Sole, Cheratosi e tumori

1
Sole, Cheratosi e tumori
Pietro Santoianni Università di Napoli
Federico II Dipartimento di
Patologia sistematica - Dermatologia
Dottorato di Ricerca in Dermatologia
Sperimentale

2
(No Transcript)
3
(No Transcript)
4

UV
Az. diretta DNA aminoacidi altre molecole
Az. indiretta
produzione di
ROS DNA enzimi lipidi
G.Monfrecola
5
UV / effetti Radiazione UV
assorbita da basi del DNA NADH-NADPH,
riboflavine citocromi triptofano e altri
aminoacidi proteine enzimatiche acido
urocanicoUCA Hanson KM. ProcNatl.AcadSci USA
1998 Sander CS. J InvestDermatol 2002
6
UV / effetti
Radiazione UV

• agenti comuni dellazione UV
• Specie Reattive Ossigeno (ROS)
• (ossigeno singoletto, perossido di H, anione
  superossido)

• riducono e danneggiano i sistemi
  antiossidanti
• ossidazione di lipidi e proteine
• alterazioni geniche

Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B
2001 Sander CS. J Invest Dermatol 2002
7
UV / effetti

• UVA
• 320-400 nm
• danno indiretto del DNA
  mutazioni immunodepressione
• Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001
• Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996

8
UV / effetti
alterazioni da UVA maggiori di quelle da
UVB
nelle prolungate esposizioni
Hersey P et al. Lancet 1983
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
   Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 Epub
ahead of print Agar NS, et al.  The basal
layer in human squamous tumors harbors more UVA
than UVB fingerprint mutations A role for UVA in
human skin carcinogenesis. UVA fingerprint
mutations were detectable in human skin squamous
cell carcinomas and solar keratosis, mostly in
the basal germinative layer, which contrasted
with a predominantly suprabasal localization of
UVB fingerprint mutations We hypothesized that
a substantial portion of the mutagenic
alterations produced in the basal layer of human
skin by sunlight are induced by wavelengths in
the UVA range  
12
UV / effetti

• Gli effetti della irradiazione UV
• si esplicano a livello
• Proliferazione cellulare
• Attività funzionali degli epidermociti
• Immunomodulazione

13
sistemi di controllo
Funzioni di controllo e protezione
- geni oncosoppressori -
e altri sistemi

14
sistemi di controllo riparativo

• gene p53

• codifica
• per una proteina responsabile della
• riparazione del danno del DNA

• CDKN2
• oncosoppressore

15

sistemi di controllo riparativo
CD95 (Fas) proteina di membrana
- controllo del danno
indotto dalla luce solare 
Filipowicz E et al.Cancer. 2002
16
sistemi di controllo riparativo
UV
CD 95 (Fas) - innesca
apoptosi  (importante meccanismo di
difesa verso la carcinogenesi UV
indotta)

Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
17
UV modifica espressione Ligando
CD05, TRIAL e recettori TRIAL
sistemi di controllo riparativo
molecole che preservano l'integrità cellulare
e ne prevengono la trasformazione

Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
18
(mismatch repair protein)
sistemi di controllo riparativo
UV solare
danno DNA attiva il sistema
riparativo MSH2

Liang SB et al. Virchows Arch 2001
19
sistemi di controllo riparativo
  geni ed altre molecole coinvolti nel processo
riparativo sono anche potenziali bersaglio
della radiazione UV
 
20
sistemi di controllo
mutazioni di p53 eventi precoci
nelle alterazioni della proliferazione degli
epidermociti e carcinogenesi UV indotta
Nelson MA et al. Cancer Lett 1994
21
sistemi di controllo
mutazioni del gene p53 cute danneggiata dal
sole 38,5 cute normale
14 elevata incidenza -
cheratosi attinica 54 -
carcinoma squamocellulare 69
Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999
22
 
sistemi di controllo riparativo

CD95 (Fas)
- frequen. assente
nella cheratosi attinica- espresso
focalmente nel
carcinoma invasivo
Filipowicz E et al.Cancer 2002
23
sistemi di controllo
CD 95 (Fas)
irradiazione intensa e prolungata
alterazione
down-regulation della apoptosi  
Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
24
UV
   
La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono
riparate per i sistemi di controllo messi in atto
precocemente
ma per la irradiazione ripetuta possono
risultare mutazioni ed altre alterazioni
25
sistemi di controllo riparativo
Nelle cheratosi attiniche lespressione di
queste molecole è bassa o assente
precocemente
La down-regulation di queste molecole aumenta
il rischio che cellule aberranti non siano
efficientemente eliminate
26
molte cellule in cui si è verificato il danno
continuano a crescere e a dividersi con
cheratinizzazione disordinata
UV
che corrisponde alla comparsa clinica
27
(No Transcript)
28
Immunomodulazione Uv indotta

• Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a
  livello
• Controllo della proliferazione cellulare
• Immunomodulazione
• Attività funzionali degli epidermociti

29
Immunomodulazione UV indotta
UV
cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA
etc) cascata alterazioni immunologiche

• immunomodulazione
• depressione risposta immunitaria (locale e
  sistemica)

30
Immunomodulazione UV indotta
acido urocanico importante componente del
corneo
irrad. solare UCA isomer. a cis - UCA

• la cute fotoesposta
• forma acido cis-UCA

Schauer E et al. J Clin Invest 1994
31
Fotoimmunomodulazione

UV

• cis-UCA
• innesca attività di
• immunomodulazione
• coinvolto nella inibizione
• della immunità tumorale

de Fine Olivarius et al. Br J Dermat
1998 Noonan FP. Immunol Today 1992
32
Fotoimmunomodulazione
Cis-UCA

• riduce funzionalità delle Langerhans
• prod. PGE 2
• inibizione ipersensibilità ritardata

Duthic et al. Br J Dermatol 1999
33

Fotoimmunomodulazione

la formazione di cis-UCA è più alta nei
soggetti a cute chiara fototipo I e II elevata
isomerizzazione
de Fine Olivarius F et al. J Photochem
Photobiol B 1999
34
Fotoimmunomodulazione


UV
- soggetti a pelle chiara e bambini
producono più cis-UCA - a più alto
rischio di immundepressione UV indotta ?

Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 de
Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B
1999
35
Fotoimmunomodulazione
il livello di cis-UCA è un marker di recenti
esposizioni solari ritorna ai valori normali in
2-3 sett.
Jansen C et al. Acta Derm Venereol. 1991
36
Fotoimmunomodulazione
metaboliti acido arachidonico
UV
C O X 2

prostaglandine
infiammazione
(dati sperim. e in vivo)
37
inibizione dell'apoptosi- inibizione della
immunosorveglianza-
Fotoimmunomodulazione

metaboliti acido arachidonico
- conversione di pro carcinogeno in carcinogeno
ed altri effetti mutageni
Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat.
2002
38

• Gli effetti della radiazione UV
• si esplicano a livello
• Controllo della proliferazione cellulare
• Immunomodulazione
• Attività funzionali degli epidermociti

39
Radiazione UV

assorbita da basi del DNA NADH-NADPH,
riboflavine citocromi triptofano e altri
aminoacidi proteine enzimatiche UCA Sander
CS et al. J Invest. Dermatol 2002 Hanson KM,
Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998
40
Capacità fotoprotettiva
La cute possiede numerosi
sistemi di fotoprotezione

antiossidanti endogeni
scavengers radicali liberi

41
capacità fotoprotettiva

• SOD
• GSH perossidasi
• catalasi
• GSH - S-transferasi
• citocromo P450
• glutatione
• Ceruloplasmina,etc

interagenti tra loro
attivati dallirradiazione UV
42
capacità fotoprotettiva

• Es.
• controllo delle mutazioni da UVA
• (provocate dal perossido di idrogeno)

Catalasi
Miyachi Y et al. J Invest Dermatol 1987
43
capacità fotoprotettiva
Heat shock proteins
(HSP)
emossigenasi, HSP 72
(espressione aumentata preval.da UVB)

protezione cellulare dal danno UV-indotto
prevenzione di cancerogenesi e photoaging
Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999
44
UV non solo danneggia il DNA dei
cheratinociti ma diminuisce anchela risposta
immunitaria e la capacità di riparazione del
danno
Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 1994
45
capacità fotoprotettiva
Questi sistemi di protezione sono attivati dalla
radiazione UV
ma per la maggior parte divengono
insufficienti dopo intensa e prolungata
irradiazione UV
46
La esposizione solare è sufficiente a provocare
danno cutaneo in una significativa
percentuale di soggetti circa l80
dellesposizione totale UV viene accumulata
fino ai 20 anni Parisi A.V. et al., Phoder
Photoimm Photomed 2000
Danno irradiativo solare
47
irradiazione
intermittente intensa
continuativa

BCC CMM
SCC
48
Trasformazione in Epitelioma
carcinoma
cheratosi attiniche

• periodo di latenza è di 10-20 anni
• probabilmente non più del 5
• delle C A si trasforma
• Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed
  2001

49
Trasformazione in Epitelioma
nella progressione dello stato displastico di
cheratosi attiniche verso carcinoma
è evento precoce lespressione di MMP-1 mRNA
(metalloproteinasi)
Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999
50
la progressione della cheratosi a carcinoma
correla con la delezione della regione
9p21che codifica per p16 (INK4a) tumor
soppressor
Trasformazione in Epitelioma
Mortier L et al. Cancer Lett 2002
51
(No Transcript)
52
Fattori costituzionali
Reattività cutanea alle radiazioni UV
modulata da fattori costituzionali
Memon AA. Br J Dermatol 2000
53
Fattori costituzionali
le caratteristiche fenotipiche (colore,
fototipo, etc) sono indice di
rischio di possibile fotodanno
Snellman E et al. Photochem Photobiol 1995
54

Pigmentazione / Fattori di rischio
sensibilità UV
correla con
rapporto eumelanine / feomelanine
sensibilità ad UV feomelanine

Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma
Res 1998
55
Pigmentazione / Fattori di rischio

il rapporto tra tipi di melanine
costituirebbe base molecolare di
fotosensibilità e di fototipo
Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment
Cell Res Vincensi MR et al.(Univ. Federico II)
Melanoma Res 1998
56
Pigmentazione / Fattori di rischio

rapporto feomelanine / eumelanine
parametro indice di rischio per NMSC e MC
Snellman E et al. Photochem Photobiol1995 Vince
nsi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
57
Pigmentazione / Fattori di rischio
L identificazione del tipo e del livello di
melanine potrebbe rappresentare uno strumento
più efficace di valutazione nella individuazione
dei soggetti a rischio per melanoma Prota
G.10th Meeting European Society of Pigm Cell Res
58
marker di feomelanine (microanalisi su
capelli)TTCA BTCA
Pigmentazione / Fattori di rischio
tipi di melanine
1,3-thiazole 2,4,5 tricarbossilic acid
benzothiazole carbossilic acid Prota G. 10th
Meeting European Society of Pigment Cell Res
59
(No Transcript)
60
Modalità di esposizione

• La capacità di fotoprotezione naturale della
  cute è elevata
• La intensa irradiazione solare la riduce o
  annulla

La esposizione moderata nel tempo in
alcuni casi e alcuni soggetti costituisce
elemento di protezione
61
Modalità di esposizione solare

l'esposizione occupazionale continuativa
non risulterebbe un fattore di rischio
anzi fattore di protezione Osterlind A et
al. Int J Cancer 1988
62
Modalità di esposizione solare
le esposizioni solari durante l
infanzia costituirebbero
elemento di protezione nei soggetti
capaci di una buona abbronzatura che
sarebbero più protetti con
laumento dellesposizione White E, et al. Am
J Epidemiol 1994
63

Modalità di esposizione / controllo del danno
CD95 (Fas) proteina di membrana
controllo del danno
indotto dalla luce solare 
è incrementata nei cheratinociti
cronicamente esposti alla
luce solare Filipowicz E et al.Cancer. 2002
64

Modalità di esposizione / controllo del danno

• la irradiazione UV cronica
• aumenta lattività di

Catalasi
Miyachi Y et al. Clin Exp Dermatol 1983
65
(No Transcript)
66
Fotoprotezione naturale
La fotoprotezione naturale della cute verso le
radiazioni è assicurata a) dallo spessore del
corneo b) dal contenuto di melanine e
dal tipo di pigmentazione
c) numerosi sistemi di protezione
67
Incremento capacità fotoprotettiva

• Come può essere elevata
• questa capacità
• di fotoprotezione naturale ?

68
Fotoprotezione naturale
La cute irradiata pone in atto un SOS-like
response

• regolando ad un livello maggiore i sistemi di
  difesa per le successive esposizioni

Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994
69
Incremento capacità fotoprotettiva
I sistemi possono essere integrati
ad es. da antiossidanti topici vit E,
catalasi,etc. e anche FANS

P. Santoianni. G Ital Dermat 2003
70
Incremento capacità fotoprotettiva

• interdipendenza
• dei vari antiossidanti

il sistema antiossidante endogeno può essere
modulato
cambiando un singolo parametro del pool
con incremento della totale capacità
antiossidante
71

Incremento capacità fotoprotettiva

• Es applicazione alfa tocoferolo
• aumento di
• SOD
• ascorbato
• GSH

Jurkiewicz BA et al. J Invest Dermatol 1995
72
Strategie di prevenzione
Potenziamento della
fotoprotezione naturale
Studi di fotoprotezione topica
catalasi
prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro)
SOD
effetto protettivo (dati sperimentali su topi)
derivati cisteina
Prevenzione dellimmunosoppressione UV indotta
(topi)
ascorbato
effetto protettivo (instabile) effetto
protetivo verso eritema
taurina
?-carotene
risultati negativi effetto protettivo (toc.)

• -tocof. acetato

? -glucano diminuisce
la immunosoppressione UV
73
Potenziamento della fotoprotezione naturale

gli schermi fisici riducono la formazione di
cis-UCA marcatamente

Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol
Photomed 1990 Kammeyer A et al.PhotochemPhotobio
l 1997
de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999
74
Fotoprotezione sistemica ?-Tocoferolo
supplementazione orale
-non aumenta concentrazione cutanea (topo)
-non protegge da eritema
e danno da UV
(valutazione clinico-istologica (uomo)
(dose
insufficiente?) Przybilla B et
al. J Am Acad Derm 1998 Gilchrest et al.
Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991
Ascorbato somministrazione
combinata di vit C ed E protegge dal
danno acuto solare
75
Fotoprotezione sistemica

• -Carotene
• una parte ridotta è
  assorbita
• effetti collaterali ad alte
  dosi
• Licopene
• protezione verso eritema
  UV (dieta ricca)
• I carotenoidi
• influenzano il
  parametro MED solo ad alte dosi

Ubichinone (Coenzima Q)
aumenta MUD
e fototest iterativo Derivati Cisteina
(esteri,etc.)
Stahl W et al. J Nutr 2001 Monfrecola G et al.
Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996
76
Fotoprotezione sistemica
La supplementazione orale con sistemi
antiossidanti è interessante ma mancano ancora
dimostrazioni sicure
-per la complessità delle variabili e dei
fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint
determinabili (MED, elastosi,
sunburn cells, pigmentazione, etc.)
77
(No Transcript)