L

1
Lékové formy

• Pomucky cást 3

2
Topica

• Dílcí cást
• Úvod a rozdelení

3
9.1. Topica úvod a rozdelení

• Duležité je zde místo podání.
• Mužeme je delit i dle fyzikálních paramteru.

4
9.1.1. Úvod

• Topické prípravky se aplikují na povrch
  organismu. Vetšinou mají lokální úcinek, ale
  mohou být i systémové.
• Topical místní.
• Povrchem se rozumí kuže, ale i sliznice.
• Když se ocekává jen místní úcinek, nekdy takové
  léky oznacujeme jako externa (externus vnejší).

5
Úvod

• Podání na kuži léku s místním úcinkem je vesmes
  bezproblémové, na sliznice casto také. Jen je
  treba sledovat, jak je ošetrovaný povrch poškozen
  (otázka pridání protimikrobní látky).
• Pri aplikaci na nekteré sliznice, zejména dolních
  cest dýchacích, je treba prekonávat obranné
  reakce organismu.

6
Úvod

• Pri podání topického léku, ale s požadavkem
  systémového úcinku, je prakticky vždy potrebné
  prekonávat bariéry a obranné reakce organismu.
  Lécivá látka totiž musí projít do krevního
  recište.
• Na kuži je hlavní zábranou resorbce léciva horní
  zrohovatelá vrstva (stratum corneum).

7
Úvod

• Pri vhodné fomulaci lécivého prípravku se
  dostávají pres stratum coreneum do krevního
  recište bežná chemická léciva, ale
  makromolekulární zatím ne.
• Pri požadavku systémového úcinku se pres nekteré
  sliznice podarilo dostat již i hormony.

8
9.1.2. Rozdelení topických prípravku

• Mužeme je delit podle místa podání, podle
  fyzikálních parametru a dle typu lékové formy.
• Podle místa podání máme prípravky urcené na
  kuži, do dýchacích cest, prípravky ocní, ušní,
  rektální, uretrální, vaginální. Zvlášte pak jsou
  prípravky veterinární kožní, do strukového
  kanálu krav apod.

9
Rozdelení topických prípravku

• Pri delení podle fyzikálních parametru vychází se
  obvykle z vehikula nosice v lékové forme. Ale
  je nutné predesílat na které místo bude prípravek
  aplikován, protože tím se urcuje i jeho jakost
  (napr. je velký rozdíl mezi kapalinou podávanou
  na kuži a nebo do oka).
• Aerodisperze (inhalace, sprej na kuži, do ucha,
  do nosu, pena na kuži a vaginální pena).

10
Rozdelení topických prípravku

• Kapalné léky (roztoky, emulze, suspen-ze) na
  kuži, do nosu, ocí, uší, rektální roztoky a
  suspenze, vaginální roztoky, suspenze a emulze.
• Polotuhé léky (masti, gely, krémy, pasty) na
  kuži, do nosu, ucha, oka, rektální a vaginální.

11
Rozdelení topických prípravku

• Tuhé léky zásypy na kuži, do ucha, do nosu.
  Patrí sem i rektální a vaginální tablety a
  tobolky, cípky, globule a uretrální tycinky.
• Zvláštní skupinu tvorí transdermální náplasti.

12

• V prednášce budeme postupovat jen cástecne dle
  ucebnice .
• Liquida cutanea, Topica solida, Emplastra
  transcutanea.
• Topica semisolida.
• Inhalanda a Nasalia.
• Ocularia, Auricularia.
• Rectalia, Vaginalia,
• Máme ovšem i další typy prípravku, napr. lécivé
  náplasti nebo lécivy impregnované obvazy a
  tampony.

13
Topické prípravky

• Dílcí cást 9.2. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY K
  APLIKACI NA KUŽI

14
9.2. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY 9.2.1. Definice a
rozdelení

• Kožní tekutiny (liquida cutanea) jsou tekuté
  prípravky urcené k místnímu úcinku nebo
  transdermálnímu prenosu lécivých látek.
• Aplikují se na kuži (vcetne kuže hlavy a vlasu)
  nebo nehty.
• Obsahují jednu nebo více lécivých látek a pomocné
  látky jako jsou protimikrobní látky,
  stabilizátory, emulgátory, regulátory viskozity.
• Jsou to roztoky, emulze, suspenze, lécivé
  aerodisperze a peny.

15
KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení

• U emulzí se mohou oddelovat fáze, které se
  protrepáním snadno zhomogenizují. Suspenze mohou
  obsahovat sediment, který lze snadno roztrepat.
• Liquida cutanea na rány a vážne poškozenou kuži
  musí být sterilní.
• Je zde více skupin prípravku.

16
KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení

• Mazání (linimenta)- kapalné až gelové (tají pri
  teplote tela!) tekutiny s derivacním úcinkem.
  Natírají se na pokožku nebo vtírají do ní pri
  reflexní terapii.
• Obsahují tuky, mastné a éterické oleje, mádla
  atd. Príklad Opodeldok Linimentum
  saponato-caphoratum. Jiné na spáleniny
  Linimentum calcis (emulze lneného oleje s
  Camýdlem).

17
KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení

• Omývadla (lotiones) kapalné suspenze s obsahem
  až 20 tuhé fáze. Vehikulem je voda ve smesi s
  ethanolem, glycerolem nebo propylenglykolem.
  Mohou být i systémy emulzní. V kosmetice pletová
  mléka.

18
KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení

• Tekuté zásypy jsou koncentrované tixotropní
  suspenze. Obsah tuhé fáze až 50. Vehikulum voda
  ve smesi s glycerolem, propylenglykolem nebo
  ethanolem. Na stabilizaci se hodí tixotropní
  bentonitová suspenze (magma bentoniti 5
  bentonitu ve vode s prísadou kys.peroctové).
  Zinci oxidi suspensio smes stejných dílu ZnO2,
  glycerolu 85 a magmabentoniti.
• Úcinek vysušující (Suspensiones siccantes), nebo
  s prísadou mentholu chladivý úcinek.

19
KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení

• Šampony (Saponata medicinalia) prípravek urcený
  na vlasy a následné omytí. Obvykle s vodou pení.
  Mohou být roztokem, emulzí, suspenzí, prípadne i
  polotuhé. Obsahují povrchove aktivní látky.

20
KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení

• Lécivá mýdla (sapones medicati) soli
  jednomocných kovu s vyššími alifatickými
  kyselinami. Obsahují lécivé látky, nebo jsou
  soucástí jiných lékových forem (napr. cípku již
  Galenos je znal).
• Mýdla patrí do skupiny asociacních koloidu ve
  vyšší koncentraci tvorí micely, které jsou
  schopné rozpouštet hydrofobní látky ( jsou
  solubilizátory). Ve vhodné koncentraci a smesi s
  další látkou tvorí gely (napr. glycerolové cípky).

21
KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení

• Mýdlový líh (spiritus saponatus) a líh s
  draselným mýdlem (spiritus saponis calini)
  roztoky mýdel v lihu s prísadou levandulové
  silice.
• Použití mýdlových lihu dezinfekce, detergence v
  dermatologii i jako kluzné látky v
  antirevmatických mazáních.
• Kapaliny obsahují i dermální spreje a kožní peny.

22
KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení

• Liquida cutanea ad usum veterinarium Tekutiny
  pro kožní podání k veterinárnímu použití. Jsou
  popsány v lékopisu. Patrí sem
  -kožní
  peny,
  -koupelové
  koncentráty,
  -prípravky pro nalévání na hrbet
  pour-on, -šampóny,
  
  -prípravky na kuži spot-on,
  
  -spreje,
  -namácecí
  koupele struku a spreje na struky,
  -omývadla na mlécnou žlázu.

23
Liquida cutanea ad usum veterinarium

• Koupelové koncentráty (Concentrata pro balneo)
  predléky - prípravky s LL ve forme vodou
  smácivých prášku, past, roztoku nebo suspenzí. Z
  prípravku se udelá zredený roztok, suspenze nebo
  emulze. Zredený prípravek slouží ke koupeli
  zvírat.
• Prípravky pro nalévání na hrbet pour-on
  (Infusiones dorsales). Nalévají se po délce
  hrbetu zvírete (více než 5 ml). Slouží k prevenci
  nebo lécbe ektoparazitálního nebo
  endoparazitálního zamorení zvírete.

24
Liquida cutanea ad usum veterinarium

• Prípravky na kuži spot-on (Praeparata cutanea).
  Opet k prevenci nebo lécbe ektoparazitálního nebo
  endoparazitálního zamorení zvírete. Podávají se v
  množství pod 10 ml na malou plochu na hlave nebo
  hrbete zvírete.

25
Liquida cutanea ad usum veterinarium

• Namácecí koupele struku (Balnea maceratoria
  mammilarum). Dezinfekcní prípravky roztoky k
  namácení struku pred dojením (i po dojení). Casto
  jako koncentrované predléky. Obsahují i
  zmekcovadla, látky zjemnující kuže a zlepšující
  hojení lézí v nichž se usazují bakterie.
• Spreje na struky (Aerodispersiones pro mammilis)
  podobné prípravky jako namácecí koupele.

26
Liquida cutanea ad usum veterinarium

• Omývadla na mlécnou žlázu (lotiones pro gladula
  mammaria). Obvykle koncentrované predléky s
  dezinfekcními úcinky po zredení se roztokem
  omývají a cistí vemena a struky od špíny pred
  aplikací namácecích koupelí nebo spreju na
  struky.

27
9.2.2. Vlastnosti kožních tekutin- roztoky

• Roztoky vodné nebo olejové.
• Vehikulum vodné, vodne-ethanolové, nebo smes vody
  s jinými vodorozpustnými kapalinami (izopropanol,
  aceton).
• Olejové roztoky - vehikulum jsou oleje rostlinné,
  tekutý parafin, kapalné estery glycerolu a
  kapalné vosky.

28
9.2.3. Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Emulzní systémy barevnost bezbarvé, bílé nebo
  jinak barevné.
• Pruzracnost - prusvitné, opalizující, prusvitné
  až nepruhledné kapaliny a to podle koncentrace a
  velikosti kapek vnitrní fáze a indexu lomu obou
  fází.

29
Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Stálost (vhodný emulgátor a pomer obou fází). Typ
  emulze urcuje rozpustnost emulgátoru. Bancroftovo
  pravidlo vnejší spojitou fází bude kapalina v
  níž je emulgátor lépe rozpustný. Vnitrní fází
  obvykle fáze prítomná v menším množství.
• Nekolik pojmu
• Krémovatení, agregace, koalescence, inverze
  fází.

30
Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Krémovatení nemení se velikost kapek ale jen se
  kapky vydelují (a klesají na dno nebo stoupají k
  hladine). Krémovatení se bráníme zmenou obsahu
  emulgátora, nebo nalezením vhodnejšího, zmenou
  hustoty vnitrní fáze, zmenšením velikosti kapek
  (vnitrní fáze) a zvýšením viskozity vnejší fáze.

31
Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Agregace Kapky se vydelují, nemení velikost,
  ale vzájemne se na sebe lepí nebo tvorí retezce.
  Bráníme se agregaci obvykle zvýšením koncentrace
  emulgátoru.

32
Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Koalescence spojování kapek dispergované fáze.
  Casto následuje po krémovatení. Tedy první je
  zabránit krémovatení. Za druhé se zvyšuje
  tlouštka a pružnost vrstvy tenzidu na rozhraní
  fází.
• Gibbsuv a Marangoniho efekt lokální fluktuace
  tenzidového filmu. To vyvolá koalescenci. Obrana
  smes tenzidu, ochrana rozhraní fází tekutými
  krystaly, použití makromolekulárních tenzidu
  (adsorbují se nevratne na fázové rozhraní).

33
Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Inverze fází (výmena vnejší a vnitrní fáze).
  Duvody príliš vysoké množství vnitrní fáze,
  špatný tenzid, vysoká teplota.
• PIT phase-inversion-temperature. Požaduje se
  alespon 70-80C. Zvyšuje se vhodným emulgátorem a
  jeho koncentrací, pridáním vhodných pomocných
  látek. PIT ovlivnuje i míchání tenzidu (smes s
  vysokým a nízkým císlem HLB), pomer o-v fází.

34
Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Ostwaldovo stárnutí emulzí hnací sílou je
  rozdílná rozpustnost malých a velkých kapek.
• Pro kvalitu emulze je rozhodující výber
  emulgátoru!!!! Sledujeme požadovaný emulzní typ,
  polaritu olejové fáze a požadovanou viskozitu
  emulze.
• Emulzi narušují též elektrolyty, odstredování,
  elektrické pole a acidita látek.

35
9.2.4. Vlastnosti kožních tekutin- suspenze

• Suspenzní systémy neflokulované,flokulované a
  flotující.
• Neflokulované kapalina dobre smácí tuhou fázi a
  solvatacní obal brání shlukování do vlocek
  flokul. Sediment bývá težce roztrepatelný.
• Flokulovaná suspenze vlockovité agregáty
  prostoupené kapalnou fází. Sediment objemný, ale
  dobre roztrepatelný.

36
Vlastnosti kožních tekutin - suspenze

• Flotace cástic cástice nadlehcované
  nevytesneným vzduchem plavou k povrchu.
• Hlavní projev nestálosti sedimentace. Teorie
  Stokesuv zákon gt stabilizace zmenšením velikost
  suspendovaných cástic a zvýšením viskozity
  kapalné fáze.

37
Vlastnosti kožních tekutin - suspenze

• Hlavní projev nestálosti sedimentace. Teorie
  Stokesuv zákon gt stabilizace zmenšením velikost
  i suspen-dovaných cástic a zvýšením viskozity
  kapalné fáze.
• vrychlost sedimentace cástice o polomeru r a
  hustote ?. Hustota vehikula je ?o a ? jeho
  viskozita.

38
9.2.5. Vlastnosti kožních tekutin - aerodisperze

• Aerodisperze (obecne) disperze kapaliny nebo
  tuhé látky v plynu. Muže se tvorit z tlakových
  balení, nebo ruznými zarízeními.
• Kapalina se dá do rozprašovace (úcinek stlacených
  plynu, ultrazvuk apod.). Vznikají mlhy, které
  jsou aplikovány na místo úcinku.

39
Kožní aerodisperze

• Aerodisperze (kožních tekutin) z tlakových balení
  jsou kapaliny v plynu s cásticemi rozmeru
  molekulových až hrubé disperze (nad 5 µm) k
  ošetrení zdravé, poranené, nebo patologicky
  zmenené kuže, sliznice a obnažených tkání.
• Aerosoly cástice rozmeru koloidních.
• Spreje hrubé disperze.

40
Kožní aerodisperze

• Kožní aerodisperze v tlakovém balení byly
  vyvinuty padesátých létech 20. století na základe
  požadavku US Army insekticida pro vojska v
  Asii. Dnes se používají pro více farmakologických
  skupin LL.

41
Kožní aerodisperze

• Na dalších obrázcích je tlaková nádobka s náplní
  a ventil tlakové nádobky v dávkovacím provedení.
  Ovšem u kožních aerodisperzí se casto používá
  kontinuální ventil (dokud je stisknutý, vychází
  aerodisperze).

42
Kožní aerodisperze

• Tlakovka prázdná tlaková nádoba se všemi
  funkcními prvky.
• Jádro obvykle roztok nebo smes léciv a
  pomocných látek.
• Propelent hnací plyn, muže být v tlakovce v
  kapalném stavu.
• Nápln tlakovky jádro s propelentem.

43
Kožní aerodisperze

• V jádru aerodisperze bývají nekteré specifické
  pomocné látky, jako jsou prísady filmotvorné,
  podporující prilnavost na kuži a
  rozprostíratelnost, zmekcovadla, zvlácnovadla,
  cichová korigencia apod.
• Propelent hnací plyn (viz pomocné látky).

44
9.2.6. Kožní peny

• Lécivé peny (Spumae medicatae) velké množství
  plynu dispergované ve vodní fázi. Obsahují i
  povrchove aktivní látky.
• Kulová pena podle tvaru bublin. Duležitá
  viskozita disperzního prostredí.
• Polyedrická pena filmy kapalin jsou tak tenké,
  že tvorí polyedrické tvary.

45
Kožní peny

• Destrukce peny koalescence bublin peny,
  drenážování kapaliny a praskání filmu.
• Peny se získávají z kapalných smesí pri výstupu z
  tlakové nádoby.
• Peny na vážne poškozenou kuži nebo na vetší
  otevrené rány jsou sterilní.
• Tvorba peny dispergací nebo kondenzací.

46
9.2.7. Výroba kapalných kožních prípravku

• Výroba roztoku klasické operace rozpouštení,
  míchání a homogenizace v kotlích (duplikátorech),
  filtrace, plnení.
• Výroba emulzí. Kontinentální metoda pro typ o/v
  emulgátor do olejové fáze, pridat trochu vodné
  fáze mícháním jádro emulze a pak další
  pridávání vodné fáze. Anglická metoda pro oba
  typy emulze emulgátor se dá do vnejší fáze a
  pak se postupne pridává fáze vnitrní.

47
Výroba kapalných kožních prípravku

• Prumyslove se príprava a sterilizace vodní i
  olejové fáze delá v duplikátorech. Pridá se
  emulgátor. Složky emulze se po filtraci privádejí
  do homogenizátoru.
• V malém se emulze pripravují v rychlobežných
  míchackách a velikost dispergovaných kapek se
  upravuje v tlakových homogenizátorech.

48
Výroba kapalných kožních prípravku

• Výroba suspenzí. V lékárne trenka sterkou,
  prípadne tríštivý mlýnek tedy dispergací.
  Suspenze se muže pripravit i krystalizací lécivé
  látky z molekulové nebo iontové disperze.
• V prumyslu disperzní prostredí v duplikátorovém
  kotli. V homogenizátoru se vytvorí suspenzní
  jádro (smes povrchove aktivních látek tuhá
  fáze), které se rozdrobní s prípadnou cástí
  tekutiny a pak se pridává celý objem a vše se
  dokonale zhomogenizuje, promíchá a odpení
  evakuací.

49
Výroba kapalných kožních prípravku

• Výroba mýdel neutralizace vyšších alifatických
  kyselin, nebo zmýdelnení tuku a oleju. Tuhé
  (sodné) mýdlo se pak vysráží tzv. vysolováním
  (NaCl). Draselná mýdla jsou mazlavá.

50
Výroba kožních aerodisperzí

• Jádro v tlakové nádobce je koncentrát smes
  lécivých a pomocných látek.
• Výroba jako u analogických roztoku, emulzí nebo
  suspenzí. Jako stroje s používají homogenizátory,
  mikronizery a míchacky.
• Zvlášt je treba sledovat jak se projeví pridání
  propelentu na fyzikálních parametrech soucástí
  jádra.

51
Výroba prípravku v tlakovém balení

• Jádro s propelentem se plní a adjustuje do
  tlakovek.
• A) Tlakové plnení. Do otevrené tlakovky se naplní
  jádro. Po uzavrení se ventilem natlakuje
  propelent.
• B) Plnení za snížené teploty a normálního tlaku.
  Do otevrené tlakovky se nadávkuje smes jádra a
  propelentu ochlazená pod bod teploty varu
  propelentu. Tlakovka se pak uzavre.

52
Výroba prípravku v tlakovém balení

• C) Postup za podtlaku v uzavreném systému.
• Nápln tlakovky muže být dvou nebo vícefázový
  systém.
• Nápln tlakovky je vlastne predlék, vlastní lék
  aerodisperze vzniká vypouštením ventilem s
  rozprašovacem.

53
Výroba kožních pen

• Peny vznikají na principu metod dispergacních
  nebo kondenzacních v kapalinách o vhodných
  vlastnostech (povrchové napetí, viskozita a
  složení), napr. v roztocích tenzidu. Máme tedy
  nejdríve predlék a teprve pacient vytvárí vlastní
  lék.

54
Výroba kožních pen

• Dispergace rozptyluje se v kapaline plyn
  (vzduch) ve forme bublinek napr. pohybem vrtulky,
  šlehace apod. Vlivem kapilárních sil se bublinky
  shlukují až se celý objem kapaliny zmení na penu
  pomalu nebo rychle rozpadavou (podle objemu plynu
  je to pena kulová až polyedrická).

55
Výroba kožních pen

• Kondenzace puvodní molekulárne disperzní roztok
  plynu, pri zmene tepelných a tlakových podmínek,
  uvolnuje plyn z roztoku v podobe bublinek. Pena
  rychle nebo pomalu rozpadavá (príklad minerálka x
  pivo). Na stejném principu vzniká pena z
  tlakových balení. Máme obvykle trífázovou nápln
  plynná fáze je propelent, další dve jsou kapalné.
  Jedna je zkapalnený propelent a jeho roztok.
  Zevní fáze je vodný roztok, prípadne i hydrofóbní
  (oleje). Mužeme mít i ctvrtou fázi suspendované
  cástice tuhého léciva.

56
Výroba kožních pen

• Pri výtoku náplne tlakovky zkapalnený propelent
  prudce expanduje a vytvorí se aplikovatelná pena.
  Podle vlastností je to pena rychle nebo pomalu
  ztekucující nebo relativne stálá. Další
  rozdelení pena hydrofilní, hydrofobní, smácivá
  nebo nesmácivá.

57
9.2.8. Hodnocení jakosti kapalných kožních
prípravku

• Zde i ve všech dalších prípadech pri hodnocení
  jakosti uvádíme jen tzv. kontrolní metody
  farmaceutické technologie a nikoliv hodnocení
  analytická, biologická apod.
• U prípravku v jednodávkovém balení se zkouší
  využitelná hmotnost nebo objem.
• U emulze se urcuje typ, stabilita, tokové
  (viskozitní) vlastnosti, prípadne
  roztrepatelnost.
• U suspenze velikost cástic, stejnomernost
  rozptýlení suspendovaných cástic, tokové
  vlastnosti, rychlost sedimentace, prípadne
  roztrepatelnost.

58
Hodnocení jakosti kožní aerodisperze

• U nádob s dávkovacím ventilem se urcuje velikost
  podané dávky.
• Pri hodnocení jakosti lécivých aerodisperzí (mimo
  lékopis)se uskutecnují ruzné laboratorní zkoušky,
  napr. koncentrace cástic v urcitém objemu, jejich
  velikost a distribuce velikostí, chování
  kapénkového mraku z hlediska sedimentace,
  koagulace apod. Metody hodnocení prímé (napr.
  prutokové) a neprímé (po separaci cástic).

59
Hodnocení jakosti kožní peny

• Hodnocení podle lékopisu relativní hustota
  peny, doba napenení. Další metody hodnocení
  koeficient expanze (kolikrát je vetší pena než
  jádro), rheologické vlastnosti (viskozita, mez
  toku apod. u krémovitých pen), drenážování peny
  (odtok kapaliny), velikost a rozdelení velikosti
  bublin, stlacitelnost peny, propustnost svetla,
  elektrická vodivost, tlouštka membrán a další.

60

• Relativní hustota peny se urcuje vážením naplnené
  misky s plochým dnem nejdríve penou a pak vodou
  vše teploty 25C. Podíl hmotností udává relativní
  hustotu. Navíc se tri merení neliší o více než
  20 od prumeru.
• Doba napení se urcuje na zarízení dle CL. Zkouška
  se delá 3x. Maximální doba je vždy menší než 5
  minut.

61
Topické prípravky

• Dílcí cást 9.3. Zásypy

62

• 9.3. TUHÉ TOPICKÉ PRÍPRAVKY
• ZÁSYPY PULVERES ADSPERSORIÍ

63
9.3.1. ZÁSYPY- definice

• Jsou tvorené z pevných (tuhých), nespojitých,
  suchých cástic LL a pomocných látek ruzného
  stupne rozdrobení, bez vetších shluku.
• Jsou dodávány jako jednodávkové (delené), nebo
  vícedávkové nedelené.
• Zásypy urcené na rány nebo silne poškozenou kuži
  jsou sterilní.

64
ZÁSYPY- definice

• Vícedávkové zásypy jsou dodávány v balení se
  sypacími vícky nebo i v tlakových baleních.
• S hlediska úcinku lze rozlišovat zásypy
  terapeutické a kosmetické (ochranné a korekcní).

65
9.3.2. Pomocné látky pro zásypy

• Mohou být indiferentní, nebo i s mírným úcinkem
  terapeutickýcm, napr. jako vysušovadla,
  adsorbenty.
• Mely by zlepšovat tokové vlastnosti prípravku.

66
9.3.3. Výroba zásypu

• Suroviny rozdrobnit (práškovat, mlet na urcitou
  velikost, sítovat) a homogenizovat.
• Má-li zásyp obsahovat menthol, kafr apod.,
  rozpustí se tyto látky v tekavém rozpouštedle.
  Roztok se promíchává s ostatními složkami až do
  vyparení rozpouštedla.

67
9.3.4. Hodnocení jakosti zásypu

• Lékopis požaduje zkoušky na velikost cástic, u
  jednodávkových prípravku stejnomernost dávkových
  jednotek, obsahovou stejnomernost a hmotnostní
  stejnomernost. U sterilních prípravku zkoušku na
  sterilitu.

68
(No Transcript)
69
Topické prípravky

• LF lekce 10 POLOTUHÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY K
  APLIKACI NA KUŽI

70
10.1. Definice - rozdelení

• Topické polotuhé prípravky Praeparata semisolida
  ad usum cutaneum) jsou urceny k aplikaci na kuži
  a sliznicní povrchy.
• Lécivé látky úcinkují místne nebo i systémove.
  Mohou mít i zmekcující a ochranné úcinky.
• Skládají se z jednoduchého nebo složeného
  základu, ve kterém jsou lécivé látky jemne
  dispergované nebo rozpuštené. Složením základu
  lze ovlivnovat úcinnost liberaci.

71
Definice - rozdelení

• Základy prírodní nebo syntetické látky v
  jednofázovém nebo vícefázovém systému.
• Podle povahy základu mají prípravky hydrofilní
  nebo hydrofóbní (lipofilní) vlastnosti.
• Mohou obsahovat vhodné pomocné látky
  protimikrobní látky, antioxidanty, emulgátory,
  smácedla, zvlácnovadla, látky ovlivnující
  viskozitu a urychlovace penetrace LL.

72
Definice - rozdelení

• Polotuhé prípravky urcené na velké otevrené rány
  a na silne poškozenou kuži jsou sterilní.
• Podle lékopisu rozlišujeme masti, krémy, gely,
  pasty, kataplazmata a náplasti s lécivy.
• Masti, krémy a gely mohou být hydrofobní a
  hydrofilní. Náplasti s lécivy byly uvedeny v
  predchozím.

73
Definice Unguenta,masti

• Masti jsou disperze tuhých nebo kapalných látek v
  jednoduchých základech. Rozlišujeme hydrofobní
  masti, masti emulgující vodu a hydrofilní masti.
• Hydrofobní masti (Oleomasti, lipofilní masti)
  mohou absorbovat jen malé množství vody (do 10).
  Základ parafíny, rostlinné oleje, živocišné
  tuky, syntetické triglyceroly, vosky a tekuté
  polyalkylsiloxany.

74
Definice Unguenta, masti

• Hydrofilní masti (hydromasti)- základ mísitelný s
  vodou obvykle smes makrogolu (polyethylen-glykol
  y). Mohou obsahovat urcité množství vody.
• Masti emulgující vodu podobné jako hydrofobní
  krémy. Hydrofobní základ emulgátory v/o
  (alkoholy tuku z ovcí vlny, estery sorbitanu,
  monoacylglyceroly) nebo emulgátory o/v
  (sulfatované mastné alkoholy, polysorbáty,
  cetostearomakrogoly nebo estery mastných kyseliny
  a makrogoly).

75
Definice Cremores, krémy

• Krémy jsou vícefázové systémy obsahující vodnou a
  lipofilní fázi.
• Hydrofobní krémy (oleokrémy) mají vnejší
  (kontimuální) fázi lipofilní. Obsahují emulgátory
  v/o jako jsou alkoholy tuku z ovcí vlny, estery
  sorbitanu a monoacylglyceroly.
• Hydrofilní krémy (hydrokrémy) mají vnejší fázi
  vodnou. Obsahují emulgátory o/v jako mýdla,
  sulfonované mastné alkoholy, polysorbáty,
  kombince emulgátoru).

76
Definice Gelata, gely

• Gely se skládají z kapalin a gelotvorných látek.
• Hydrofobní gely (oleogely) obvykle tekutý
  parafin a polyethylenglykol, nebo olej a koloidní
  oxid kremicitý (aerosil) nebo zinecnaté ci
  hlinité mýdlo.
• Hydrofilní gely základ voda, glycerol,
  propylenglykol (málo ethanolu). Gelotvorné látky
  jsou celulosové deriváty, karboxyvinylové
  polymery, bentonit. Škrobový glycerol je
  glycerolová mast.

77
Definice Pastae, pasty Cataplasmata,
kataplazmata

• Pasty polotuhé prípravky s vysokým obsahem tuhé
  fáze jemne dispergované ve vhodném základu.
• Kataplasmata mají hydrofilní základ zadržující
  teplo, v nem dispergovány pevné nebo tekuté LL.
  Obvykle se natírají v silné vrstve na obvaz, pred
  aplikací se zahrívají.

78
Definice - Emplastra medicata

• Náplasti s lécivy (širší pojem než emplastra
  transcutanea) pružné prípravky zajištují
  kontakt s kuží, aby LL se mohly vstrebávat a/nebo
  mít ochranný nebo keratolytický úcinek.
• Mimo transdermální systémy máme tedy náplasti i s
  místními úcinky, prípadne s lokálne derivacními.
  U techto typu náplastí bývá lécivá látka prímo v
  lepivé vrstve (adhezivní látky casto akryláty
  nebo silikonová lepidla). Príkladem je
  capsicinová derivacní náplast.

79
10.2. Pomocné látky

• Vehikulem jsou základy. Požaduje se
  roztíratelnost, prilnavost, homogenita,
  kompatibilita s LL, snášenlivost na kuži,
  odstranitelnost zbytku, schopnost uvolnit LL.
  Sterilita je nutná pri podání na rány, popáleniny
  a u ocních mastí. V prumyslu žádány vhodné
  rheologické parametry k plnení do tub. Chemick a
  fyzikální stabilita je základním predpokladem.
• Základy mohou mít i vlastní terapeutický úcinek.
  Uvolnující vodu pusobí chladive. Lipofilní složky
  promaštují kuži. Hydrofilní základy casto kuži
  vysušují.

80
Pomocné látky

• V základech polotuhých topik se casto nacházejí
  kapalne-krystalické struktury. Lipofilní základy
  s cetyl- a stearylalkoholem jsou pri teplote
  místnosti krystalické. Pri roztavení vzniká tzv.
  ?-fáze mastných alkoholu, která je termotropní
  kapalne-krystalická, po ochlazení vznikne opet
  krystalická ß-fáze.
• Jsou i další teorie o strukture topik, nekteré
  prakticky využívány. Príklad Voltaren- emulgel. V
  nem se uvolnuje diclofenac zpomalene (prodloužená
  liberace).

81
Pomocné látky

• Zvlhcovadlo (humektant) hygroskopická látka
  zabranuje vyschnutí základu a mastí s vodou.
• Zmekcovadlo (emolient) se pridává k tvrdým
  drobivým látkám, které pak stávají plastickými
  nebo elastickými. Bývají to vícesytné alkoholy.
• Urychlovace absorpce (enhancery) ovlivnují
  prunik do hlubších vrstev kuže. Pridávají se
  zejména do transdermálních náplastí.

82
10.3.Výroba polotuhých topických prípravku

• Cíl je vždy stejný výrobek s LL rozpuštenou
  nebo velmi jemne rozptýlenou v celém objemu
  základu.
• V lékárne se pracuje strenkou, terkou, kopistkou,
  kartou.
• Prumyslove zarízení na rozdrobnování,
  trídení,míchání a homogenizaci. Hotové disperze
  se plní do vhodných obalu.

83
Výroba polotuhých topických prípravku - masti

• Výroba mastí. Postup podle toho zda je to
  roztoková mast nebo suspenzní mast.
• Roztoková mast roztavený základ se postupne
  pridává k LL. Míchání do vychladnutí. Tekavé
  látky až k vychladlé masti.
• Suspenzní mast roztavit základ (nejdríve látky
  s nevyšší teplotou tání), prefiltrovat. Pak se
  obvykle pridává mletá LL (40-80µm),
  granulometricky homogenní. Jsou i jiné varianty
  výroby. Zarízení duplikátorové kotle s
  míchadly. Koloidní mlýny. Zarízení pro plnení a
  adjustaci.

84
Výroba polotuhých topických prípravku
85
Výroba polotuhých topických prípravku - krémy

• Výroba krému tri operace primární emulgování,
  homogenizování a odvzdušnení. Lze pracovat
  jednotlive, anebo v jedné aparature (viz další
  obr.).
• Primární emulgování tavenina (65-80C) tuky,
  vosky rozpustné další látky. Preplnení do další
  aparatury spojené s filtrací. Za míchání se
  pridává zahrátá vodná fáze.

86
Výroba polotuhých topických prípravku - krémy

• Homogenizace v zarízení (napr. koloidním
  mlýne). Teplota 55- 65C. Termolabilní látky se
  pridají až pri nižší teplote.
• Odvzdušnení protože jsou zde povrchove aktivní
  látky, v krému se dispergují i plyny, které se
  odstraní.
• Orientacní schéma (bez fáze odvzdušnení, ale s
  plnením do tub a balením) je na dalším obrázku.

87
Schéma výroby krému
88
Výroba polotuhých topických prípravku - gely

• Výroba hydrogelu.
• A) Celulosové deriváty látka se nasype na cást
  vody s konzervacní látkou a nechá se bobtnat asi
  12 hod. Pridají se za míchání LL a další pomocné
  látky. Pak se smes odvzdušní. Druhý zpusob je
  pridání gelotvorné látky k teplé vode za míchání
  v homogenizátorech.

89
Výroba polotuhých topických prípravku - gely

• B) Polyakryláty (karbomery). Za pomalého míchání
  se látka disperguje ve vode (a dalších polárních
  rozpouštedlech) a pak neutralizuje roztokem
  hydroxidu sodného. Tím vznikne transparentní gel
  do nehož se pridají další složky lécivého
  prípravku.

90
Výroba polotuhých topických prípravku - pasty

• Výroba past. Pasty jsou v podstate koncentrované
  suspenzní masti a vyrábejí se stejnými postupy.
• Dnes není urceno procento obsahu tuhých látek.
  Za pravou pastu se považuje hranicní koncentrace,
  kdy v systému je jeho kapalná fáze ješte
  koherentní.

91
Výroba polotuhých topických prípravku

• Kataplazmata výroba podobná jako u hydrofilních
  mastí.
• Výroba náplastí s lécivy je vesmes chránena
  patenty jednotlivých výrobcu. Pokud se nejedná o
  terapeutické systémy s rízeným uvolnováním LL a
  systémovým úcinkem, mohou být náplasti dodávány v
  ruzných velikostech a treba i odstriženy
  požadované velikosti ci tvary z vetších kusu.

92
10.4. Hodnocení polotuhých topických prípravku

• U prípravku dodávaných v jednodávkovém balení
  lékopis vyžaduje zkoušku na využitelnou hmotnost
  nebo objem prípadne i na dávkovou stejnomernost.
• Uskutecnuje se rada dalších fyzikálních a
  fyzikálne-chemických zkoušek. Napr. rheologická
  merení (penetrometrie), termoanalytická merení
  (teplota tání a tuhnutí, DTA..), disperzita
  mikroskopicky. Vztah k vode

93
Hodnocení polotuhých topických prípravku

• Na dalších dvou obrázcích jsou dve lékopisné
  zkoušky.

94
2 a) - 2.9.9 Merení konzistence penetrometricky

• CL 2002 str. 419-22
• Merí se hloubka pruniku kuželu vhodného tvaru za
  5 s do polotuhého materiálu pri teplote 250,5
  oC.

95
2 a) - 2.9.13 Mikroskopická limitní zkouška
velikosti cástic

• CL 2002 str. 426
• Používá se napr. u suspenzních polotuhých ocních
  prípravku.
• Prohlíží se plocha pole s nejméne 10 µg pevné
  fáze. Max. 20 cástic s prumerem nad 25 µm z nich
  nejvýše 2 nad 50 µm a žádná nad 90 µm.

96
TOPICKÉ PRÍPRAVKY

• Dílcí cást 10.5. TRANSDERMÁLNÍ NÁPLASTI

97
10.5.1. Definice transdermálních náplastí

• Transdermální náplasti (Emplastra transcutanea)
  patrí do skupiny lécivých náplastí (Emplastra
  medicata).
• Lepí se na zdravou kuži.
• Obsahují LL, které procházejí do podkoží ke
  krevním kapilárám a krevním recištem jsou
  dopravovány na místa úcinku. Pusobí systémove.

98
Definice transdermálních náplastí

• Patrí do skupiny léciv s rízeným uvolnováním
  pokud lze konstantní rychlostí (kinetická rovnice
  0.rádu).
• Ze zásobníku (náplasti) se obvykle využije jen
  10-20 LL.
• Po odstranení náplasti klesá obsah LL v organismu
  podle jejich farmakokinetických parametru.

99
10.5.2. Popis - konstrukce

• Je celá rada patentu. V zásade jsou tyto základní
  soucásti vnejší krycí vrstva, cást (zásobník)
  obsahující LL a ochranná folie (odstraní se pred
  priložením na kuži).
• Krycí vrstva je nepropustná pro LL a obvykle i
  pro vodu. Zároven je nosicem i ochranou pro
  prípravek. Je nejméne stejne velká jako je
  zásobník. Je-li vetší, okraje jsou prehnuté a
  natrené lepivými látkami, které zajistí prilnutí
  náplasti ke kuži.

100
Popis - konstrukce

• Zásobník obsahuje LL a pomocné látky
  (stabilizátory, solubilizátory, látky upravující
  liberaci a transdermální penetraci). Muže zde být
  jednovrstvá nebo vícevrstvá tuhá nebo polotuhá
  matrice. Nekdy zde mohou být i látky adhezivní,
  které zajistí prilnutí náplasti na kuži.
  Prípravek ve forme polotuhé matrice muže mít na
  jedné strane membránu, která rídí uvolnování a
  difuzi LL ze zásobníku.

101
Popis - konstrukce

• Ochranná odstranitelná vrstva bývá tvorena
  plastickým nebo kovovým (hliník) materiálem. Pri
  odstranení se nesmí odtrhnout zásobník nebo jeho
  cást (napr. membrána), nebo adhezivní vrstva.

102
Popis - konstrukce

• APLIKACE Po odstranení ochranné vrstvy se
  priloží náplast na cistou, suchou a neporušenou
  kuži. Ke kuži prilne po jemném pritlacení dlaní
  nebo prsty. Náplast lze odstranit bez vetšího
  poškození pokožky nebo odloupnutí cásti náplasti.
• Doporucuje se lepit náplast na pokožku v míste s
  nízkou vrstvou stratum corneum. Náplast nesmí
  kuži dráždit ani alergizovat pri opakovaných
  podáních.

103
Popis konstrukce zásobníku

• Podle usporádání a struktury cásti s LL náplast
  se samolepivou matricí, náplast s uvolnováním LL
  rízeným membránou, náplast s rízením uvolnování
  lepivou vrstvou, náplast s LL dispergovanou v
  inertní polymerové matrici, rízení uvolnování
  vrstvou na mikrocástice LL.

104
Popis konstrukce zásobníku

• A) Náplast se samolepivou matricí. Tvorí ji
  adhezivum citlivé na tlak, v nem dispergovány LL.
  Adhezivum akryláty a/nebo silikonová lepidle.
  Kinetika liberace není 0.rádu (spíše odpovídá
  1.rádu).
• B) Náplast s rídící membránou má zásobník s
  kapalným nebo polotuhým obsahem. Membrána je
  ethylenvinylacetátový kopolymer nebo ze silikonu.
  Kinetika liberace je 0.rádu.

105
Popis konstrukce zásobníku

• C) Náplast s uvolnováním rízeným lepivou vrstvou
  jen nekterá adheziva dokáží prevzít rídící
  funkci liberace.
• D) Náplast s LL dispergovanou v inertní
  polymerové (akryláty) matrici. Adhezivní vrstva
  je vesmes na prehnuté cásti krycí vrstvy.
  Kinetika liberace jako v bode A.
• E) Náplast s matricí obsahující mikrocástice LL.
  Uvolnování rídí spolecne stena nanesená na
  mikrocástice a polymerová matrice. Tím je
  zarucena maximální variabilita liberace.

106
Popis údaju na prípravku

• Každá náplast musí mít údaje o obsahu LL,
  rychlosti jejího uvolnování a velikosti plochy z
  níž se LL uvolnuje.

107
10.5.3. Penetrace - permeace

• prunik do kuže prunik kuží
• pak prestup do cévního
  recište

Lécivo na kuži
Lécivo v epidermis
Lécivo ve škáre a hypodermis
108

• Penetrace je bud jednoduchý prunik do materiálu
  (napr. prunik kuželu do masti v prístroji
  penetrometru), nebo pronikání agregátu,
  nosicových systému (liposomu niosomu,
  transferosomu) pres kuži.
• Permeace je jednoduchá difúze individuálních
  molekul, které neovlivnují kožní bariéru.

109
Látky urychlující permeaci a penetraci

• Organismus má obranné mechanismy proti cizorodým
  látkám a cásticím na celém svém povrchu a tedy i
  na kuži. Zde je to predevším stratum corneum
  zrohovatelá vrstva na povrchu kuže, která se
  odlupuje a stále obnovuje. V kuži je i urcitá
  aktivita enzymu.
• Urychlovace permeace a penetrace - enhancery
  pomáhají bariéry prekonat.

110
Látky urychlující permeaci a penetraci

• Enhancery rozrušují organizované struktury kuže
  lipidy v intercelulárních prostorách, zvyšují
  fluiditu lipidové vrstvy. Interagují s
  intercelulárními proteiny kuže (keratinem),
  optimalizují rozdelovací koeficient LL mezi
  prípravkem a kuží, hydratací kuže snižují difúzní
  odpor kožních membrán.
• Vzhledem k šíri efektu jsou chemicky nejednotná
  skupina.

111
Látky urychlující permeaci a penetraci

• Podle chemické struktury rozlišujeme
  alkylsulfoxidy (dimethylsulfoxid), alkoholy
  (ethanol, propanol), dioly a acetaly
  (propylenglykol..), alifatické kyseliny a jejich
  estery (k.olejová, undecylenová), deriváty
  hydroxykyselin (hexadecylalktát), amidy kyselin
  (dimethylformamid), aminokyseliny a deriváty
  (Azone),

112
pokracování

• deriváty mocoviny (deriváty imidazolinu), aminy
  (analoga Azonu), ketony (cyklopentadekanon),
  terpeny (askaridol, eukalyptol), deriváty
  sacharaidu (2-hydroxypropyl-D-cyklodextrin).

113
10.5.4. Transdermální náplasti výhody a nevýhody

• Výhody snadná aplikace, rízený prívod lécivé
  látky, vynechání pruchodu LL játry, kompliance
  pacienta, možnost prerušit prívod LL prostým
  odlepením.
• Nevýhody senzibilizace pokožky, využití menšího
  objemu LL než u parenterálí, jen nekteré lécivé
  látky lze takto podávat.

114
10.5.5. Hodnocení jakosti

• Stejnomernost obsahu LL v dávkovaných lécivých
  prípravcích dle CL. Je nutná i zkouška disoluce,
  která je rovnež popsaná v lékopisu.

115
2.9.4 Zkouška disoluce transdermálních
prípravku, CL 2002, Dopl. 2004 str.7429-7433
116
(No Transcript)
117
Topické prípravky

• Dílcí cást 11.1. INHALACE
• LF Lekce 11

118
11.1.1. Inhalanda - úvod

• Inhalanda Inhalacní prípravky - jsou urcené k
  podání do dolních cest dýchacích. Vdechují se a
  vyvolávají úcinek místní nebo systémový. Vyrábejí
  se a dodávají jako kapaliny nebo tuhé prípravky,
  které se pri aplikaci mení na aerodisperze.
• Mohou obsahovat hnací plyny, kosolventy,
  protimikrobní látky, solubilizátory a
  stabilizátory. Pomocné látky nesmí negativne
  pusobit na epitel dýchacího traktu.

119
Inhalanda - úvod

• Dodávají se ve vícedávkových nebo jednodávkových
  baleních. Jsou-li v tlakovém balení odpovídají
  požadavkum na Paeparata pharmaceutica in vasis
  cumpressu.
• Prípravky urcené k podání ve forme aerosolu se
  aplikují nekterým z techto zarízení -
  rozprašovacem (nebulizerem), -dávkovacím
  tlakových inhalátorem, -inhalátorem pro
  suchý prášek.

120
Inhalace - úvod

• Inhalace stará známá vec. Vdechovaly se páry,
  koure z rostlin apod.
• Skutecne terapeuticky zamerené inhalace od 30.let
  20. století.
• 50.léta zacátek tlakových balení LP. V
  Ceskoslovensku od 60.let.
• Po dukazu škodlivých vlivu freonu na atmosféru se
  hledalo náhradní rešení vdechování tuhých
  prášku z inhalátoru.

121
Prehled nekterých aerodisperzí
Prípravky Aerosoly Hrubé aerodisperze
parotvorné páry (vapores) ---
mlhotvorné suché mlhy a spreje (nebulae siccae) vlhké mlhy a spreje (nebulae humidae)
dýmotvorné kourotvorné dýmy, koure (fumi) vlhké dýmy a koure (fumi)
prachotvorné rozprachy, pra-chové mraky rozprachy, pra-chové mrak
122
Inhalace - úvod

• Lidské telo má radu obranných mechanismu i v
  prípade vdechovaných léciv. Musím je znát,
  abychom vedeli jak obranu prekonat.
• Zacneme trochou anatomie. Rozlišujeme horní a
  dolní cesty dýchací. Horní nos, nosní a celní
  dutiny, ústa, hrtan. Dolní od trachey pres
  prudušky, prudušinky až po alveoly.

123
11.1.2. Inhalace dolní cesty dýchací

• Trubice a alveoly z hladkého svalstva jsou
  inervovány. Vysoké prokrvení. Na povrchu
  specializované bunky (produkce hlenu, pohyb cilií
  - rasinek)
• Alveoly- velký povrch asi 70 m2 . Je jich asi 300
  milionu- pri tom v alveolárních kapilárách je v
  daném okamžiku jen 80 ml krve (absorpce kyslíku
  nebo léciv ve vysoké koncentraci).

124
Inhalace dolní cesty dýchací

• Mucus na epithelu má urcitou enzymatickou
  aktivitu, ale plícní enzymatická nitrobunecná
  aktivita je velmi nízká.
• Dva typy sekrecních bunek pro mukus (jedny
  gelovitý, druhé produkují serózní hlen). Duležité
  pro antitusica a expectorantia.

125
Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy

• Aby bylo možné dostat inhalandum až na místo
  úcinku v dostatecné koncentraci, je treba
  prekonat obranné mechanismy organismu
• Kýchání a kašel (lék nesmí dráždit príslušné
  receptory).
• Zredení. Vdechovaný vzduch (bežne 300 ml) se
  temperuje a míchá se starým (asi 2500 ml). Lécivo
  nepusobí v prímo podané koncentraci.

126
Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy

• Rasinkový epitel. Je v dýchací trubice až do
  bronchiolu o prumeru 0,3 mm. Rasinky kmitají a
  dopravují cizorodé cástice ven. Nekteré látky
  pusobí cilostaticky (napr. cigaretový kour).
• Menící se prurez cest snižování smerem k
  alveolám jednak zvyšuje odpor, ale na druhé
  strane u alveol nižší rychlost proudení vzduchu.
  Otázka peristaltiky a vazokonstrikce je významná
  zvlášte u astmy.

127
Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy

• Sterilita alveolu. V alveolách témer chybí epitel
  a a plícní kapiláry jsou kryty jen retikulárními
  bunkami. Makrofágy z techto bunek fagocytují
  pevné cástice.
• Mukus. Je na povrchu epitelu. Na nej se nalepí
  pevné cástice a díky rasinkám jsou dopravovány
  ven rychlostí asi 1 cm/min. Mukus má i urcitou
  metabolickou aktivitu (napr. je zde peptidáza).

128
11.1.3. Obecné faktory pro úcinek aerodisperze

• U léciv je nutné vedet, kam až se má inhalandum
  dostat. Vzhledem k vlastnostem dýchacích cest a
  rychlosti proudení vzduchu významnou roli hrají
• Vlastnosti cástic prumer, hustota, tvar, náboj,
  chem. složení, rozpustnost, hygrskopicnost.
• Vlastnosti aerodisperze koncentrace, typ
  cástic,výstupní rychlost, vyparování propelentu.

129
Obecné faktory pro úcinek aerodisperze

• Vlastnosti respiracního traktu promenlivost,
  vlhkost, onemocnení.
• Dechové parametry doba pozdržení, objemové
  tokové rychlosti, dýchání ústy nebo nosem.

130
Místa dosahu depozice cástic

• Pozor, cástice velikosti 0,3µm clovek z 80
  vydechne.

Prumer cástic v µm Místo
nad 30 nos, dutiny
20-30 trachea
10-20 bronchy
2 5 bronchioly
3 a méne alveoly
131
11.1.4. Inhalace - klasifikace

• Inhalanda delíme na kapalné a tuhé.
• Kapalné jsou
  a) aplikované jako páry
  (aerodisperze plyn v plynu),
  b)
  disperze kapalné fáze v plynné fázi,
  c) inhalanda z tlakových balení (dispergovaná
  látka muže být kapalná i tuhá).
• Tuhé inhalace jsou prášky na inhalaci, disperze
  tuhých látek ve vzduchu.

132
Inhalanda vaporem formantia

• Dle lékopisu inhalacní prípravky tvorící páry
  jsou roztoky, disperze nebo i tuhé prípravky,
  které se obvykle pridávají do horké vody a výpary
  se inhalují.
• Páry na inhalaci se získávají nejsnáze z
  prchavých, nízkovroucích kapalin v zarízeních
  (napr. ether inhalacní narkotikum), nebo z
  roztoku tekutin (silic) urcených k prevedení na
  páru pri vyšší teplote. Roztoky silic se nanesou
  na hladinu horké vody a vdechuje se jemná
  aerodisperze, která se tvorí pri kondenzaci páry.

133
Kapaliny pro rozprašování

• Liquida nebulam formantia jsou urceny k premene
  na aerosoly pomocí kontinuálne pracujících
  nebulizeru nebo dávkovacích rozprašovacu.
• Protože se casto pripravují koncentrované
  prípravky, které se pred pridáním do rozprašovacu
  redí, lze ke zlepšení rozpustnosti LL pridat
  vhodná rozpouštedla a solubilizátory.
• Kapaliny pro rozprašování se mohou v case
  potreby pripravit z prášku.

134
Kapaliny pro rozprašování

• Vodné tekutiny v kontinuálních rozprašovacích
  mají pH 3 až 8,5. Dodávají se vesmes ve
  vícedávkových obalech. Pokud prípravek nemá
  protimikrobní vlastnosti, muže obsahovat vhodnou
  protimikrobní prísad
• Suspenze a emulze se snadno zhomogenizují
  protrepáním a jsou stabilní pro podání správné
  dávky.

135
Inhalanda - disperze kapalné fáze v plynné

• Kapalina (predlék) se dá do rozprašovace. V nem
  úcinkem stlacených plynu, ultrazvukem apod.
  vznikají mlhy, které jsou vdechovány až do
  alveol. Do dávkovacího rozprašovace se dá takový
  objem kapaliny, aby vzniklý aerosol byl inhalován
  jedním vdechnutím. Do kontinuálních rozprašovacu
  se dává kapaliny samozrejme více.

136
Výhody a nevýhody kapalin pro rozprašování

• Výhodou je použitelnost pro široké farmakologické
  spektrum, použitelnost u detí a možnost spojit
  terapeutické pusobení systémové s pusobením na
  dýchání.
• Jsou zde i nevýhody
• Nepresné ci nejisté dávkování pacientem
  kontinuálními rozprašovaci. Problém hygieny, když
  prístroj používá více pacientu.
• Zejména u dávkovacích nebulizeru rozprašuje se
  jen malé množství roztoku, který je tedy dosti
  koncentrovaný (nehodí se pro kortikosteroidy).

137
11.1.5. Dávkovaná inhalanda z tlakových balení

• Jsou to vlastne predléky ve forme roztoku, emulzí
  nebo suspenzí dodávaných ve speciálních nádobách.
  Teprve pacient tím, že stiskne tlakový ventil
  vytvorí aerodisperzi vlastní lék - který
  pacient vdechuje.
• Obsahují krome LL i pomocná rozpouštedla jako
  ethanol, propylenglykol, makrogoly zvyšující
  rozpustnost v hnacích plynech. Casto obsahují i
  další pomocné látky, napr.stabilizátory.
  Prípravek je udržován pod tlakem vhodnými hnacími
  plyny nebo smesí zkapalnenných propelentu (mohou
  být zároven rozpouštedlem).
• Soucásti balení jsou popsány na dalších stranách.

138
Dávkovaná inhalanda z tlakových balení

• Tlakovka prázdná tlaková nádoba se všemi
  funkcními prvky.
• Jádro obvykle roztok nebo smes léciv a
  pomocných látek.
• Propelent hnací plyn, muže být v tlakovce v
  kapalném stavu.
• Nápln tlakovky jádro s propelentem.

139
Dávkovaná inhalanda z tlakových balení

• Ventil (dnes vetšinou dávkovací) umožnuje
  tlakové plnení, tlakovku hermeticky uzavírá,
  nápln po dávkách, prípadne plynule, vypouští a
  spolu s rozprašovacem ji disperguje.
• Rozprašovac je nasazen na uzáverku ventilu a
  pretvárí nápln tlakovky na aerodisperzi.

140
Dávkovaná inhalanda z tlakových balení

• Krytka chrání pred nežádoucím otevrením ventilu
  a jeho znecištením.
• Aplikátory jednoúcelové konstrukce po nasazení
  na ventil ulehcují podání disperze do úst, nosu,
  telních dutin.

141
11.1.5.1. Výroba jádra

• Jádro je koncentrát smes lécivých a pomocných
  látek.
• Výroba jádra jako u analogických roztoku, emulzí
  nebo suspenzí. Jako stroje s používají
  homogenizátory, mikronizery a míchacky.
• Zvlášt je treba sledovat jak se projeví pridání
  propelentu na fyzikálních parametrech soucástí
  jádra.

142
11.1.5.2. Výroba prípravku v tlakovém balení

• Jádro s propelentem se plní a adjustuje do
  tlakovek. Tri metody plnení
• A) Tlakové plnení. Do otevrené tlakovky se naplní
  jádro. Po uzavrení se ventilem natlakuje
  propelent.
• B) Plnení za snížené teploty a normálního tlaku.
  Do otevrené tlakovky se nadávkuje smes jádra a
  propelentu ochlazená pod bod teplotu varu
  propelentu. Tlakovka se pak uzavre.

143
Výroba prípravku v tlakovém balení

• C) Postup za podtlaku v uzavreném systému.
• Nápln tlakovky muže být dvou nebo vícefázový
  systém.

144
11.1.5.3. Príprava aerodisperze

• Nápln tlakovky je vlastne predlék, vlastní lék
  aerodisperze vzniká vypouštením ventilem s
  rozprašovacem.
• Aplikace do plic je pro pacienta prijatelnejší
  než injekcní podání. Navíc nosit tlakovku a
  použít lék lze kdykoliv.
• U inhalanda s dávkovacím ventilem je zarucena
  presnost dávkování a optimální úcinnost pri
  správné manipulaci.

145

• Kladem je ochrana léciv v tlakovém balení a
  ochranné atmosfére inertního plynu pred úcinky
  kyslíku, mikroorganismu, svetlem a vlhkostí.
• Rychlost nástupu úcinku pri pulmonálním podání je
  srovnatelná s parenterální aplikací (obrovská
  plocha alveol a jejich prokrvení).

146
Príprava aerodisperze

• Jsou zde i negativa obtížná koordinace vdechu a
  uvolnení ventilu, podráždení nízkou teplotou muže
  vyvolat spasmus prudušek, nepoužitelnost pro
  díte.
• Pri inhalacním podání systémového léciva, dosáhne
  místo úcinku jen asi 10 látky (u injekcí až
  100). Ale pozor, pri perorální aplikaci dosáhne
  místo úcinku jen 1, ci méne.

147
Príprava aerodisperze

• Negativa spojená s ochlazováním a nutnou
  koordinací dechu a uvolnení ventilu mají
  odstranovat expandery a spacery.

148
11.1.6. Tuhá inhalanda

• Tuhá léciva mohou být soucástí vícefázových
  dávkovaných prípravku z tlakových balení. Ale
  dnes jsou casto pripravovány Pulveres ad
  inhalationem prášky k inhalaci - díky novým
  inhalacním pomuckám, které mohou predstavovat bud
  predem dávkované systémy, nebo zarízení
  odebírající dávky prášku ze zásobníku.
• Je též snaha vyhýbat se freonum v tlakových
  baleních a nezkapalnitelné hnací plyny nejsou
  vždy vhodné pro insuflace.

149
Prášky k inhalaci

• Jsou to prípravky ve forme jedno-dávkových prášku
  nebo vícedávkových prášku. LL muže být
  kombinována s vhodným nosicem. Dávky bývají
  naplneny do tobolek a odtud se nasypou do
  soucástí zarízení oznaceného jako inhalátor s
  predem dávkovaným systémem. Vícedávkové prípravky
  se dávají prímo do zásobníku inhalátoru odkud si
  zarízení odebere vždy jednu dávku, kterou pak
  pacient vdechne.

150
Tuhá inhalanda

• Nelze použít každou LL. Významnou roli hrají
  fyzikální vlastnosti aplikovaných léciv prumer,
  hustota, tvar, náboj, rozpustnost a
  hygroskopicnost.
• Spolecným znakem nových inhalacních pomucek je
  dispergování tuhého léciva proudem vzduchu
  vyvolaného vdechem. Tím odpadá synchronizace
  nutná u tlakových inhaland.

151
Tuhá inhalanda

• Vdechovaný vzduch má proudit urcitou rychlostí
  (0,5-2,0 l/sec).
• Celá rada patentu chrání zarízení pro tyto
  inhalace (nejstarší je Spinhaler využívající
  práškové lécivo v tobolce).
• Požaduje se jednoduché ovládání, dávkovací
  mechanismus eliminující nezpozorovanou násobnou
  aplikaci.
• Inhalátor musí být robustní.

152
11.1.7. Léky k inhalaci

• Skupiny používaných léciv bronchodilatancia,
  parasympatolytica, antiastmatika, glukokrtokoidy,
  antibiotika, léky protizánetlivé.
• Ve stádiu klinického hodnocení je i prípravek s
  insulinem (asi obsahuje cyklodextrin jako
  pomocnou látku a nosic).

153
11.1.8. Hodnocení jakosti inhaland

• U inhalace s dávkovacím ventilem stejnomernost
  podané dávky, dávka jemných cástic a pocet
  dávkových jednotek v nádobce. V lékopisu je i
  termín odmerená dávka.
• Tesnost uzáveru se zkouší pri teplote 50-55C.
• Stejné zkoušky jsou predepsány u prášku k
  inhalaci (i když se použijí zásobní tobolky).

154
(No Transcript)
155
Hodnocení jakosti inhaland

• U spreju (hrubých aerodisperzí) se hodnotí i
  další parametry zkouškami, které nejsou v platném
  CL. Napr. úhel rozprašování aerodisperze,
  chladivý efekt hnacího plynu, rychlost výstupu
  aerodisperze z nádoby. Pri použití horlavých
  propelentu se hodnotí horlavost aerodisperze.

156
(No Transcript)
157
Nosní lécivé prípravky

• Cást 11.2. -Nasalia

158
11.2.1. Nosní prípravky úvod a definice

• Nosní prípravky (nasalia) jsou tekuté, polotuhé
  nebo tuhé prípravky urcené k podání do nosní
  dutiny k dosažení místního nebo systémového
  úcinku.
• U horních cest dýchacích nemáme tolik obranných
  mechanismu jako u dolních cest. Snad nesmíme
  zapomenout jen na kýchání, smrkání a úcinek
  mukosy. Také je vhodné, aby lécivé prípravky se
  zbytecne nedostávaly do dolních dýchacích cest.

159
Nosní prípravky úvod a definice

• Nasalia nesmí dráždit a porušovat funkce nosní
  sliznice a jejich rasinek a mukosy.
• Dodávají se ve vícedávkových nebo jednodávkových
  obalech, podle potreby s aplikátory. Obsah nádoby
  je chránen pred mikrobiální kontaminací. Jsou-li
  ve vícedávkových obalech mají obsahovat
  protimikrobní prísady.

160
Definice nosní prípravky

• Rozlišují se
• -nosní kapky a tekuté nosní spreje,
• -nosní zásypy,
• -polotuhé nosní prípravky,
• -nosní omývadla,
• -nosní tycinky.

161
Definice nosní prípravky

• Nosní kapky a kapalné nosní spreje (Rhinoguttae
  et liquida nasalia pro aerodispersione)
  roztoky, emulze nebo suspenze na kapání nebo
  vstrikování do nosních dutin. Emulze a suspenze
  mají mít potrebnou fyzikální stabilitu,
  protrepáním se obnovuje homogennost. Spreje se
  dodávají v nádobkách s rozprašovaci nebo v
  tlakových nádobách obvykle s dávkovacím ventilem.
  Velikost dispergovaných cástic má umožnovat
  jejich lokalizaci v nosní dutine.

162
Definice nosní prípravky

• Vodné nosní prípravky jsou obvykle izotonické a
  mohou obsahovat pomocné látky napr. k úprave pH,
  viskozity, tonicity, pro zvýšení stability a
  rozpustnosti LL.
• Nosní kapky aplikace vkápnutím nebo (moderní)
  vstríknutím do nosu a nosní dutiny. Jsou obvykle
  dodávány ve vícedávkových obalech opatrených
  vhodným aplikátorem.

163
Definice nosní prípravky

• Nosní zásypy (Pulveres nasales) se vefouknou
  insuflují - do nosních dutin vhodnou aplikacní