DISORDERS OF SEXUAL DIFFERENTIATION (DSD)

1
DISORDERS OF SEXUAL DIFFERENTIATION(DSD)
2

• Gangguan differensiasi seksual
• ? virilisasi pd genetik perempuan atau
• undervirilisasi pd genetik lelaki.
• ?
• - Kecemasan keluarga
• - Tantangan diagnosis dan tatalaksana
  bagi
• dokter.

3

• Tahapan differensiasi seks
• Penetapan kromosom seks
• Perkembangan gonad (belum terdifferensiasi)
• Differensiasi ductus internal dan genitalia
  eksternal

4

• Genitalia pd bayi baru lahir ditentukan oleh ada
  atau tidaknya pengaruh genetik dan hormonal yg
  memulai proses aktif differensiasi seksual sbg
  laki-laki.
• Gangguan pd proses ini akan menyebabkan gangguan
  maskulinisasi komplit atau pd genetik wanita akan
  tjd virilisasi pd embrio yg sedang berkembang
  DSD

5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10

• Male sexual differentiation is initiated by the
  SRY gene on the short arm of the Y chromosome.
• Under the influence of SRY, the undifferentiated
  gonad forms a testis testosterone stimulates the
  wolffian structures (epididymis, vas deferens,
  and seminal vesicles), and anti-Mullerian hormone
  suppresses the development of the Mullerian
  structures (fallopian tubes, uterus, and upper
  vagina).
• The conversion of testosterone to
  dihydrotestosterone occurs in the skin of the
  external genitalia and masculinizes the external
  genital structures.
• Most of this male differentiation takes place by
  about 12 weeks, after which the penis grows and
  the testes descend into the scrotum.

11

• Gen SRY (sex determining region Y gene) pd
  laki-laki akan mengaktivasi peristiwa kaskade
  differensiasi gonad sbg testis.
• Pada minggu ke 8 s/d ke-12 gestasi, kadar
  gonadotropin plasenta meningkat, dan merangsang
  sel Leydig janin utk mengeluarkan testoteron
  serta merangsang sel sertoli utk mengeluarkan
  Mullerian inhibiting factor (MIF).

12

• Minggu ke-9 gestasi, enzim 5a Reduktase dr sel
  target akan mengubah sebagian testosteron mjd 5 a
  Dihidrotestosteron, ? merangsang diferensiasi
  genitalia eksterna lelaki, merangsang pertumbuhan
  tuberkel genital, fusi lekuk uretra, den
  pembengkakan labioskrotal utk membentuk glans
  penis, penis, dan skrotum

13

• Bila tjd gangguan pd proses perkembangan
  genitalia yg demikian kompleks, maka akan tjd
  kelainan pd genitalia sesuai dgn pd tahapan mana
  gangguan tjd.

14
Differensiasi fenotip ductus internal embrio
laki-laki dan perempuan
15
Differensiasi fenotip genitalia external pada
embrio laki-laki dan perempuan
16
Differensisi sinus urogenital dan genitalia
eksternal
17
Gangguan differensiasi seksual

• 1. Gangguan differensiasi dan perkembangan
  gonad
• 2. Virilisasi pada genetik wanita
• 3. Undervirilisasi pada genetik laki-laki

18
Gangguan differensiasi seksual

• Gangguan differensiasi dan perkembangan gonad
• - Disgenesis gonad (
  Seminiferous Tubule Dysgenesis (Klinefelters),
• Mixed Gonadal
  Dysgenesis,,Complete or partial Gonadal
  Dysgenesis,
• turner syndrome)
  
• - Hermafrodit sejati
  
• - 46 XX ( sex reversal)
  
  
• - Anorchia Congenital or
  Vanishing testes Syndrome
  

19

• Virilisasi pada genetik wanita
  
  
• a. Hiperplasia adrenal
  kongenital
  
• - 21 hidroksilase
  
  
• - 11 beta hidroksilase
• - 3 beta HSD
• b. Defisiensi aromatase
• c. Exposure androgen atau
  progesteron intra uterin
• Undervirilisasi pada genetik laki-laki
• a. Aplasia Leydig Cell
• b. Gangguan Biosintesis testosterone
• c. Defect Androgen Receptor
• d. Gangguan produksi MIS

20
Gangguan differensiasi gonad

• Seminiferous Tubule Dysgenesis (Klinefelters)
• Abnormalitas yg paling sering pd laki-laki
• 47 XXY (1 1000 laki-laki), juga 47 XXYY or
  mosaic 46XY/47XXY
• Tubulus Seminiferus berdegenerasi dan digantikan
  oleh hyaline
• Testes kecil dan lembut, azoospermia, habitus
  tubuh perempuan, karakteristik seksual sekunder
  abnormal (tinggi, tidak ada rambut di wajah),
  mungkin oligospermia dan fertil
• Testosteron normal rendah, Peningkatan FSH/LH
  dan peningkatan estrogen (gynaecomastia risiko
  carcinoma)
• Terapi dengan androgen/mammoplasty
  reduksi/pengawasan terhadap keganasan

21

• II. Mixed Gonadal Dysgenesis
• Mosaicism 45 XO/ 46 XY
• Penyebab ambigus genitalia terbanyak kedua
• Fenotip sering perempuan
• Terjadi karena kurangnya produksi MIS pada
  disgenesis testis unilateral dengan tuba fallopii
  ipsilateral.
• Tatalaksana termasuk penetuan jenis kelamin (2/3
  perempuan), gonadectomy screening untuk tumor
  Wilms

22

• Klinis
• Testis unilateral (undescended)
• Streak Gonad Contralateral
• Struktur Mullery Persistent
• Masculinisation
• Sebagianian besar perempuan dgn
• Phallus membesar
• Lipatan Labioscrotal
• Uterus /vagina tuba

23
Peningkatan risiko Gonadoblastoma (20) -
testis gt streak gonad Tumor Wilms Denys-Drash
Syndrome - Nephropathy /CRF - Abnormalitas
Genital - TumorWilms - XX/XY mosaicism
24
III. 46 XY Complete Gonadal Dysgenesis

• Genotipe laki-laki, Fenotipe perempuan dengan
  infantilisme seksual
• Disfungsi gen SRY
• Sebagian besar datang saat remaja dengan pubertas
  terlambat
• Peningkatan FSH/LH meningkatkan androgen dan
  klitoromegali
• Risiko germ cell tumor (30 saat 30 tahun)
• Tatalaksana dengan gonadectomy and sulih hormon

25
IV. Hermaphrodit sejati

• Ditemukan ovarium dan testis
• 2/3 pasien dibesarkan sebagai perempuan karena
  secara reproduksi potensial sebagai perempuan
• Differensiasi struktur internal dan eksternal
  sangat bervariasi
• 2/3 mempunyai ovotestis, 2/3 diantaranya
  mempuntai tuba fallopii
• Kehamilan mungkin terjadi bila ovarium normal,
  jaringan testis biasanya dysgenesis

26
V. 46 XX Males (sex reversal)

• 1 dari 20000 lai-laki, 2 dari laki-laki infertil
• Testis dan genitalia eksterna normal, tetapi 10
  hypospadia
• 80 SRY positive
• Kemungkinan translokasi material kromosom Y ke
  kromosom X atau mutasi gen kromosom X.

27
VI. Regresi testis embrio/

• Anorchia Congenital or Vanishing testes Syndrome
• Karyotypev46 XY dengan absen testes, tetapi
  ditemukan bukti fungsi testis selama
  embriogenesis
• Kemungkinan mutasi atau teratogen atau torsi
  bilateral
• Variasi mulai dari perempuan komplit sampai
  laki-laki dengan microphallus, skrotum kosong dan
  prostat tidak ada
• Tidak ada testosterone, FSH/LH tinggi.

28
VII. Turners Syndrome (45 X0)

• Hanya ada 1 X kromosom yang berfungsi
• 1 2500 perempuan. Mosaic 45 X/46 XX (10) 45
  X/46 XY (3)
• Oocyt berdegenerasi menjadi streak gonads saat
  lahir
• Estrogen berkurang, FSH/LH meningkat. Tidak ada
• perkembangan pubertas.
• Predisposisi virilisaisi dan gonadoblastoma (30)
  dan GCT (50)
• Tatalaksana termasuk
• Pemberian Growth Hormon pada anak dan estrogen
  saat pubertas
• Sampai 2/3 mungkin terdapat ovarium yang
  berfungsi- karena itu masih mungkin terjadi
  kehamilan
• Streak gonad diangakt (operasi) pada yang mosaic

29
Fenotipe 1. perempuan 2. Perawakan pendek 3.
Tidak ada karakteristik seksual sekunder 4.
Gangguan somatis - web neck - Dada lebar -
Jari pendek 5 Anomali ginjal
30
(No Transcript)
31
Struktur internal pasien 46 XY dengan pure
gonadal dysgenesis. Terdapat bilateral streak
gonads dengan struktur müllerian, tuba
fallopian, dan uterusB. Severe clitoral
hypertrophy karena masculinisasi genitalia
external pada pasien 46,XX pasien 46 XX
dengan female pseudohermaphrodit karena
congenital adrenal hyperplasia. C. Masculinisasi
Incomplete genitalia external pada pasien 46,XY
dengan malepseudohermaphroditism. Terdapat
microphallus dengan hypospadia perineoscrotal
dan bifid dan prepenile scrotum.
32
Virilisasi pada genetik wanita

• Fenotipe perempuan (46 XX) mempunyai ovarium
  tetapi terdapat maskulinisasi parsial dengan
  ambigus genitalia
• Penyebab paling sering adalah Congenital Adrenal
  Hyperplasia (CAH)
• Jarang karena obat-obat androgen maternal atau
  tumor pada ibu

33
I. CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA

• Defek pada 1 dari 5 enzim yang terlibat dalam
  sintesis kortisol
• Menurunnya kortisol dan peningkatan ACTH dan
  steroid lain
• 95 kasus karena defisiensi 21-hyrdroxylase
• 1 5000 - 15000 di eropa

34
KORTIKOSTEROID HORMON SYNTETIK PATHWAY
35
a. 21 Hydroxylase Deficiency

• 3 tipe
• Salt Wasting (75)
• Simple Virilizing (25)
• Non-classic (lt1)

36

• Perempuan Salt Wasting
• Pseudohermaphrodite wanita
• Gangguan steroidogenesis merupakan fenomena awal,
  karena itu maskulinisasi didapatkan sejak lahir
  (Klasifikasi Prader)
• Kehilangan garam menyebabkan kehilangan berat
  badan, muntah, dehidrasi dan gagal tumbuh, bahkan
  dapat terjadi krisis adrenal lt2-3/52
• Dapat terjadi maskulinisasi progresif dan fusi
  epifise

37
Skala Prader
38

• Laki-laki Virilizing
• Tampak normal saat lahir
• Prekositas somatic dan seksual lt 2-3 tahun
• Little Hercules

39

• Diagnosis
• Prenatal?Amniotic 17 OH Progesteron
• ? Plasma 17 OH-Progesteron / Progesteron
• ? Urinary 17-Ketosteroids / Pregnanetriol
• 21 gen Hydroxylase pd Kr.6 (CYP-21) dan
  pseudogene (CYP-21P). Mutasi menyebabkan
  inaktivasi gen CYP-21 aktif

40
steroid oral pada ibu men suppresi ACTH,
mencegah virilisation. Harus diberikan saat
minggu ke5, sebelum CVS / amniosintesis
Pengukuran efektif dengan mengukur kadar plasma
17 OH progesteron
41

• Terapi
• Supresi ACTH dengan steroid
• Hydrocortisone
• Mineralocorticoid ( jika salt loser)
• Genitoplasty saat 3-6 bulan
• Adrenalectomy pada kasus berat dimana sulit untuk
  mempertahankan supresi adrenal

42
Congenital Adrenal Hyperplasia

• Penyebab lain
• 11 beta Hydroxylase
• 3 beta OH-Steroid Dehydrogenase
• 17 Hydroxylase

43
b. Defisiensi 11 ß hidroksilase

• Jarang
• ? 11 deoksi steroid ? retensi garam dan steroid,
  ? plasma renin activity
• Hipertensi karena ? 11 deoksikortikosteron
• Hiperseksresi androgen adrenal ? virilisasi pd
  bayi wanita
• Tipe nonklasik dpt asimptomatik
• Analisis genetik lesi gen CYP11B1

44
Defisiensi 3 ß OH-Steroid Dehydrogenase

• Relatif jarang
• ? kortisol, aldosteron, dan steroid seks
• Bentuk klasik virilisasi dan klitoromegali tjd pd
  pasien dgn genotip perempuan akibat meningkatnya
  DHEA
• Pd genotip laki-laki DHEA tdk cukup utk
  perkembangan genitalia laki-laki shg tjd
  mikropenis dan hipospadia
• Analisis genetik mutasi ge 3aHSD tipe 2
• Diagnosis ? pregnenolon, DHEA dan 17 OH
  pregnenolon dan tes stimulasi ACTH. Plasma
  kortisol, aldosteron dan androstenedion rendah

45
Defisiensi 17a Hydroxylase

• ? sekresi glukokortikoid dan steroid seks dan
  over produksi ACTH ? hipertensi, hipokalemia
• Wanita ? genitalia ambigus, seksual infantile
• Laki-laki ? male pseudohermaprodite
• Diagnosis ? pregnenolone, progesteron,
  deoksikortikosteron, 18 OH kortikosteron dengan
  ? 17 OH pregesteron, androstenedion dan DHEA
• Analisa genetik mutasi gen pd Kromosom 10q24.3

46
Defisiensi Aromatase

• Autosonal resesive pd individu 46 XX
• Analisa genetik CYP19 gene, 15q21.1
• Defisiensi aktifitas aromatase plasenta atau
  fetal menyebabkan peningkatan androgen dan
  virilisasi genitalia fetus
• Ibu jyga mengalami virilisasi selama kehamilan

47
Maternal Androgen

• Beberapa obat-obatan seperti progestin,
  norethindrone, dan ethisterone Stilbestrol
  Danazol berhubungan dengan maskulinisasi
  genitalia eksternal perempuan.
• Androgen secreting tumors pada ibu dapat
  menyebabkan maskulinisasi pada fetus perempuan.
  Tumor adrenal menyebabkan maskulinisasi pada
  perempuan in utero sangat jarang

48
Undervirilisasi pada genetik laki-laki

• Individu 46 XY dengan with testes tetapi dengan
  berbagai derajat feminisasi
• Aplasia Leydig Cell
• Gangguan Biosintesis testosterone
• Defect Androgen Receptor
• Impaired MIS production

49
Leydig Cell Aplasia / Abnormalitas reseptor LH

• karyotype46 XY tetapi fenotipe perempuan
• Testes dapat diraba namun ?LH dan ?Testosteron
• Tidak terdapat stimulasi testosterone dengan hCG
• Tidak ada struktur Mullerian/vagina pendek
• Histolog tidak ada sel Leydig

50
Biosintesis Testosterone

• 5 enzym terlibat dalam konversi kolesterol
  menjadi testosteron
• 3 pada adrenal testis
• 2 pada testis saja

Cholesterol side change cleavage 3ß OH steroid
Dehydrogenase 17a Hydroxylase
17,20 Lyase Deficiency 17ß OH steroid
Oxioreductase Dehydrogenase
51
Defects Receptor Androgen

• Penyebab tersering Pseudohermaphrodit laki-laki
• Fenotipe 46 XY dengan testis normal
• external genitalia bervariasi
• Komplite Androgen Sensitivity
• Parsial Androgen Sensitivity (Reifensteins Syn.)

52
Complete Androgen Sensitivity

• Feminisasi testis (fenotipe perempuan)
• 1 20-60,000 laki-laki, X-linked trait
• Kehilangan androgen in utero, dan sekresi MIS,
  genitalia internal tidak terbentuk
• 2 perempuan dengan hernia inguinalis mempunyai
  sensitivitas androgen komplit
• Biasanya didiagnosis dengan amenore, tidak ada
  rambut pubis atau profil hormonal
• Gonadectomy and terapi pengganti estrogen

53
Partial Androgen Sensitivity(Reifensteins
Syndrome)

• Pseudohermaphrodit laki-laki inkomplit
• Ambigus genitalia
• Inkomplit normal testosteron, LH dan
  testosteron/DHT rasio

54
Gangguan produksi MIS

• Perkembangan testis dan produksi androgen normal,
  perkembangan penis normal
• Fenotipe laki-laki dengan unilateral atau
  bilateral cryptorchidism, testis tdd komponen
  Mullerian
• Bisa steril
• Agonadia (testicular regression syndrome)-46XY,
  fenotipe perempuan, normal MIS-blind vaginal
  pouch, absent internal genitalia and gonads
  empty pelvis
• syndrome -defect in sexual differentiation after
  MIS elaboration, androgens not produced -likely
  environmental insult or vascular accident

55
Evaluasi Ambigus Genitalia

• Kegawatan medis dan psikososial
• Tujuan adalah diagnosis yang tepat
• Anak sebaiknya dibesarkan sesuai dengan jenis
  kelamin berdasarkan
• Status anatomi
• Potensi fungsi genitalia dan traktus reproduksi

56
Evaluasi Ambigus genitalia

• Pemeriksaan TESTIS
• Adanya 1/2 palpable gonad
• Tidak teraba testis atau adanya 1 testis dan
  hipospadia merupakan masalah gangguan
  differensiasi seksual sampai dibuktikan tidak
• UDT palpabel unilateral - 15 ganguan
  differensiasi seksual
• UDT impalpable Unilateral - 50 gangguan
  differensiasi seksual
• UDT Bilateral dan hipospadia - 32 gangguan
  differensiasi seksual

57
Evaluasi Ambigus Genitalia

• Harus diketahui
• Ada atau tidaknya palpable testis / posisi meatus
  uretra dan phallus
• Adanya struktur Mullerian (U/S)
• Serum 17 OH progesteron
• Karyotype

58
Evaluasi Ambigus Genitalia

• Laparoscopy Definitif and biopsi gonad
• Kultur fibroblast kulit genitalia
• Pencitraan urogenital sinus dengan kontras

59
Penentuan Gender

• Potensi untuk fungsi seksual normal
• Potensi Fertilitas
• Risiko malignancy gonad
• Psychosocial well being
• Identitas jenis kelamin stabil/tetap

60

• TERIMA KASIH