmol/kg
• (Jonhson DB et al. Magn
  Reson Imaging 15 13-20, 1997)

16
GADOLINIO

• Excreción urinaria
• lt 3 excreción hepática
• Vida ½ 2 hrs
• 95 dosis administrada es eliminada después de
  24 hrs.

17
GADOLINIO

• Función renal normal 2 hrs.
• IRC Moderada (31-60 ml/min) 5,6 hrs.
• IRC Severa (15-30 ml/min) 9,2 hrs.
• IRC Terminal (lt 15 ml/min) 30-120 hrs.

18
GADOLINIO

• MAGNEVIST
• Hemodiálisis 78 - 96 - 99
• Okada S. Acta radiol 200142339

19
GADOLINIO

• GADODIAMIDA
• Hemodiálisis 2.6 hrs
• Peritoneodiálisis 52.7 hrs
• Joffe P. Acad Radiol 19985491

20

• Qué es la FIBROSIS NEFROGÉNICA SISTÉMICA?

21
FIBROSIS NEFROGÉNICA SISTÉMICA

• Patología recientemente descrita que se
  caracteriza por la formación de tejido conectivo
  que afecta principalmente la piel, pero que puede
  tener compromiso multisistémico, que se observa
  en pacientes con insuficiencia renal y cuya
  etiología no ha sido establecida.

22

• Presentación y evolución aguda
• Gran morbilidad
• Alta mortalidad (28)

23
DIAGNÓSTICO

• CLÍNICO
• - Localización
• - Placas con borde irregular y proyecciones
  ameboideas digitiformes, con islas de
  piel sana

24
Con permiso de Dra. MARCELA CONCHA
25
Con permiso de Dra. MARCELA CONCHA
26
Con permiso de Dra. MARCELA CONCHA
27

• Reconocida por primera vez en Marzo de 1997 y
  fue descrita por primera vez en la literatura
  médica el año 2000.
• (Cowper S. et al. The Lancet, 2000 356
  1000-1001)
• The International Center for Nephrogenic
  Fibrosing Dermopathy Research- Yale University
• www.icnfdr.org

28

• Originalmente denominada Dermopatía Fibrosante
  Nefrogénica (DFN)
• Se ha demostrado compromiso sistémico
  incluyendo fibrosis de músculo esquelético,
  tendones, pulmones, pleura, pericardio,
  miocardio, riñones, testículos y duramadre.

29
DIAGNÓSTICO

• HISTOPATOLOGÍA
• - Engrosamiento bandas colágenas
• - ? fibras elásticas y mucina
• - ? fibroblastos, células estrelladas CD34 ,
  procolágeno 1, factor XIIIa y CD68

30
(No Transcript)
31
CD 34
CD 34
Fibras elásticas
32

• Qué relación existe entre Gadolinio y Fibrosis
  Nefrogénica Sistémica?

33

• Patología de inicio y evolución aguda
• factor desencadenante
• Sustancia diálisis
• Eritropoyetina
• Inhibidores de la ECA
• Anticuerpos antifosfolípidos

34

• ENERO 2006
• 5 pacientes IRC con Gd-cte desarrollaron NFS

35

• Presencia de Gd en biopsias de pacientes con
  NFS
• (High W et al. J Am Acad Dermatol
  20076521-26)
• (Boyd A et al. J Am Acad Dermatol
  20075627-30)

36
(Boyd A et al. J Am Acad Dermatol
20075627-30)
37
Zn Fe Cu Ca
Gd-quelante
Transmetalación
Gd
3
CD 34
38
hasta la fecha
39

• (Enero 2007)
• 90 casos
• Gadodiamida (Omniscan)
• Gadopentetate (Magnevist)
• Gadoversetamida (Optimark)
• Gadobenato dimeglumina (Multihance)
• Gadodiamida gadoversetamida
• sin asociación a Gd-cte

40

• GE (marzo 2007)
• 120 casos de NFS en asociación con Omniscan
  (gadodiamida)
• BAYER (marzo 2007)
• 42 casos en asociación con Magnevist (gadopentate
  dimeglumina)

41
The International Center for Nephrogenic
Fibrosing Dermopathy Research Shawn E.
CowperAssistant Professor of Dermatology and
PathologyYale University

• Last Updated March 27, 2007
• 215 pacientes NFS
• 75 pacientes revisión historia médica ? Gd

42
La Evidencia
43
Búsqueda de Evidencia

• Términos ("Gadolinium DTPA"Mesh OR
  "Gadolinium"Mesh  OR "Contrast Media"Mesh  OR
  "Organometallic Compounds"Mesh OR "gadobenic
  acid "Substance Name OR "gadodiamide
  "Substance Name OR "Magnetic Resonance
  Imaging"Mesh) AND (Nephrogenic OR fibrosis OR
  dermopathy)
•  
• Herramientas empleadas Clinical queries
  (Systematic reviews, prognosis), related
  articles.
•  
• Resultados
• 0 Revisiones sistemáticas de estudios
  observacionales
• 6 observacionales (cohortes retrospectivas,
  casos/controles)
•  

44
1
Nephrol Dial Transplant 200621(6)1745
45

• Retrospectivo caso/control
• 9 pacientes IRC terminal en diálisis ?
• AngioRM con Gd-DTPA (nombre comercial? dosis?)
• Tiempo diálisis promedio 30.5 /- 16.1 mes
• Edad promedio 58 /- 10.3 años
• ? 5 desarrollaron NFS 2-4 semanas post MRA
  (biopsia )
• ? 4 no NFS

Nephrol Dial Transplant 200621(6)1745
46
Nephrol Dial Transplant 200621(6)1745
47

• Diferencias estadísticas
• ? acidosis metabólica (pH 7.29 vs 7.39)
• tiempo de diálisis (36-16.5 meses vs. 23.7
  -12.5 meses)
• la acidosis metabólica puede tener un rol
  desencadente en desarrollo de NFS en pacientes
  IRC terminal sometidos a MRA-GadDTPA (gadodiamida
  Gad DTPA BMA)

Nephrol Dial Transplant 200621(6)1745
48
2
49

• Retrospectivo Casos/Control estimado. Agosto 2005
  - Mayo 2006
• 13 pacientes con NFS (biopsia)
• Todos
• IRC terminal. Edad promedio 50 años
• Exposición a Gadodiamida (Omniscan GE) Dosis
  entre 9 y 25 mmol (promedio 18.5 mmol)
• Desarrollo síntomas 2-75d, mediana 25d.

J Am Soc Nephrol 17 23592362, 2006.
50
J Am Soc Nephrol 17 23592362, 2006.
51
J Am Soc Nephrol 17 23592362, 2006.
52

• Grupo control
• 370 pacientes IRCT / 800-1000 (estimado 2001-6) ?
  expuestos a gadodiamida
• 13 NFS / 370 IRG 0 NFS / 430-630 IR
• ? odds ratio entre 32.5 y 47.6 (no NFS sin Gad)

• No se demostró asociación entre Gd y severidad
  de NFS
• No asociación con acidosis ? 12/13 pacientes
  bicarbonato normal (pH?, AG?)
• 6 de 13 ? exposición previa a 25 mmol sin
  desarrollo de enfermedad (diálisis? otros?)

J Am Soc Nephrol 17 23592362, 2006.
53

• Evidencia de asociación causal entre Gadodiamida
  y NSF ?
• se detuvo uso de gadodiamida en IRC en marzo
  21 del 2006
• ? sin nuevos casos

J Am Soc Nephrol 17 23592362, 2006.
54
4
Am J Roentgenol Feb 2007188586-592
55

• Caso/control retrospectivo Enero 2000 - Julio
  2006
• todos los pacientes con NFS 12 (11 biopsia,
  1 no documentada)
• 26-64 años.
• todos IR 4 IRA (sd hepatorrenal), 8 IRC
  diálisis
• 10 en HD al momento de la MR-Gad.
• Todos recibieron 0.2 mmol/kg gadodiamida
  (Omniscan)
• Desarrollo de los síntomas
• 11 pacientes entre 2-8 semanas
• 1 paciente a las 11 semanas

Am J Roentgenol 2007188586-592
56

• 2 pacientes ? gadodiamida previo sin desarrollar
  NFS , antes de HD
• 5 pacientes ? otra exposición ya iniciados los
  síntomas
• 10 pac fueron dializados al menos 1 vez 1-2 d
  después y 1 a los 7 d
• 1 pac no HD mantuvo ClCr 26ml/min.

Am J Roentgenol 2007188586-592
57

• Grupo control
• 559 MRI en 168 pacientes en diálisis
• ? 301 c/gadodiamida (12 NFS)
• ? 258 s/gadodiamida
• ? odds ratio 22.3
• Prevalencia de NFS en pac dializados expuestos a
  gadodiamida ? 4
• con gadodiamida
• ? 207 exs con 0.2 mmol/kg ? 12 NFS
• ? 94 exs con 0.1 mmol/kg ? 0
• NFS con doble dosis ? odds ratio de 12.1

Am J Roentgenol 2007188586-592
58

• Fuerte asociacion entre NFS y exposición
  Gadodiamida en pac IRT o dializados.
• Riesgo relacionado a aumento de dosis 2x 3x
• Mayor riesgo al exponer a gadodiamida a pacientes
  IRA hepatorrenal

59
5
http//www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5607a1.
htm
60

• Preliminar caso/control retrospectivo
• NFS IR de St Louis Enero 2000 - Agosto 2006
• 19 casos confirmados (CI)
• 21-67 a (m 50a)
• 0.1-192 m en diálisis (m 30) . x 6m 58 HD 32 PD
• controles seleccionados al azar de pac tratados
  en mismo hospital o clínica de diálisis el mismo
  día que el caso fue diagnosticado. Dializados por
  al menos 4 sem o Crgt 2.5mg/dl.

61
(No Transcript)
62
Peritoneo-diálisis. Tasa de ataqueNFS 4.6/100
PD vs 0.61/100 HD
63

• Evitar exponer a pacientes IRCT a medios de
  contraste Gd, especialmente si están en
  Peritoneo-Diálisis.
• Si paciente se Hemo-Dializa, asegurarse de
  realizar diálisis prontamente.

64
6
Radiology 2007 243 148-157
65

• Análisis retrospectivo caso/control
• pacientes con dg de NFS Octubre 2002 - Noviembre
  2006 (biopsia ())
• 13 ? análisis de factores de riesgo e incidencia.
• 17-69 años
• 13/13 expuestos a Gadodiamida. 1/13 1 sem antes
  a Gadobenato (MultiHance)
• tiempo medio entre Gd y síntomas NSF 11.5 d
• 0.10 0.31 mmol/kg
• 13/13 hospitalizados por condición
  proinflamatoria.

Radiology 2007 243 148-157
66

• -8? / 5?
• -17-69 años
• -Tiempo ? 11.5 dias
• -Hospitalizados (13)
• -Evento pro-infl. (13)
• - GRF lt60 (13)
• (2 ? gt30)
• 6 HD

Radiology 2007 243 148-157
67
Radiology 2007 243 148-157
68

• Grupo control
• Pacientes con MRI entre junio 2005 y julio 2006
• hospitalizado
• GFRlt 60 ml/min/1.73m2
• Existencia de evento pro-inflamatorio

• Junio 2005Julio 2006 ?4236 pacientes MRI
• 3939 con GRFlt60
• ? 254 hospitalizados
• ? 131 evento pro-inflamatorio
• ? 125 sin NFS
• ? 6 con NFS
• ? incidencia anual de 4.6

Radiology 2007 243 148-157
69

• Grupo con NFS (diferencias significativas)
• joven
• lt GRF
• gt sCr
• gt nº eventos pro-inflamatorios
• gt nº exámenes con Gd

Radiology 2007 243 148-157
70
Radiology 2007 243 148-157
71

• Se demostró que pacientes con IR evento
  pro-inflamatorio ? más susceptibles de
  desarrollar NFS si se expone a Gadodiamida
• IR grave y moderada
• Incidencia 4.6 en pac hospitalizados IR y con
  eventos proinflamatorios.

Radiology 2007 243 148-157
72
7
Gadolinium-enhanced MR Imaging and Nephrogenic
Systemic Fibrosis Retrospective Study of a Renal
Replacement Therapy Cohort
Tara Anne Collidge et al.
From the Renal Unit (T.A.C., P.C.T., S.T.W.M.,
K.S.) and Radiology Department (G.H.R.), Glasgow
Royal Infirmary, Castle Street, 3rd Floor Walton
Bldg, Glasgow G4 0SF, Scotland and Renal Unit,
Level 7, Western Infirmary, Glasgow, Scotland
(P.B.M., J.P.T., A.G.J.).
Radiology published online August 17, 2007
73

• Análisis retrospectivo caso/control. 1 Enero 2000
  - 1 julio 2006
• Pacientes con IRC etapa 5 que fueron sometidos a
  Terapia de Reemplazo Renal NSF y MR Gad.
• 1826 ? IRC 5 TRR
• 421 pacientes ? MR Gd 542 estudios
• Pacientes con NFS
• ?14 (en 2 no Bx , nefrólogo y dermatólogo.)
• tiempo medio de TRR al momento del dg NFS fue de
  3 años.
• Tiempo entre MRGd y dg NFS 2 y 2395 días
  (tiempo medio 76 días)

Radiology published online August 17, 2007
74
RR NSF/Gd 4.1
Radiology published online August 17, 2007
75

• 480 ? gadodiamida (30 mL) (88.6) (Omiscan)
• 41 ? gadobenato dimeglumina (15mL) (Multihance)
• 13 ? gadopentetato dimeglumina (15 mL)
  (Magnevist)
• 6 ? gadobutrol (15 mL) (Gadovist)
• 2 ? gadofosveset trisodium (10mL)(Vasovist)

13 de los 14 ? MR con gadodiamida 1 paciente ?
NFS sin gado. (Historia de 32 años IRC, con
evento trombótico y hepatitis crónica C. Murió a
los 3 meses del dx de NFS)
Radiology published online August 17, 2007
76

• Pacientes expuestos a Gd Pacientes con NFS
• mayor dosis total
• mayor n de MR

• 6 pacientes con NFS ? exposición previa sin
  desarrollo de enfermedad
• 8 pacientes ? otras exposiciones después del dg.

Radiology published online August 17, 2007
77

• Fuerte asociación entre gadodiamida y desarrollo
  de NFS
• dosis dependiente
• riesgo relativo de desarrollar fue de 4,124
• 13 de 421 (3.1 ) de pacientes con Gd
• 14 de 1826 (0.77) con IRC
• NO diferencia significativa en la mortalidad

Radiology published online August 17, 2007
78

• P Población Nefrópata
• I Gadolinio
• C No Gadolinio
• O NSF

79
Jerarquía de la evidencia (riesgo)

• Revisiones sistemáticas
• (Estudios observacionales)
• Cohortes prospectivas
• Cohortes retrospectivas, casos y controles
• Estudios transversales, estudios no controlados

80
TABLA RESUMEN
81
GRADE
Estudios observacionales
retrospectivos
OR gt 5, todos los estudios revelan similares
resultados y se descartaron otras variables
Existe gradiente Dosis / Respuesta
Es muy improbable
que la estimación del efecto cambie con futura
evidencia
82
G
83
?UC Sn. Carlos adultos
?HC UC (2007)
?UC Sn. Carlos Niños
84

• EXTRA

85
The Daily ScanToday's News from Newspapers, TV,
Radio and the Journals  from Radiological
Society of North America  date Friday, August
24, 2007 

• Leading the News ProHance patient developed
  nephrogenic systemic fibrosis. Diagnostic
  Imaging (8/23) reported, "A patient who received
  multiple doses of the gadolinium contrast agent
  ProHance (gadoteridol) developed nephrogenic
  systemic fibrosis," according to the product's
  manufacturer, Bracco. In June 28, "Bracco said it
  had recently been made aware of a case of the
  severe skin disease in a dialysis patient with
  stage 5 chronic kidney disease who received six
  injections" of ProHance at 32 mL within a
  two-year period. The patient developed
  thickening of the skin, joints and internal
  organs about six months after the last
  administration." Also, Bracco admitted that it
  had previously received two reports of patients
  developing the condition "following sequential
  administrations of MultiHance and Omniscan" .
• ProHance and other gadolinium-based contrast
  agents received a black box warning from the Food
  and Drug Administration back in May, which
  explains that patients with severe renal
  impairment may face an increased risk of
  developing nephrogenic systemic fibrosis.

86
Recomendaciones
87
-Para pacientes con GFRlt60 ml/min hasta IRC-5, si
se decide realizar MRI o MRA debe ponderarse
cuidadosamente riesgos y beneficios asociados al
uso de gadolinio. De ser posible, elija otro
medio de diagnóstico o de contraste. -Agentes que
contengan gadolinio, en especial en altas dosis,
sólo deben ser usados en casos estrictamente
necesarios en pacientes con falla renal avanzada
(Pacientes en HD o con GFRlt15 ml/min) -Parece
prudente realizar una diálisis precoz, en
pacientes con insuficiencia renal avanzada que
recibieron gadolinio como contraste para MRA. -No
dar uso diferente al recomendado en la etiqueta
del producto.
88

• OMNISCAN contraindicado
• GRF lt30
• Trasplante hepático
• Precaución en niños lt1 año
• Gad-cte no Omniscan posible relación con NFS
• No se recomienda diálisis

89
(No Transcript)
90
ACR

• Agregar en encuesta historia de enfermedad renal
  o diàlisis
• No usar Omniscan (Pacientes IR 1-2)
• Pacientes IRC 3-4-5 y IRA
• Consentimiento informado
• evaluar riesgo/beneficio
• Menor dosis posible
• Pacientes en hemodiálisis ? 2hrs - 24hrs
• Pacientes en peritoneodiálisis ? evitar Gd
• ? menor dosis posible
• Sin periodos de abdomen seco
• Considerar hemodiálisis
• Pacientes NFS no administrar ningún Gd-cte
• Pacientes IRC 3 datos insuficientes de
  beneficio de hemodiálisis

91
Tim LeinerDepartament of Radiology Maastrich
University HospitalThe Netherlands

• Una vez hecho el dg de NFS se debe procede a lo
  siguiente
• Comprobar la historia de administración de gad en
  las semanas o meses previos.
• Debe registrarse la fecha, la dosis y la marca
  del contraste y la fecha del Dg. de NFS
• Reportar el evento a EMEA y FDA
• Reportar al registro NFS en Yale y a la Sociedad
  Europea de Radiología Urogenital

92
Agradecimientos a

• Dra. Marcela Concha
• Dr. Isidro Huete
• Dr. César Acevedo
• Srs. Nelson Lafont , José Miguel Allendes