Hormon

1
Hormonální prostredí muže

• Václav HánaIII. interní klinika 1. LF UK a VFN,
  Praha
• Mikulov, 25.9.2015

2
Hormonální prostredí muže a hypogonadismus -
osnova

• Hlavní hráci a rízení gonadotropní osy
• Zmeny gonadotropní osy s vekem a vlivem dalších
  faktoru
• Hypogonadismus definice, formy a jeho príciny
• "Hypogonadismus starších mužu" - LOH
• Diagnostika LOH klinická a laboratorní
• Problematika lab. diagnostiky, metody, normy
• Terapie, monitorování terapie a hodnocení efektu
• Rizika terapie

3
Gonadotropní osaod GnRH až po úcinky ve tkáních

• HYPOTALAMUS GnRH (pod vlivem vyšších center)
• HYPOFÝZA LH, FSH
• VARLATA testosteron (DHT,estradiol)
• inhibin
• CIRKULACE SHBG (50), albumin, (transkortin)
• TKÁNE volný testosteron(0.5-3), DHT, estradiol
• androgenní receptor ruzná
  senzitivita - CAG repeats

4
Gonadotropní osa - regulace
5
Fyziologické zdroje androgenu
Greenspan FS, Gardner DG. Basic Clinical
Endocrinology. Lange, NY, 2004482.
6
Úcinky testosteronu jsou spolecným úcinkem T,
DHT, E2
E, DHT,
7
Zmeny SHBG
Snížení SHBG Strední obezita Nefrotický syndrom Hypotyreóza Lécba glukokortikoidy, progestiny a androgeny Akromegalie Diabetes mellitus Zvýšení SHBG Stárnutí Jaterní cirhoza a hepatitis Hypertyreóza Lécba antikonvulsivy Lécba estrogeny HIV casté situace
Bhasin et al. Testosterone Therapy in Men with
ADS. JCEM, 2010, 536
8
Citlivost tkání k androgenum

• androgenní receptor na X(q11-12) chromozomu, 919
  AMK
• v exonu 1 DNA opakující se triplet CAG
• CAG repeats - lt10-38x - ruzná senzitivita AR
  cím kratší, tím senzitivnejší
• androgen AR aktivita androgen responzivních
  genu

9
Testosteron a veka obezita...- pokles T-
vzestup SHBG vetší pokles fT
EMAS Europ.Male Aging S., Wu et al., JCEM, 2008
10
Obezita a hypogonadismus

• Obezita zvýšená konverze T na E2 (aromatáza v
  tukové tkáni) - suprese Gn pokles T a fT
• zvýšený leptin tlumí Gn osu i odpoved Leydig.bb.
• zvýšené parametry zánetu TNFalfa, IL-1b útlum
  Gn osy
• BMIgt40 -30 syndrom spánkové apnoe útlum LH
• obézní (z nich 37 DM2) 58 nízký TT a 36 fT
  (Hofstra 2008)
• nízký fT- obézní 40, obézní DM2 50
• (Dhindsa 2010)

Aftab, Clin.endo, 2013
11
Prevalence nízkého testosteronu s vekem
NEJM 2004350483
12
Hypogonadismusdefinice

• snížená funkce varlat nebo vajecníku, která
  zahrnuje
• poruchu produkce anebo funkce gamet
• poruchu tvorby anebo úcinku hormonu
• nebo obojího

13
Typy hypogonadismu

• 1. Permanentní-
• Vrozený (Kallmannuv sy, Klinefelteruv sy...)
• Získaný (periferní - orchiektomie, centrální
  
• hypot.-hypofyzární léze, kombinovaný - LOH)
• 2. Potenciálne reverzibilní ve spojení s
  obezitou/DM2, chronickými zánetlivými
  onemocneními (CHOPN, strevní zánety, nefropatie),
  psychol. stavy (deprese, stress), hyperPRL,
  hypotyreoza, stres, léky, alkohol, LOH

14
Typy hypogonadismu

• 1. Permanentní-
• Vrozený (Kallmannuv sy, Klinefelteruv sy...)
• Získaný (periferní - orchiektomie, centrální
  
• hypot.-hypofyzární léze, kombinovaný - LOH)
• 2. Potenciálne reverzibilní ve spojení s
  obezitou/DM2, chronickými zánetlivými
  onemocneními (CHOPN, strevní zánety, nefropatie),
  psychol. stavy (deprese, stress), hyperPRL,
  hypotyreoza, stres, léky, alkohol, LOH

15
"Late - onset" hypogonadismus - definice

• klinický a biochemický syndrom spojený s nízkou
  koncentrací testosteronu, která muže negativne
  ovlivnit funkce více orgánu a kvalitu života
• prevalence 2.1 12.8 ve stredním až vyšším veku
  v Evrope i USA (Zarotsky et al., J.Hormones 2014)
• velmi pravdepodobne velké množství mužu není
  diagnostikováno (Trinick et al., Aging male,
  2011, 10-15)

Lunenfeld et al., Recommendations on the
diagnosis, treatment and monitoring of
hypogonadism in men, Aging Male, 2015
16
"Late - onset" hypogonadismusEuropean Male Aging
Study (EMAS)

• Kriteria LOH
• soucasne reprodukovatelne nízký TT lt 11 a FTlt
  220 pmol/l a tri klinické sex. symptomy (pokles
  libida, zhoršení ranních erekcí a erektilní
  dysfunkce)
• prevalence LOH u 2 mužu neselektované populace
  ve veku 40 - 80 let
• --------------------------------------------------
  --------------------
• Biochemický hypogonadismus 23.3 (40 - 79 let)
• (obezita, chron. komorbidity, metabol. syndrom,
  deprese)

Wang et al. Int.J.Androl, 2009, 1 Tajar et al.
JCEM, 2012, 1508
17
Klinické projevy hypogonadismu obecne

• Specifictejší symptomy a projevy
• opoždený sex. vývoj, pokles libida a aktivity,
  úbytek ranních erekcí, ED, gynekomastie, ztráta
  ochlupení, malá nebo zmenšující se varlata,
  infertilita, snadná zlomenina, nízká BMD, návaly
  horka a potu
• 2. Méne specifické
• pokles energie, aktivity, sebevedomí,
  depresivita, zhoršení koncentrace a pameti,
  poruchy spánku-spavost, mírná anemie, pokles
  svalové hmoty a síly, nárust tuku, obezita,
  pokles výkonnosti
• 3. Dotazníky - málo specifické (30)

Bhasin et al. Testosterone Therapy in Men with
ADS. JCEM, 2010, 2536
18
Symptomy LOH a testosteronv EMAS
z 32 symptomu signifikantne korelovalo s TT nebo
fT 9
Libido, ranní erekce, erektilní dysfunkce -
syndrom. asociace s nízkým T
Wu et al, N Engl J Med 2010 363123-135
19
Vzestup prevalence symptomu pod urcitou
koncentraci testosteronu
Zitzmann et al., Association of Specific Symptoms
and Metabolic Risks with Serum Testosterone in
Older Men, JCEM, 2006, 4335
20
Laboratorní diagnostika LOH I.

• Samotné symptomy nestací !!!
• Musí být nízký testosteron !!!
• Co mužeme stanovit
• Celkový testosteron TT T-SHBG T-albumin FT
• Volný testosteron - FT
• Biologicky dostupný testosteron nonSHBG (volný
  T-albumin)
• free androgen index - FAI pomer 100xT/iSHBG

21
Laboratorní diagnostika LOH II.

• Celkový testosteron ráno, alespon 2x, mimo
  akutní onemocnení
• Hranice Není konsensus pro hranici TD-
• Endocrine Society 2010 podle norem laboratore,
  9.8 10.4 nmol/l dolní hranice pro mladé zdravé
• ISSAM doporucuje dolní hranici 12 nmol/l
• EMAS- LOH TT 11 nmol/l, fT 220 pmol/lWu et al.
  NEJM 2010
• Austrálie TT 6.4 nmol/l, fT 170 - 310
  pmol/l
• Yeap JCEM 2012

22
Laboratorní diagnostika LOH III.

• Volný testosteron mnoho zpusobu, liší se,
  nespolehlivé ekvilibracní dialýza LCMS/MS
  zlatý standard- spolehlivá ale drahá metoda
• Vypoctený volný T Vermeulen et al. JCEM 84
  36663672, 1999 FT (T - (N x FT))/(Kt SHBG
  - T NFT)
• EMAS fT zpresní diagnostiku LOH v šedé zóne TT
  8-11 nmol/l, FTlt 220 pmol/l
• ISSAM dopor. fT a biologicky dostupný T, kde je
  diskrepance mezi klinikou a TT

23
Syndrom deficitu androgenu u mužu Doporucení
Endocrine Society 2010
I.

• Dg. Syndromu deficitu androgenu pouze u mužu s
  kozistentními príznaky a nepochybne nízkým
  testosteronem
• Merit 2x ranní celkový testosteron spoleh.
  metodou.
• Nemerit v dobe akutního nebo subakutního
  onemocnení.
• Kde hranicní TT, ocekávaná zmena SHBG volný T
  nebo biologicky dostupný T overenou metodou
  (obézní).
• Další vyšetrení LH, FSH
• primární hypogon.- karyotyp
• sekundární hypogon.- prolaktin, Fe sat.,
  hypof.testy, MR

Bhasin et al. Testosterone Therapy in Men with
ADS. JCEM, 2010, 2536
24
II.
Syndrom deficitu androgenu u mužu Doporucení
Endocrine Society 2010

• Lécba Testost. u symptomatických mužu - s
  cílem zachovat sek. pohlavní znaky, zlepšit pohl.
  funkce, pocit spokojenosti, svalovou hmotu a sílu
  a kostní denzitu.
• Hodnotit za 3-6 mesícu a pak rocne efekt a
  negat. úcinky.
• Testosteron držet uprostred norm. rozmezí u
  klasického hypogonadismu a u LOH v dolním pásmu
  mladých zdravých. Vyšetrit za 3-6 mesícu po
  zahájení.
• Monitorovat hematokrit nad 54 STOP. (4x
  casteji nad 50 proti placebu)
• Hypoxie, SAS. BMD za 1-2 roky. Monitorovat
  prostatu.

Bhasin et al. Testosterone Therapy in Men with
ADS. JCEM, 2010, 2536
25
Algorytmus LOH
z dat EMAS - Wu a Huhtaniemi, 2014
26
Lécba hypogonadismu
Úroven léze Preparát
Hypotalamus GnRH LH,FSH androgeny
pulsatilne Hypofýza LH,FSH
androgeny GnRH receptor Varlata androgeny
v puberte androgeny Gn až k indukci
fertility - hCG vetší testes QoL, (ev.
zamrazit) pak testosteron a Gn až k indukci
fertility
27
Substituce mužského hypogonadismu testosteronem

• Perorální - testosteron undekanoát
  (Undestor,Org.) (- mesterolon
  (Proviron)
• Muskulární - smes esteru testosteronu (Sustanon,
  Org.) - testosteron isobutyrát (Agovirin
  depot)
• - testosteron undekanoát (Nebido, Sch.)
• - testosteron buciklát (á 4 mesíce)
• 3. Bukální - mukoadhesivní polymer s T
  (Striant, Mipharm)
• 4. Transdermální - náplasti a gely
• - náplasti - Androderm, Andropatch
• - gely AndroGel 1 (Besins Health),Testogel
  (Sch.), Testim (Auxilium-Ipsen), 2 do
  axily
• 5. Implantace testosteronových kapslí á 6 mesícu

28
Testosteron undekanoát 1000 mg im.(Nebido,
Schering)
á 6 - 9 - 12 týdnu
Testo. enantát á 3 týdny
TU v ricinovém oleji - 2. inj. za 6 týdnu, dále á
12 týdnu
Schubert et al., JCEM, 2004, 5429
29
AndroGel 1 (Besins Healthcare)9-14 steroidu
se vstrebá (z 10g gelu 10 mg T/den) nežádoucí
úcinky - iritace pokožky
30
Príznivý vliv substituce testosteronem na

• libido, erekce (pri nízkém T)
• telesné složení-tuk,sval sval. sílu ?
• metabolické parametry, DM2, CVD ?
• kostní denzitu v L páteri mírne zvyšuje
• krvetvorbu
• psychiku pamet?,QoL?, deprese?
• Jasnejší benefit pri velmi nízkém T
• - ale chybí velké randomizované kontrolované
  studie

Yassin et al., Clin. endo. 2015
31
Záver

• Hypogonadismus obecne má závažné orgánové a
  psychické dusledky a je nutné ho lécit
• LOH je specifický (2-6 vyššího veku) Definice
  klinická kriteria (nízká specificita) nízký
  testosteron (meze?)
• Nutné individuální posouzení a diskuse s
  pacientem redukce, životní styl, lécba
  komorbidit
• U indikovaných pacientu s LOH je možná terapie
  testosteronem s hodnocením efektu a vedlejších
  úcinku
• K posouzení efektu a rizik dlouhodobé terapie T u
  LOH chybí velké randomizované, kontrolované studie

32
Dekuji za pozornost. vaclavhana_at_gmail.com tel.
22496 2819
33
Effects of intermission and resumption of
long-term testosterone replacement therapy on
body weight and metabolic parameters in
hypogonadal middle aged and elderly men. Yassin
et al., Clin. endo. 2015

• observacní studie
• 262 mužu (prum. 62 let) s hypogonadismem s
  erektilní dysfunkcí až 11 let (147 s prerušením)
• 115 léceno kontin. TU (Nebido) kontinuální
  zlepšování hmotnosti, lipidu, glukozy, HbA1c, TK
  a CRP
• 147 léceno TU s prerušením pri prerušení
  zhoršení parametru, po obnovení lécby opet
  zlepšení
• Záver T zlepšuje hmotnost a metabol.parametry

34
III.
Syndrom deficitu androgenu u mužu Doporucení
Endocrine Society 2010

• Kontraindikace lécby
• karcinom prostaty a prsu
• uzel/indurace prostaty, PSA nad 4 ng/ml nebo nad
  3 ng/ml u rizikových (RA, afroamericani)
• hematokrit pres 50
• nelécený težký SAS
• težký LUTS s Int. Prostate Symptom Score nad 19
• nekontrolovaná srdecní nedostatecnost

Bhasin et al. Testosterone Therapy in Men with
ADS. JCEM, 2010, 2536
35
Rizika lécby

• polyglobulie zvlášte u starších mužu
• prostata ? observacní neprokázaly vztah T a caP
  a mezi TRT a caP/biopsií
• pri TRT sice vzestup Hct a PSA, ale ne caP
• Chybí velké dost. dlouhé kontrolované
  studie a bez nich
• nelze defin. vyloucit riziko vztahu
  TRT k caP
• kardiovaskulární riziko (nejsou jasné dukazy pro
  riziko)
• infertilita
• lipidy ?
• syndrom spánkové apnoe ?
• nekontrolovaná srdecní nedostatecnost - opatrnost

36
Substituce testosteronem v CR
37
Dekuji za pozornost. vaclavhana_at_gmail.com tel.
22496 2819
38
Rizika lécby
III.

• polyglobulie
• prostata ? z Lunenfelda str 11
• observacní studie neprokázaly záv. mezi konc. T a
  výskytem/rizikem pCA, mezi TRT a incidenci
  caP/biopsií
• prospektivne pri TRT sice vzestup Hct a PSA, ale
  ne caP
• nicméne chybí velké kontrolované studie a bez
  nich nelze defin. vyloucit riziko TRT k caP
• sledovatPSA
• kardiovaskulární riziko (nejsou jasné dukazy)
• infertilita
• lipidy ?
• syndrom spánkové apnoe ?
• nekontrolovaná srdecní nedostatecnost

39
Onemocnení s vysokým výskytem hypogonadismu

• selární tumory, ozárení
• lécba glukokortikoidy nebo opiáty, (psychof.)
• hubnutí pri HIV infekci
• terminální renální selhání a dialýza
• stredne težká a težká CHOPN
• neplodnost
• osteoporoza, snadná fraktura zvlášte u mladých
• diabetes mellitus 2. typu, Obezita

40
Jak vyšetrovat ?

• 1. dotazníky senzitivní, ale nespecifické
• (ADAM 97 / 30)
• 2. anamneza
• 3. fyzikální vyšetrení
• ochlupení (vousy,pubické), gynekomastie
• velikost a konzistence testes
• svalová masa a síla, nárust abdomin.tuku
• ztráta výšky, fraktura pri minim.síle

41
Vliv substituce testosteronem na metabolické
parametry

• úbytek tuku
• nárust netukové telesné hmoty
• zvýšená svalová síla (ne všechny studie)
• efekt mírný
• zlepšení DM 2 (glukoza, HbA1c, triglyceridy)
• metabol.sy glukoza, HOMA, pas, triglyc.

Basaria. Lancet 2014 Endo Society 2010, Corona et
al. Best Practice 2013
42
DM2 a hypogonadismus - Jones

• lécba diabetiku 2. typu testosteronem zmenšení
  obv. pasu, zlepšení IS
• Záver T zlepšuje hmotnost a metabol.parametry

43
Substituce testosteronem a kostní denzita

• hypogonární mají sníženou denzitu a zvýšené
  riziko fraktur koreluje nejlépe s estrogenem
• lécba T - vzestup BMD vzestup v L páteri a ne
  v krcku (potreba lepších studií)
• - vliv na fraktury? chybí studie

Meier et al. Arch Int Med, 2008, 47
44
Substituce testosteronem a psychologické symptomy

• Nejaké dukazy zlepšení, ale nekonstantní
• kvalita života
• nálada
• depresivita
• pamet

45
Souhrn lécby

• Existují dukazy pro zlepšení ruzných symptomu a
  nálezu a komorbidit.
• s velmi nízkým T jasnejší benefit
• chybí velké randomizované studie

46
Koncentrace testosteronu neodliší symptomatické
muže

• Není jedna hranice testosteronu, která by
  odlišila symptomatické od asymptomatických mužu a
  odlišila ty, kterí budou profitovat z lécby
• Symptomy mohou být zpusobeny i jinými prícinami
  než jen nízkým testosteronem
• Hladiny testosteronu, pri kterých se symptomy
  objeví se liší podle
• symptomu ruzný symptom ruzná hranice
• pacienta

47
Laboratorní diagnostika problematika norem pri
rozdílné senzitivite

• Liší se senzitivita androgenního receptoru CAG
  repeats takže ruzná koncentrace T muže
  vyvolávat ruznou biol. odpoved a tím dán i
  problém jednotných hranic
• Diskrepance mezi koncentrací T a klinickým
  obrazem stanovit CAG repeats

48
Koho a jak vyšetrovat ?

• Vyšší výskyt symptomatického hypogonadismu u
  starších mužu s
• diabetes mellitus 2. typu
• obezitou
• benigní hyperplazií prostaty
• LUTS symptomy z dolních mocových cest

49
Onemocnení vyskytující se s hypogonadismem

• obezita
• diabetes mellitus 2. typu
• arteriální hypertenze
• CHOPN
• renální selhání
• snížená kostní denzita
• HIV
• metabolický syndrom

50
Komorbidity prícina nebo asociace?

• Je nízký testosteron prícinou nebo následkem ?
• Zlepší lécba testosteronem základní onemocnení ?

51
Tvorba testosteronu ve vývoji muže
E, DHT,
hCG
52
Biologické úcinky androgenu

• plod - diferenciace vnitrního a zevního mužského
  genitálu plodu
• puberta mužský somatický vývoj sek. pohlavní
  znaky, rust, svaly, larynx, ochlupení, ....
• dospelost -metabolické úcinky proteo a
  osteoanabolické, erytropoeza
• libido, sex. funkce, sociální chování

53
Patogeneze hypogonadismu

• Permanentní trvalé poškození periferní nebo
  centrální
• Potenciálne reverzibilní porucha osy na ruzných
  úrovních v souvislosti s celkovými onemocneními
  napríklad chron. onemocnení (obezita, HIV,
  CHOPN, strevní zánet, RA, DM2, psychiatrická
  onem, hemochromatoza), hyperprolaktinémie,
  hypotyreoza, nefropatie, stress, léky,
  alkoholismus
• Zacarovaný kruh vzájemne se potencující
  symptomatologie chronického onemocnení a
  hypogonadismu

54
Laboratorní diagnostika problematika norem u
vyšších vek. skupin

• Není jednotná norma
• Rozdíly v klin. projevech pri ruzných hodnotách
  TT
• Navíc muže být ruzná citlivost andro. receptoru
• Normy (Austrálie) dolní hranice pro 70 90 let
• TT 6.4 nmol/l (2.5 percentil, u 400 zdravých,
  nekuráku, bez DM a ICHS, ca, deprese, demence)
• Yeap et al, JCEM, 2012, 4030 4039

55
Hormonáln prostredí muže a mužský hypogonadimsus
Mikulov - OSNOVA

• Anatomické fyziologické podklady
• Hlavní hráci a rízení Gn osy
• Formy hypogonadismu defin. a jeho príciny
• Diagnostika lab a klinická... anemie,
  osteoporoza
• Problematika lab. diagnostiky, metody, normy
• Senzitivita tkání, A receptory, stanovení
• Terapie, monitorování terapie a hodnocení efektu
• Rizika terapie prostata, polyglobulie,
  gynekomastie
• -------------
• Diagnostika laboratorní klinika, potenciálne
  transit. stavy, komorbidity

56
Klinické projevy hypogonadismu

• 1. Pohlavní
• pokles libida, erektilní dysfunkce, úbytek
  ranních erekcí, zhoršení orgasmu
• 2. Nepohlavní
• únava, deprese, zhoršení koncentrace, pokles
  životní spokojenosti
• úbytek svalové hmoty a síly, nárust tuku
  celkove i viscerálne
• osteoporoza, anemie, obezita, metabolický
  syndrom

Lunenfeld et al., Recommendations on the
diagnosis, treatment and monitoring of
hypogonadism in men, Aging Male, 2015
57
Testosteron a vek- pokles T- vzestup SHBG
vetší pokles fT
FHS Framigham Heart S. EMAS Europ.Male Aging
S. MrOS- Osteoporotic Fr. S.