Pr

1
Pourquoi sintéresser aux démences?

• Enjeu Majeur de santé publique
• 165 000 nouveaux cas/ an 870 000 cas
• Incidence augmente avec lâge (11,5 cas/1000
  mais 74/1000 après 90 ans)
• Mortalité x2,4 médiane de survie 8,1 ans
• Espérance de vie de -50 P/R à une cohorte de
  même âge

2. Une prise en charge améliorée
Traitements médicamenteux disponibles et essais
cliniques en cours Prise en charge
médico-sociale- pronostic
3. Ouvre une fénêtre sur la connaissance des
fonctions supérieures et du comportement
2
MODE DENTREE FREQUENT LA PLAINTE MNESIQUE
SAGIT-IL DUN TROUBLE PATHOLOGIQUE?
SI OUI, EST-CE UNE MALADIE DALZHEIMER DEBUTANTE?
3
CAS CLINIQUE (partie 1) La plainte mnésique
Femme de 76 ans Pas dATCDS médicaux Depuis 2-3
ans se plaint de sa mémoire
Cherche ses affaires en permanence Difficultés à
trouver les noms propres  oubli à mesure  (ne
se souvient plus trés bien ce quelle a fait les
jours derniers)
4
PLAINTE MNESIQUE
Mémoire épisodique capacité à créer un souvenir
à partir dun événement vécu Capacité à rappeler
ce souvenir grace au contexte dacquisition (lieu,
moment, émotion)
RAPPEL
ENCODAGE
CONSOLIDATION
5
BASES NEURALES (SIMPLIFIEES) DE LA MEMOIRE
EPISODIQUE
6
PATHOLOGIES ET MEMOIRE EPISODIQUE
7
COMMENT DISTINGUER
CONSOLIDATION ALTEREE (MA DEBUTANTE?)
RAPPEL/ENCODAGE ALTERES (ATTEINTE CPF?)
8
CAMION SAUTERELLE PASSOIRE MUSEE LIMONADE
9

1. LECTURE
2. CONTROLE DE LENCODAGE (RELECTURE)
3. RAPPEL IMMEDIAT /5
4. LIBRE (RIL)
5. INDICE (SI RIL INCOMPLET)

4.RAPPEL DIFFERE /5 1. LIBRE (RDL) 2. INDICE
(SI RDL INCOMPLET)
5. TOTAL RL RD /10
10
RAPPEL LIBRE TOTAL (/10)
11
CAS CLINIQUE SCENARIO 1
RL DIMINUE RT DIMINUE DESORIENTATION
TEMPORO-SPATIALE
1
APRAXIE GESTUELLE TROUBLES VISUO-CONSTRUCTIFS COMP
REHENSION ALTEREE
2
FLUENCE VERBALE ALTEREE TROUBLES DE
LABSTRACTION TROUBLE DU CALCUL MENTAL
3
DIFFICULTES A GERER SES COMPTES/
COURSES/ TRANSPORTS EN COMMUN
4
12
RAISONNEMENT  ANATOMIQUE  DEVANT UN SYNDROME
DEMENTIEL
13
EXAMEN CLINIQUE SUR LA BASE DU RAISONNEMENT
 ANATOMIQUE 
2. Tester  1  Mémoire épisodique A.
Orientation temporo-spatiale B. Mémoire
épisodique verbale (les  5 mots ) C. Mémoire
épisodique visuelle (rappel de la figure
géométrique)
3. Tester  2  Fonctions instrumentales A.
Langage dénomination compréhension langage
écrit B. Gestes réflexifs, pantomimes
(utilisation dobjets, gestes symboliques),
compréhension des gestes réalisés par autrui C.
Capacités visuo-constructives (figure
géométrique, test de lhorloge)
14
EXAMEN CLINIQUE SUR LA BASE DU RAISONNEMENT
 ANATOMIQUE 
2. Tester  1  Fonctions instrumentales A.
Langage dénomination compréhension langage
écrit B. Gestes réflexifs, pantomimes
(utilisation dobjets, gestes symboliques),
compréhension des gestes réalisés par autrui C.
Capacités visuo-constructives (figure
géométrique, test de lhorloge)
3. Tester  2  Mémoire épisodique A.
Orientation temporo-spatiale B. Mémoire
épisodique verbale (les  5 mots ) C. Mémoire
épisodique visuelle (rappel de la figure
géométrique)
4. Tester  3  Fonctions exécutives La
batterie rapide dévaluation frontale ( BREF )
15
Batterie rapide dévaluation frontale (BREF)

• - Organisation séquentielle
  Séries Motrices / 3
• - Conceptualisation
  Similarités (3) / 3
• - Stratégie dévocation
  Fluence verbale littérale / 3
• - Contrôle des interférences
  Consignes conflictuelles / 3
• Contrôle inhibiteur
  Go/No-Go / 3
• - Adhérence à lenvironnement
  Préhension pathologique / 3
• Score total /18

16
RAISONNEMENT  ANATOMIQUE  DEVANT UN SYNDROME
DEMENTIEL
17
DEMENCE CLASSEMENT ETIOLOGIQUE
Maladie dAlzheimer (70)
Démences vasculaires (9-20)
DCLD (10-15)
DFT (3-12)
Autres (PD, PSP, DCB...)
Autres (HPN, infl, métabol...)
18
Diagnostic difficile à porter Pas dincidence
thérapeutique  MCI amnésique  surveillance
simple MA 10-15 an- 80 à 6 ans (Petersen et
al., 2001)
Diagnostic de probabilité  par
défaut  DSM-IV NINCDS-ADRDA
30
MCI
pré-démentiel  podromal 
25
stade léger
20
stade modéré
MMSE
15
10
stade sévère
5
0
1 2 3 4 5
6 7 8 9
10
Années
19
MALADIE DALZHEIMER
Delacourte 1999
20
CLINIQUE Phase détat

• Syndrome amnésique sévère
• Désorientation temporo-spatiale, non
  reconnaissance des personnes.
• Syndrome apraxo-aphaso-agnosique
• Aphasie  amnésique  puis troubles de la
  compréhension puis effondrement de la fluence
• Apraxie apraxie constructive majeure,
  apraxie idéomotrice reflexive
• Agnosie visuelle (dessins figuratifs,
  couleurs, formes, visages prosopagnosie)
• Trouble massif de l'attention
• Troubles des fonctions exécutives (syndrome
  frontal)
• Baisse de lefficience intellectuelle globale
  (jugement, raisonnement, abstraction)
• Trouble de la personnalité et du comportement
• Troubles psychiatriques hallucinations (20)
  (surtout visuelles) et délires (15),
• agitation (60) et anxiété (50)
• Divers Trouble du sommeil,Incontinence urinaire
  quasi-constante,
• troubles moteurs dans les formes
  avancées
• (rigidité, tremblement, myoclonies
  , troubles de la marche et de léquilibre),

21
DEFINITION OPERATIONNELLE DES DEMENCES
4
Syndrome secondaire à un processus pathologique
acquis
1. Altérant les fonctions intellectuelles et/ou
le comportement
2. Altérant lautonomie de lindividu (pour les
gestes essentiels de la vie quotidienne ou
par rapport à son activité antérieure)
3. Durable ( gt 6 mois)
22
MALADIE DALZHEIMER BILAN DIAGNOSTIQUE

• ANAES Bilan biologique
• (Ionogramme Ca NFS-VS, TSHus, glycémie)
• 2. Evaluation neuropsychologique
• 3. Imagerie
• Structurale (IRM cérébrale)
• Scintigraphie de Perfusion (SPECT)

23
Peptide A-B (APP-précurseur prot.amyloide)
Amyloidogénèse
APP soluble (s-alpha-APP)
Bêta-secrétase
Alpha-secrétase
Membrane neuronale
Gamma-secrétase
PS1/2
Plaques séniles (extra-cellulaires)
Bêta amyloïde A-Bêta I-42 ( Bêta-plissée )
TAU insolubles hyperphosphorylées
?

• Inflammation
• (microglie/astrocytes)
• Apo E-4
• Alpha-1-chemotrypsine

DNF
Perte cellulaire
Mort cellulaire
24
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
CONFUSION MENTALE

• Désorganisation globale de l'activité psychique
• En relation avec une obnubilation de la
  conscience
• Trouble majeur de l'attention
• Apparition brusque ou rapidement progressive
• Fluctuations des troubles cliniques
• Inversion du cycle veille/sommeil
• Perplexité anxieuse, agitation
• Délire onirique, hallucinations
• ! Les démences prédisposent aux épisodes
  confusionnels
• ! Une démence peut débuter par une confusion
• Rechercher à distance (6 mois) une altération
  cognitive

25
DEMENCES NON- DEGENERATIVES
26
DEMENCES NON- DEGENERATIVES
27
DEMENCES DEGENERATIVES
Maladie dAlzheimer
Maladie dAlzheimer
DCLD
DFT
Autres (PD, PSP, DCB...)
28
TOPOGRAPHIE CORTICALE DIFFUSE
Démence à corps de Lewy diffus débutant par une
démence
1. Syndrome parkinsonien précoce (dopa-sensible)
2. Hallucinations plus fréquentes et précoces (le
plus discriminant)
3. Le profil des troubles cognitifs Troubles
attentionnels (fluctuations)/ Syndrome
dysexécutif/ Troubles visuo-constructifs/
Syndrome amnésique
4. Atteinte occipito-temporale (HLH,
hypométabolisme) (Bashir et al., 1998)
5. EEG plus altéré (ralentissement temporal)
(Briel et al., 1999)
6. Troubles du sommeil (REM sleep behavior
disorders) Mouvements-cauchemars-Polysomnog
raphie (Boeve et al., 1999)
7. Sensibilité plus importante aux neuroleptiques
(Mc Keith et al., 1992)
8. Chutes précoces/syncopes (dysautonomie?)
29
LES FORMES A DEBUT NON TEMPORAL INTERNE DE LA
MALADIE DALZHEIMER
30
LA DEGENERESCENCE LOBAIRE FRONTO-TEMPORALE

• FREQUENT
• 2ème cause de démence (1 DFT pour 6 MA)
• Prévalence de 3-12 des démences
• (Knopman et al., 1990, Gustafson et al., 1992,
  Amouyel et Richard, 1996)
• FAIRE UN BON DIAGNOSTIC PERMET
• De traiter ce qui n est pas une DFT (MA,
  affections psychiatriques)
• De reconnaître le handicap et son pronostic
• (activité professionnelle, COTOREP, prise en
  charge au sein de la famille)
• D informer sur l évolution, le pronostic, le
  risque  génétique 

31
LA DEGENERESCENCE LOBAIRE FRONTO-TEMPORALE

Rosen et al., 2002
32
VARIANTE FRONTALE
ATTEINTE VENTRO MEDIANE PREDOMINANTE (Rahman et
al., 1999, Lough et al., 2001 Rosen et al., 2002)
33
VARIANTE FRONTALE CLINIQUE
Début insidieux, évolution progressive et
précocement
1. Troubles des conduites sociales et
interpersonnelles Perte des convenances sociales
et comportements antisociaux 2. Troubles de
lautorégulation des conduites personnelles Inert
ie et désinhibition (sexuelle, agressivité,
impulsions) 3. Emoussement affectif Egocentrism
e, perte de l empathie et indifférence, émotions
superficielles 4. Perte de l insight  Anosogno
sie, difficulté d introspection, faible niveau
d élaboration des plaintes

• 5. Autres troubles comportementaux
• Troubles attentionnels distractibilité,
  hyperactivité,
• Utilisation-imitation,
• Stéréotypies, et persévérations
• Rigidité mentale, idées fixes
• Négligence hygiéno-vestimentaire,
• Troubles du comportement alimentaire
• 6. Troubles du langage
• Langage spontané réduit et pauvre, voir mutisme
• Stéréotypies, persévérations écholalie,

Neary et al., 1998
34
TROUBLES EVOCATEURS
1. DESINTERET SOCIAL 100 2. NEGLIGENCE
PHYSIQUE 95 3. APATHIE 94 4.
HYPERORALITE 86 5. HYPERACTIVITE 81 6
. INDIFFERENCE AFFECTIVE 78 7.
IRRITABILITE 76 8. DESINHIBITION
COMPORTEMENTALE 70 Symptômes présents dans
70 des cas dans une série de 74 patients
(Pasquier et al., 1999)
35
VARIANTE FRONTALE EXAMEN AU LIT
1. TESTER LES FONCTIONS FRONTALES

• Par ex, BREF (Batterie Rapide d Efficience
  Frontale) (Dubois et al., 2000)

• 2. MONTRER QU IL N Y A PAS
• De syndrome amnésique sévère
• Datteinte instrumentale significative
• De désorientation spatiale

3. EXAMEN NEUROLOGIQUE

• Syndrome parkinsonien modéré,
• Bégaiement, echolalie/pallilalie, apraxie
  bucco-facio-linguale,
• Atteinte du motoneurone,
• PA basse et labile
• Troubles sphinctériens

36
IMAGERIE DANS LA VARIANTE FRONTALE

• Atrophie
• lobe frontal et temporal antérieur, gyrus
  cingulaire, insula
• respect relatif de lhippocampe et de lamygdale

37
TRAITEMENT ACTUEL DE LA MA
TRAITEMENT DES SYMPTOMES 1. Médicamenteux
Anticholinestérasiques MA forme légère à
modérée (extension à sévère) Aricept
(donepezil) Exelon (rivastigmine) Reminyl
(galantamine) Antagoniste des récepteurs
glutamatergiques MA modérément sévère à
sévère Ebixa (mémantine) 2. Stimulation
cognitive Orthophonie, ergothérapie, HdJ 3.
Mesures médico-sociales Aides au domicile,
protection des personnes et des biens, soutien
psychologique des aidants
38
Peptide A-B (APP-précurseur prot.amyloide)
Amyloidogénèse
APP soluble (s-alpha-APP)
Bêta-secrétase
Alpha-secrétase
Membrane neuronale
Gamma-secrétase
PS1/2
Plaques séniles (extra-cellulaires)
Bêta amyloïde A-Bêta I-42 ( Bêta-plissée )
TAU insolubles hyperphosphorylées
?

• Inflammation
• (microglie/astrocytes)
• Apo E-4
• Alpha-1-chemotrypsine

DNF
Perte cellulaire
Mort cellulaire
39
LES TRAITEMENTS DE DEMAIN
Evaluer les nouvelles pistes thérapeutiques

• 1. Facteurs de croissance apparentés
• NGF, insulin-like factor, ciliary nerve factor
  (Phase II/III)
• Neotropine (pro-NGF) (Phase II)
• Cerebrolysine (CERE)
• 2. Oestrogénothérapie substitutive
• Diminue la formation de la beta-amyloïde
• Neurotrophique
• Pro-cholinergique
• 15 essais diminue le risque de 30
• Dans MA avérée essais en cours

40
LES TRAITEMENTS DE DEMAIN

• 3. Anti-Amyloides
• Bloquer la formation de la plaque sénile
• Inhibiteur des sécrétases beta et gamma
• Activateur de l alpha-sécrétase
• Immunothérapie ( vaccin anti-amyloïde )
• 4. Inhibiteur phosphorylation de la protéine tau
  
• Bloquer la formation des dégénérescences
  neuro-fibrillaires
• 5. Anti-inflammatoires non stéroïdiens/
  inhibiteur Cox2
• Bloquer l effet inflammatoire pathogène dans la
  formation des PS
• 6. Autres
• Anti-oxydants (selegiline, vit. E)
• Thérapie génique
• Transplantation neuronale
• Anti-calciques et inhibiteurs de lapoptose
• Prévention du risque cérébro-vasculaire

41
Cas clinique scénario 2
Rappel libre diminué Rappel total normal
Syndrome frontal  modéré 
Examen neurologique et évaluation
neuropsychologique normaux
Tristesse Asthénie Insomnie
42
SYNDROME PSEUDO-AMNESIQUE
DYSFONCTIONNEMENT FRONTAL

• SOUVENT  FONCTIONNEL 
• DEPRESSION
• ANXIETE
• PSYCHOTROPES
• TROUBLES DU SOMMEIL (APNEES DU SOMMEIL)
• SI EVIDENT, FAIRE UN TRAITEMENT DEPREUVE

43
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

• La dépression
• Entraîne de réels troubles cognitifs (de type
  frontaux pseudo-amnésique)
• Distorsion entre plainte importante et les
  capacités réelles
• Le début est facilement datable, les troubles
  sont récents
• Signes dune dépression en cours ou ATCDS
  psychiatriques
• Abandonnent facilement les tests ("je ne sais
  pas")
• Amélioration quand plus de temps
  encouragements.
• Les résultats sont souvent inconsistants
• (mauvais résultats dans les tâches simples et
  bons dans les tâches
• plus compliquées)
• Variabilité avec le temps pour des tâches de
  difficultés équivalentes.
• ! Les démences peuvent débuter par un syndrome
  dépressif
• (mélancolie d'involution)

• Dans le doute, traitement d'épreuve par
  antidépresseurs
• (énergique et prolongé)

44
Cas clinique scénario 3
Rappel libre diminué Rappel total diminué
Examen neurologique et examens complémentaires
normaux
Trouble mnesique vrai mais isolé
45
Plainte mnésique
 No man s land  entre normal et
pathologique (La question est-ce une MA
pré-démentielle?)
46
CE QUE VOUS DEVEZ SAVOIR

• Reconnaître une démence (définition)
• Evoquer une MA débutante comprendre la plainte
  mnésique
• Faire un examen des fonctions supérieures (pour
  raisonner
• devant des troubles intellectuels et du
  comportement)
• 4. Evoquer le diagnostic de maladie dAlzheimer
  démentielle
• Evoquer les diagnostics différentiels de la MA
• Les bases physiopathologiques actuellement
  reconnues
• Les principes de la prise en charge des démences