S

1
Mucopolissacaridose Tipo II

• Síndrome de Hunter

Sylvia Maria Leite Freire R1 Orientadoras Dra.
Sueli Falcão Dra. Denise Bomfim Hospital
Regional da Asa Sul/SES/DF www.paulomargotto.com.b
r
9/6/2008
2
Mucopolissaricaridoses

• Grupo de doenças genéticas causadas por
  deficiência de uma das enzimas lisossômicas
  responsáveis por uma etapa específica na
  degradação dos glicosaminoclicanos.

3
Mucopolissaricaridose Tipo II

• Resultante da atividade deficiente da enzima
  iduronato 2 sulfatase (I2S) com conseqüente
  aumento da concentração dos glicosaminoglicanos
  dermatan sulfato e heparan sulfato.

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Histórico

• Charles Hunter, 1917
• Hurler, 1924
• Brante, 1952 Mucopolissacaridoses
• Dorfman e Lorincz, 1957 defeito metabólico
• Fatantoni, 1968 acúmulo de glicosaminoglicanos

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Epidemiologia

• Prevalência - 1 170.000
• Incidência 1 100.000 160.000
• 1 68.000 320.000

6
Genética

• Herança ligada ao X
• Gene I2S Xq28
• - gt 300 mutações descritas

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Retirado de http//www.hunterpatients.com/
8
Pediatrics DOI 10.1542/peds.2007-1350
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Genótipo X Fenótipo

• Amplo espectro de manifestações
• mutações semelhantes podem estar associadas a
  diferentes fenótipos
• a ausência completa da atividade de I2S é
  associada a um fenótipo severo
• a quantidade de I2S disponível e sua atividade
  biológica não são capazes de predizer com
  segurança a severidade do fenótipo.

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Aspectos Clínicos

• Evolução e Quadro Clínico

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Evolução

• Acometimento multisistêmico
• Sinais e sintomas ausentes ao nascimento início
  entre 2 e 4 anos
• Deterioração neurológica e mental progressivas
• Desenvolvimento de doença obstrutiva alta,
  cardiopatia e perda auditiva na segunda década de
  vida

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Retirado de http//www.hunterpatients.com/
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Pediatrics DOI 10.1542/peds.2007-1350
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Aparência Geral
fronte proeminente
macrocefalia
ponte nasal rebaixada
aumento do volume da língua
lábios grossos
retardo de crescimento
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Anormalidades do Esqueleto

• Espessura anormal dos ossos
• Ossificação irregular nas epífises das
  articulações
• Costelas dismórficas
• Perda funcional

Pediatrics DOI 10.1542/peds.2007-1350
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Olhos

• Disfunção de retina
• Lesões de córnea
• Edema de disco e espessamento da esclera ?
  compressão do nervo óptico
• Subdiagnóstico

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Aparelho Respiratório

• IVAS de repetição
• Obstrução alta aumento da língua, hipertrofia
  de amígdalas e adenóides e alterações
  esqueléticas
• Estreitamento de vias aéreas
• Apnéia do sono
• Envolvimento progressivo

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Aparelho Cardiovascular

• Principal causa de morte na população de
  pacientes acometidos
• Doença valvular que acomete coração direito e
  esquerdo ? insuficiência cardíaca
• Dangel JH, 1998 27 meninos entre 2 e 11 anos ?
  apenas 5 apresentaram resultados normais à
  investigação cardiológica.
• Chen MR, 2005 11 dos 18 meninos apresentaram
  anormalidades da valva mitral

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Aparelho Gatrintestinal

• Hepatoesplenomegalia distensão abdominal
  limitação à ventilação
• Hérnia umbilical
• Hérnia inguinal
• Diarréia crônica comum em pacientes com
  acometimento neurológico

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Pele

• Espessa, com elasticidade diminuída
• Lesões cutâneas pápulas acastanhadas que
  coalescem formando sulcos

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Acometimento Neurológico

• Amplo espectro
• Atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor
• Prejuízo cognitivo grave e progressivo regressão
• Hidrocefalia comunicante moderada a severa pode
  agravar o déficit
• Convulsões em paciente com acometimento severo

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Acometimento Neurológico

• Deficiência auditiva origem mista
• Síndrome do Túnel do Carpo comum e
  subdiagnosticada
• Estreitamento do canal espinhal
• Instabilidade atlanto-axial

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Diagnóstico

• Habitualmente entre 2 e 4 anos poucos sinais
  estarão presentes ao nascimento
• Sinais e sintomas pouco específicos
• Intervalo entre a apresentação dos sinais e
  sintomas e o diagnóstico ? instituição da
  terapêutica
• A suspeita inicial é feita pelo pediatra geral

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Diagnóstico

• Excreção urinária de GAG
• método de triagem níveis de GAG aumentados
• excesso de dermatan e heparan sulfato MPS I, II
  ou IV
• falso-negativo pode ocorrer
• Atividade Enzimática
• I2S está presente em quase todas as células ? a
  atividade pode ser medida no soro, plasma,
  leucócitos ou fibroblastos
• ausência ou diminuição da atividade em pacientes
  masculinos exclusão de outras deficiências ?
  diagnóstico !

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Diagnóstico

• Análise Gênica
• confirmação do diagnóstico
• maneira segura de identificar portadoras
• Diagnóstico Pré-natal
• medição da atividade enzimática no líquido
  amniótico ou em amostras das vilosidades
  coriônicas e até mesmo no sangue fetal

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Diagnóstico Diferencial

• Deficiências de outras sulfatases
• Análise urinária MPS I MPS II
• Reposição enzimática ? necessidade de diagnóstico
  preciso e precoce

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Tratamento

• Terapia de suporte multiprofissional
• Transplante de medula óssea, transferência de
  membranas amnióticas e células de cordão
  umbilical de não afetados

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Tratamento

• Terapia de Reposição Enzimática
• Idursulfase I2S recombinante aprovada em
  julho de 2006 (0.5 mg/kg)
• Efeitos adversos relacionados à infusão
• Alto custo
• Terapia Gênica
• testes pré-clínicos em animais

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Referências Bibliográficas
1 - Rick Martin, Michael Beck, Christine Eng,
Roberto Giugliani, Paul Harmatz, Verónica Muñoz
and Joseph Muenzer Recognition and Diagnosis of
Mucopolysaccharidosis II (Hunter Syndrome)
2008121e377-e386 Pediatrics DOI
10.1542/peds.2007-1350 2 - Pinto LL, Schwartz
IV, Puga AC, Vieira TA, Munoz MV, Giugliani R, et
al. Prospective study of 11 Brazilian patients
with mucopolysaccharidosis II. J Pediatr (Rio J).
200682273-8. 3 - http//www.hunterpatients.com
/ Fotos e elementos gráficos contidos na
apresentação retirados das referências acima.
30
Obrigada!