Nella maggior parte dei mammiferi,pesci,anfibi l

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• Nella maggior parte dei mammiferi,pesci,anfibi
  lenzima uricasi degrada lacido urico, meno
  solubile, in allantoina, sostanza altamente
  idrosolubile, con conseguente bassa
  concentrazione degli urati (circa 2 mg/dL. nei
  mammiferi)

• Sauri e Uccelli eliminano con gli escrementi
  lacido urico proveniente sia dal ricambio
  purinico che, in gran parte, dalla sintesi e
  trasformazione epatica dellurea

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20 MILIONI DI ANNI FA

• Gli ominidi e i grandi primati (Chimpanzé,
  Gorilla, Orangutan e Gibbone) perdono
  gradualmente il gene dellenzima urato-ossidasi
  (uricasi) e quindi vanno acquisendo valori più
  elevati di acido urico plasmatico.

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• Uricemia normale
• 3- 6 mg/100ml
• Uricemia normale
• 4,5-7 mg/100ml

• DONNE

• UOMINI

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LO SVANTAGGIO VANTAGGIOSO l ipotesi della
mutazione favorevole

• La scomparsa delluricasi sarebbe stata una
  mutazione favorevole per ominidi e primati che
  andavano assumendo la posizione eretta e che
  avevano una alimentazione prevalentemente
  vegetariana, povera di sale.
• L aumento dell uricemia avrebbe consentito il
  mantenimento di una pressione arteriosa adeguata
  attraverso la stimolazione del sistema
  renina-angiotensina) e inducendo
  sodio-sensibilità.
• Watanabe S et all., Hypertension
  200240,335

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IL VANTAGGIO SVANTAGGIOSO uricemia e
ipertensione arteriosa

• Uno studio clinico su 30 adolescenti con
  ipertensione essenziale e con uricemia pari o
  superiore a 6 mg/dl. lAllopurinolo determina
  riduzione significativa della P.A. fino a
  normalizzazione nel 70 dei casi e riduzione
  dellattività reninica plasmatica.
• Secondo gli autori, lipertensione essenziale
  sarebbe allesordio urato-sensibile e
  sodio-insensibile, diventando sodio-sensibile e
  urato-insensibile col progredire delle
  alterazioni vascolari.
• Feig DI et all. JAMA.2008300(8)924-32

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IL VANTAGGIO SVANTAGGIOSO uricemia e rischio
cardio-vascolare

• Nonostante gli studi susseguitisi negli ultimi
  decenni è rimasto a lungo controverso il rapporto
  di causalità tra acido urico e rischio
  cardio-vascolare se il Framingham Hearth Study
  (1999) concludeva per la sua assenza, studi più
  recenti come il LIFE (2004) e il Rotterdam
  (2006) lo ritengono plausibile.
• Tuttavia in studi traversali è stata riscontrata
  una forte associazione tra IMT (Intima Media
  Thickness) carotidea e livelli di acido urico.
• Montalcini et all Inetrn Emerg
  Med.20072(1)19-23
• Tavil Y et all.Atherosclerosis.2008
  197(1)159-63

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ACIDO URICO ED ENDOTELIO attrazione
fatale

• E stato ipotizzato che laumento dellacido
  urico plasmatico provochi alterazione endoteliale
  attraverso la produzione di anioni superossido,
  il decremento della NO-sintetasi della macula
  densa, laumento della renina iuxtaglomerulare.
  La somministrazione di un ACE-inibitore
  (Enalapril) e di uno stimolante della sintesi di
  NO (L-arginina) previene linsorgenza di
  ipertensione e danno renale in ratti resi
  iperuricemici con la somministrazione di un
  inibitore delluricasi.
• Khosla U et all,
  Kidney International 2006671739-1742
• Già negli anni 80 in uno studio su soggetti
  iperuricemici erano stati osservati depositi di
  cristalli di urato nelle pareti dei vasi con
  conseguente attivazione dei granulociti
  neutrofili e danneggiamento dellendotelio.
• Boogaerts MA ,et
  all Thromb Haemostas 198350576-580

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ACIDO URICO CONVITATO DI PIETRA NELLA SINDROME
METABOLICA?

• La sindrome metabolica si associa ad aumento
  delluricemia
• Liperinsulinemia è in grado di ridurre
  lescrezione renale di acido urico ma
• se fosse liperuricemia a precedere (e
  causare)linsorgenza della sindrome metabolica?

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ACIDO URICO SOTTO ACCUSA

• Lacido urico indurrebbe alterazioni
  infiammatorie e ossidative nelladipocita,
  processo chiave per lo sviluppo della sindrome
  metabolica .
• Lenzima xantina ossidasi è espresso nelle
  cellule adipose ed ha un ruolo critico nella
  regolazione delladipogenesi, come dimostrato in
  topi privati di tale enzima che presentano massa
  adipocitaria dimezzata rispetto ai controlli
• Cheung KJ et all Cell Metab
  20075115-128

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QUESITO

• E possibile ipotizzare che una iperespressione
  della xantina ossidasi sia allorigine sia
  dellaumento dellacido urico che dellaumento
  delladipogenesi?

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IL BENEFICIO DEL DUBBIO

• Non cè accordo sul ruolo causale
  dellacido-urico nella ipertensione arteriosa
  liperuricemia sarebbe dovuta allaumento del
  riassorbimento prossimale di sodio e acido urico
  come risposta alla diminuzione del flusso
  plasmatico renale dovuto allaumento delle
  resistenze vascolari oppure come effetto di un
  incremento di stress ossidativo.
• Studi recenti ipotizzano che luricemia
  costituisca un predittore indipendente per lo
  sviluppo di diabete. Tuttavia non è chiaro se
  liperuricemia sia conseguenza della
  insulinoresistenza o sia un fattore indipendente
  da inserire come parametro descrittivo della
  sindrome metabolica
• Sono da definire meglio le molteplici e
  apparentemente contraddittorie funzioni
  biologiche dellacido urico (immunostimolazione,
  effetto positivo nelle malattie
  neurodegenerative,attività antiossidante )

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CAUSALITAEPIDEMIOLOGICA CRITERI di
HILL

• Forza di associazione (strength of association)
• Associazioni forti vengono considerate
  evidenze più cogenti di causalità, ma
  associazioni deboli non la escludono
• Gradiente biologico (biologic gradient)
• A un aumento dellintensità dellesposizione
  al fattore causale proposto dovrebbe
  corrispondere un incremento delleffetto
• Riproducibilità (consistency
• Lassociazione viene riscontrata in studi
  diversi, effettuati su popolazioni diverse e in
  circostanze diverse
• Rapporto temporale (temporality)
• La causa deve precedere leffetto

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• Plausibilità biologica (biologic
  plausibility/coherence) Lassociazione proposta
  presenta un meccanismo fisiopatologico credibile
  e non è in conflitto con le conoscenze esistenti
• Evidenze sperimentali (experimental evidence)
  Leffetto può essere ridotto/modificato
  eliminando o alterando il fattore causale
  proposto
• Esclusione (analogy ) Meccanismi alternativi
  per leffetto causale proposto sono stati
  valutati ed esclusi mediante studi appropriati
• Specificità (specificity) È il principio più
  controverso un fattore che produce un singolo
  effetto fornisce maggiore supporto a unipotesi
  di causalità, rispetto a uno che porta a effetti
  multiformi
• Hill AB Proc R Soc Med. 196558295-300

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ACIDO URICO COME FATTORE CAUSALE DI EVENTI
CARDIOVASCOLARI E RENALI SECONDO I CRITERI DI
HILL

• Forza di associazione (strength of association)
  Unassociazione positiva fra UA ed eventi
  cardiovascolari si riscontra nella gran parte
  degli studi,anche se la forza di tale
  associazione è modesta, non giungendo, di solito,
  a raddoppiare il rischio di base. Lintensità
  dellassociazione è più forte, invece, per quanto
  riguarda gli end-points renali
• Gradiente biologico (biologic gradient) Molti
  studi epidemiologici hanno ormai stabilito una
  relazione dose-dipendente fra livelli di
  uricemia nella popolazione ed eventi
  cardiovascolari e renali
• Riproducibilità (consistency) Ampi studi
  epidemiologici eseguiti in Asia, in Europa e
  negli USA hanno condotto a conclusioni
  sostanzialmente sovrapponibili, anche se con
  qualche eccezione
• Rapporto temporale (temporality) Numerose
  evidenze da studi prospettici hanno stabilito una
  relazione temporale fra uricemia e ipertensione,
  ictus, mortalità cardiovascolare e CKD

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• Plausibilità biologica (biologic
  plausibility/coherence) Gli studi sperimentali
  nellanimale e in laboratorio hanno posto delle
  basi ragionevoli a supporto di un effetto tossico
  dellacido urico resta, in parte, da conciliare
  lapparente paradosso delle sue capacità
  antiossidanti con la sua tossicità
• Evidenze sperimentali (experimental evidence) I
  dati di intervento nellanimale sono convincenti
  nelluomo, sono stati pubblicati alcuni studi di
  intervento con risultati favorevoli, ma si pone
  la necessità di ulteriori evidenze
• Esclusione (analogy) Spiegazioni alternative sono
  state progressivamente escluse, generalmente
  ricorrendo alluso di modelli multivariati, anche
  se, forse, sono necessarie evidenze ancora più
  forti
• Specificità (specificity) Questo criterio, fra
  laltro quello ritenuto più discutibile, risulta
  di difficile applicazione al rapporto fra
  uricemia e danno cardiorenale, dato che
  questultimo presenta una genesi comunque
  multifattoriale
• Bellomo G et all G Ital Nefrol 201128(2)
  157-165