Die Huntingtonsche Krankheit

1
Die Huntingtonsche Krankheit

• Vorgetragen von Kristina Marten Gabriela Poch

2
Gliederung

• Überblick
• Ursache
• - Pathophysiologie
• - Molekulare Hintergründe
• Symptome
• Therapieansätze

3
Überblick

• Eine der häufigsten neurodegenerativen
  Erkrankungen
• Benannt nach dem amerikanischen Arzt Georgem
  Summer Huntington aus New York, der sie 1872
  beschrieb

4
Überblick

• Wird auch Chorea Huntington genannt
• Chorea (griechisch) Tanzen
• Ist eine progressiv verlaufende,
  autosomal-dominant vererbte Erkrankung
• Erste Krankheitssymptome meist zwischen dem 35.
  und 45. Lebensjahr
• Dies sind Neurologische Symptome
  (Bewegungsstörungen), psychische Veränderungen,
  Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten
• Tod im Durchschnitt 14 - 17 Jahre nach den ersten
  Symptomen

5
Ursache

• Eine Mutation in einem Gen auf Chromosom 4
• 1993 wurde dieses Gen isoliert
• Bei gesunden Menschen wiederholt sich das
  Basentriplett CAG 9 - 33 Mal
• Bei Kranken kommt es 38 - 250 Mal vor
• Inverse Korrelation zwischen CAG-Wiederholungen
  und Erkrankungsalter
• Das betreffende Gen kodiert für das Protein
  Huntingtin
• CAG kodiert für die Aminosäure Glutamin
• Das veränderte Huntingtin führt zu progressivem,
  irreversiblem und selektiven Neuronenverlust mit
  starker Akzentuierung im Striatum

6
Ursache
7
Pathophysiologie

• Es kommt zum Unter-
• gang der striatalen,
• fortsatzreichen
• Projektionsneuronen
• zum Globus pallidus
• externus
• gesteigerte thalamo-
• kortikale Erregung

8
Pathophysiologie
9
Molekulare Hintergründe

• Wie kommt es zum Untergang der striatalen
  Projektionsneuronen?
• ? Exzitotoxizität
• ? Glutamat und andere Verbindungen zerstören
  Neuronen durch anhaltende, exzitatorische,
  synaptische Transmission
• Anhaltende Wirkung von Glutamat an
  NMDA-Rezeptoren
• ? erhöhter Einstrom von Calcium ?
• 1. Aktivierung Calcium- abhängiger Proteasen
  
• 2. Aktivierung von Phospholipase A2
• ? Freisetzung von Arachidonsäure
• ? Produktion von Eicosanoiden
• ? Entzündungen und freie Radikale
• ? Schädigung der mitochondrialen
  Zellatmung (oxidativer Stress)
• ? Apoptose

10
Huntingtin in der Entwicklung

• Huntingtin ist essentiell für die Embryogenese
• ? Huntingtin knock-out Mäuse Tod vor dem 8,5 Tag
• Entwicklung mutiertes Huntingtin hat die gleiche
  Funktion wie Wildtyp-Huntingtin
• Erwachsenenalter Wildtyp Huntingtin ist wichtig
  für das Beibehalten neuronaler Identität

11
Fehlfunktion des Huntingtin

• Annahme gain of function
• ? Toxizität ? Neurodegeneration
• Die verlängerte Glutaminstrecke im mutierten
  Huntingtin hat starke Auswirkungen auf die
  physiologischen Eigenschaften des Proteins
• ? Konformationsänderungen
• ? diese stellen eine Basis für die
  Interaktionen mit
• verschiedenen Proteinen dar
  
• Polyglutaminketten bilden starke Bindungen aus
• ? führen zu Selbstaggregation oder grösseren
• Proteinaggregaten

12
Fehlfunktion des Huntingtin

• Mutiertes Huntingtin bildet cytoplasmatische
  Aggregate sog. intranukleare Einschlusskörper
  (INEK)
• Unter anderem im Striatum von HD Patienten zu
  finden
• ? mögliche Rolle in der Pathogenese
• Die INEK bestehen aus Polyglutaminketten des
  normalerweise ausschliesslich cytoplasmatisch
  lokalisierten Huntingtin
• ? Hypothese INEK wirken toxisch
• ? Gegenhypothese INEK sind nicht Ursache für
  
• 
  Zelltoxizität, sondern stellen
  
• einen
  Schutzmechanismus dar

13
Funktion des Wildtyp Huntingtin

• Huntingtin ist anti-apoptotisch
• Die Überexpression des Wildtyp Huntingtin schützt
  die Zelle unter anderem vor Exzitotoxizität
• Huntingtin Lebensretterptotein in
  Nervenzellen
• Huntingtin kontrolliert die BDNF-Produktion

14
Huntingtin kontrolliert die BDNF Produktion
15
Symptome

• 3 Guppen
• 1. Verhaltensstörungen und psychische
• Veränderungen
• 2. Neurologische Symptome
• ? typisch Bewegungsstörungen
• 3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten

16
Symptome

• 1. Verhaltensstörungen und psychische
  Veränderungen
• - Veränderungen im persönlichen und sozialen
  Verhalten sowie
• in der Lebensweise des Patienten
• verschlossen, launenhaft
• neigen zu Wutausbrüchen, Angstzuständen, Wein-und
  Schreikrämpfen
• Depressionen ? Suizidgefahr
• aber auch euphorisch oder gleichgültig
• - Verlust des Vertrauens
• ? Kontrollzwänge erhöhtes Misstrauen
  Familienmitgliedern gegenüber

17
Symptome

• 2. Neurologische Symptome
• - Choreatische Bewegungen
• schnelle, eckige, sich wiederholende Bewegungen
  ohne den Willen des Erkrankten
• treten zu Beginn weniger auf, jedoch können
  Tic-artige Muskelzuckungen erste Anzeichen sein
• bei fortschreitender Krankheit verstärken sich
  die Anzeichen
• - unwillkürliche Bewegungsstürme
  durchziehen den
• ganzen Körper (Choreatische
  Hyperkinesen)
• - im weiteren Verlauf Hypokinesie

18
Symptome

• 2. Neurologische Symptome
• - Verlust der Kontrolle über die
  Zungen- und
• Schlundmuskulatur
• ? Massive Sprech - und Schluckstörungen
• - Sprache wirkt abgehackt
• - Laute werden explosionsartig
  ausgestoßen
• - Sprache wird unverständlich
• - erschwerte Nahrungsaufnahme
• - Schluckprobleme können zu
  Erstickungsanfällen führen

19
Symptome

• 3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten
• - Interessenverlust (Beruf, Hobby, Familie)
• - Konzentrationsstörungen
• - Vergesslichkeit
• - Fähigkeit zu lernen, zu urteilen und sich
  
• anzupassen nimmt ab
• - Endstadium Demenz
• - sozialer Rückzug

20
Therapie

• Eine kausale Therapie existiert bisher nicht
• Medikamentöse Behandlung der Symptome
• - Bewegungsstörungen Neuroleptika
• - Psychische Symptome
• - Angstzustände Benzodiazepine
• - Depressionen Selektive Serotonin-
• 
  Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
• - Aggressivität Neuroleptika
• Physiotherapeutische, ergotherapeutische und
  logopädische Behandlung
• Kalorienreiche Ernährung
• Psychotherapie

21
Therapieansätze

• Zelltransplantation
• Neuronale Stammzellen
• Gentherapie
• Angriffsziel BDNF - Promotor

22
Literatur

• J. F. Gusella, M. E. MacDonald Huntingtin a
  single bait hooks many species, Current Opinion
  in Neurobiology 1998, 8, 425
• G. P. Bates Huntingtons disease Exploiting
  expression, Nature 2001, 413, 691
• E. Cattaneo, D. Rigamonti, C. Zuccato Das Rätsel
  der Chorea Huntington, Spektrum der Wissenschaft
  2004, 1, 60
• E. Cattaneo, C. Zuccato, M. Tartari Normal
  Huntington function an alternative approach to
  Huntingtons disease, Nature reviews 2005, 6, 919
• P. Ferrigno, P. A. Silver Polyglutamin
  Expansions Proteolysis, Chaperones, and the
  danger of Promiscuity, Neuron 2000, 26, 9
• E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell,
  Principles of Neural Science, 4. Edition,
  McGraw-Hill Companies 2000
• D. Purves, Neuroscience, 2. Edition, Sinauer
  Associates 2001, Sunderland
• M. Schwarz, Klinische Neurologie, 2. Auflage,
  Springer Verlag
• Deutsche Huntington Hilfe e.V.
  http//www.metatag.de
• www.onmeda.de
• www.wikipedia.de
• http//edoc.mpg.de
• http//www.stanford.edu