Tetraciclinas e Aminoglicos

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Tetraciclinas e Aminoglicosídeos

• Aline La Ruina
• Ana Clara Guerreiro
• Beatriz Vasconcellos
• Carla Elias
• Carla Pardini
• Carlos Nunes
• Carolina Linhares
• Daniela Vivacqua
• Gabriel Condeixa
• Luiz Monteiro
• Mônica Pieri
• Renan Thomaka

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Tetraciclinas
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Tetraciclinas

• São derivados de hidrocarbonetos aromáticos
  polinucleares.
• Estão disponíveis na forma de cloridratos.
• Existem tetraciclinas naturais e semi-sintéticas.

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Tetraciclinas naturais

• São obtidas por fermentação de fungos.
• Clortetraciclina
• Oxitetraciclina
• Tetraciclina

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Tetraciclinas semi-sintéticas

• fosfato complexo de tetraciclina
• demetilclortetraciclina ou demeclocilina
• pirrolidinometiltetraciclina ou
  rotiletetraciclina
• Pinemepiciclina
• Metaciclina
• tetralisal ou limeciclina
• Doxiciclina
• Minociclina
• Lauraciclina
• Tigeciclina

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Atividade Antimicrobiana
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Atividade Antimicrobiana

• São antibióticos BACTERIOSTÁTICOS.
• Inibem a síntese protéica.
• Podem ter efeito bactericida.

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Atividade Antimicrobiana

• Tetraciclinas de 1a geração
• Tetraciclinas de 2ª geração doxiciclina
• minociclina

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Resistência
10
Resistência

• Alterações Cromossômicas.
• Transferência de plasmídio.

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Resistência

• Diminuição do influxo ou aumento do efluxo por
  meio de uma bomba de transporte ativo de
  proteínas
• Proteção dos ribossomos devido à produção de
  proteínas que interferem na ligação da
  tetraciclina com os ribossomos
• Inativação enzimática.

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Resistência

• Gram-negativas
• Estafilococos
• Proteus sp. e Pseudomonas aeruginosa
• Neisseria gonorrhoeae.

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Farmacocinética
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Farmacocinética

• As tetraciclinas diferem-se em sua absorção após
  a administração oral e em sua eliminação

• Administração
• Via oral maioria, exceto oxitetraciclina (IM)
• Doxiciclina e Minociclina são também encontradas
  por via parenteral

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Farmacocinética
Absorção estômago e intestino
delgado Diminuem a absorção
alimentos cátions divalentes de cálcio,
magnésio, ferro e trivalentes de alumínio
laticínios antiácidos e pH alcalino
Farmacocinética

• Absorção
• estômago e intestino delgado
• Diminuem a absorção
• alimentos
• cátions divalentes de cálcio, magnésio, ferro
  e trivalentes de alumínio
• laticínios
• antiácidos e pH alcalino

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Farmacocinética

• Absorção
• 30 Clortetraciclina
• 60-70 Tetraciclina
• Oxitetraciclina
• Metaciclina
• 95-100 Minociclina
• Limeciclina
• Doxiciclina

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Distribuição
Farmacocinética

• Circulam na corrente sanguínea ligadas a
  proteínas plasmáticas na fração de 40-80.
• Sofrem ampla distribuição pelos tecidos e
  líquidos corpóreos.
• minociclina ? alta concentração na lágrima e na
  saliva
• Não atravessam bem a BHE, mesmo em inflamações,
  exceto doxicilina (13) e minociclina (30)
• Atravessam placenta e possuem afinidade pelo
  Cálcio (danifica ossos, dentes e unhas em
  formação)

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FarmacocinéticaMetabolismo

• As tetraciclinas são parcialmente metabolizadas
  no fígado, sofrendo conjugação com o ácido
  acético e o ácido glicurônico.
• Clortetraciclina ? inativada nos líquidos
  orgânicos

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Farmacocinética Excreção

• principalmente pela bile
• Minociclina 90
• circulação êntero-hepática ? manutenção dos
  níveis séricos
• De 10 a 50 pela urina (filtração glomerular)
• Pelas fezes
• tetraciclina permanece na luz intestinal e
  modifica a microbiota, sendo depois excretada
  (interferem na absorção de anticoncepcionais)
• doxiciclina ? quelato inativo

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Farmacocinética

• As tetraciclinas são classificadas pelo tempo de
  ação
• Ação curta (6-8h)
• clortetraciclina
• tetraciclina
• oxitetraciclina
• Ação intermediária (8-12h)
• metaciclina
• Ação longa (16-24h)
• doxiciclina
• minociclina

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Interações medicamentosas
22
Interações medicamentosas

• Substâncias que diminuem a absorção das
  tetraciclinas
• medicamentos e alimentos contendo cátions di e
  trivalentes (as tetraciclinas são eliminadas como
  quelatos inativos nas fezes)
• bicarbonato de sódio (por aumentar o pH
  gástrico)
• medicamentos para dispepsia como sais de
  bismuto, caolim, pectina, cimetidina, sucralfato.
• Obs. a doxiciclina e a minociclina não sofrem
  essas interferências, porém sais de ferro podem
  prejudicar sua absorção.

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Interações medicamentosas

• Fármacos que diminuem a meia vida das
  tetraciclinas ? indutores metabólicos
• antiepilépticos defenil-hidantoína, barbitúricos
  e carbamazepina.
• Medicamentos que aumentam a hepatoxicidade das
  tetraciclinas
• clorpramida fenitoína fenilbutazona e
  derivados.

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Interações medicamentosas

• As tetraciclinas potencializam o efeito de
• anticoagulantes orais
• antidiabéticos orais (hipoglicemia)
• derivados de biguanidas -classe de antidiabéticos
  (risco de acidose láctica)
• As tetraciclinas aumentam a nefrotoxicidade de
• diuréticos acentua o nitrogênio uréico do
  sangue. Os diuréticos também aumentam o efeito
  antianabólico das tetraciclinas
• metoxiflutano (Pentrane-anestésico inalatório
  leve) potencializa e tem potencializado seu
  efeito nefrotóxico

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Espectro de ação / Indicações clínicas
26
São medicamentos de 1ª escolha

• Febre maculosa
• Tifo epidêmico
• Febre Q
• Riquetsioses
• Pneumonias atípicas causadas por Mycoplasma
  pneumoniae
• Psitacose
• Linfogranuloma venéreo por Chlamydia
• Infecções na doença de Lyme
• Febre recorrente por Borrelia recorrens
• Granuloma inguinal por Calymmatobacterium
  granulomatis

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Também são indicadas nas seguintes terapêuticas

• Cólera
• Cancróide
• Infecções por Campylobacter
• Sepse por Bacterioides
• Actinomicose
• Tétano

28
Podem ser usadas no tratamento das infecções por

• Estreptococos ß-hemolíticos
• Pneumococos
• Estafilococos

29
Adjuvantes nos seguintes tratamentos

• Úlcera gástrica por H. pylori
• Malária por P.falciparum
• Brucelose e Tularemia
• Doença inflamatória pélvica aguda
• Infecções por Pseudomonas mallei

30
Mais considerações...

• Também são usadas no tratamento de
• Exacerbações de bronquites
• Leptospirose
• Micobacterioses não-tuberculosas
• Substituem as penicilinas no tratamento da
  Sífilis

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Minociclina

• Profilaxia para meningite meningocócica
• Tratamento da hanseníase multibacilar
• Em associação com a Claritromicina e Rifampicina
• Erradicação dos meningococos
• Preferência pela Rifampicina

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Minociclina e Doxiciclina

• Tratamento da acne
• Corynebacterium acnes
• Inibição da lipase
• Concentração na derme

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Tigeciclina

• 1ª gliciclina liberada
• Nova classe de antimicrobiano
• Modificação da minociclina

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Tigeciclina
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Farmacocinética

• Administração IV
• Liga-se 70 às proteínas plasmáticas
• Meia-vida longa
• Pouco metabolizada
• Excreção da droga ativa
• Hepatopatas

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Espectro

• Aeróbios gram positivos
• Incluindo cepas sensíveis à vancomicina
• S. aureus Ca-MRSA
• S. epidermidis sensíveis ou não à meticilina
• Aeróbios gram negativos
• Acinetobacter sp.
• E.coli (mesmo ESBL)
• Klebisiella sp. (mesmo ESBL)
• Stenotrophomonas maltophilia
• Anaeróbios
• Bacterioides fragilis
• Clostridium difficile
• Clostridium perfringens
• Atípicos
• Mycobacterium sp.

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Indicações clínicas da tigeciclina

• Infecções da pele e tecido celular subcutâneo
• Tratamento de infecções intra-abdominais
  comunitárias ou hospitalares

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Efeitos adversos / Contra-indicações

• Náuseas, vômitos e diarréia
• Menores de 18 anos, grávidas e lactantes
• Infecções por Pseudomonas aeruginosa

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Efeitos Adversos
40
EFEITOS ADVERSOS

• Toxicidade direta de medicamento

Alteração da microbiota intestinal
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Trato Gastrintestinal

• Náusea
• Vômitos
• Diarréia
• Prurido anal
• Candidíase oral ou vaginal
• Enterocolite com choque e morte

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Estruturas ósseas

• No feto
• Fluorescência, descoloração e displasia
• do esmalte
• Deformidades e incapacidade de
• crescimento
• Nas crianças pequenas
• Coloração acinzentada ou marrom nos dentes
• ou malformação

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Fígado

• Diminuição da função hepática
• Necrose hepática

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Rim

• Acidose tubular renal
• Lesões renais
• Glicosúria
• Proteinúria
• Fosfatúria

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Rim

• Hipofosfatemia
• Fraqueza muscular
• Aumento da uréia sanguínea
• Aumento da excreção urinária de nitrogênio

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Outros

• Trombose venosa
• Irritação dolorosa local
• Fotossensibilidade
• Tontura,vertigem,náuseas e vômitos
• Síndrome de diabetes insípidus
• Erupção bolhosa nas mãos
• Neutropenia e anemia mais raro

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Aminoglicosídeos
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Exemplos

• Neomicina
• Tobramicina
• Amicacina
• Estreptomicina
• Espectinomicina
• Gentamicina
• Soframicina
• Paramomicina
• Arbecacina.

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Mecanismo de ação
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Bactericida
Penetração facilitada pelos inibidores da síntese
da parede celular
Aminoglicosídeos
Transporte associado a ddp dependende de oxgênio
Este sinergismo é usado no combate a Enterococo,
Estafilococo e Pseudomonas aeruginosa
Ligação na porção 30S dos ribossomos
Apresentam um efeito pós-antibiótico prolongado
contra bacilos gram negativos
Formação de proteínas erradas
51
Bacteriostático
Interferem na ligação do RNAm com o ribossomo
Impede a união dos aa
Inibem a síntese de PTN
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Áreas de ação na síntese proteíca
53
Mecanismos de resistência
54
Mecanismos de Resistência
Mecanismos de Resistência

• 1) Produção de enzimas que causam a inativação do
  ATB
• 2) Alteração na permeabilidade da membrana
  microbiana à droga
• 3) Alteração da proteína receptora ribossomal na
  subunidade 30S

• 1) Produção de enzimas que causam a inativação do
  ATB
• 2) Alteração na permeabilidade da membrana
  microbiana à droga
• 3) Alteração da proteína receptora ribossomal na
  subunidade 30S

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Mecanismos de Resistência
Mecanismos de Resistência

• 1) Produção de enzimas inativadoras
• principal mecanismo de resistência encontrado
  clinicamente
• fosforilação, adenilação ou acetilação de grupos
  hidroxila ou amino específicos
• grande preocupação com cepas de Enterococos
  resistentes

• 1) Produção de enzimas inativadoras
• principal mecanismo de resistência encontrado
  clinicamente
• fosforilação, adenilação ou acetilação de grupos
  hidroxila ou amino específicos
• grande preocupação com cepas de Enterococos
  resistentes.

56
Mecanismos de Resistência
Mecanismos de Resistência

• 2) Alteração na permeabilidade da membrana
  citoplasmática
• mutação ou deleção da proteína porina ou qualquer
  outra proteína envolvida no sistema de transporte
  de membrana
• condições de crescimento bacteriano (ausência de
  Oxigênio)
• resistência de anaeróbios restritos e de
  anaeróbios facultativos em ausência de Oxigênio

• 2) Alteração na permeabilidade da membrana
  citoplasmática
• mutação ou deleção da proteína porina ou qualquer
  outra proteína envolvida no sistema de transporte
  de membrana
• condições de crescimento bacteriano (ausência de
  Oxigênio)
• resistência de anaeróbios restritos e de
  anaeróbios facultativos em ausência de Oxigênio

57
Mecanismos de Resistência
Mecanismos de Resistência

• 3) Alteração da proteína ribossomal
• alteração ou deleção da proteína receptora na
  subunidade 30S
• relativamente rara, relaciona-se principalmente a
  resistência contra Estreptomicina
• cepas de E.coli e P.aeruginosa com resistência
  através desse mecanismo

• 3) Alteração da proteína ribossomal
• alteração ou deleção da proteína receptora na
  subunidade 30S
• relativamente rara, relaciona-se principalmente a
  resistência contra Estreptomicina
• cepas de E.coli e P.aeruginosa com resistência
  através desse mecanismo.

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Farmacocinética
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FarmacocinéticaPropriedades

• Hidrossolúveis
• Estáveis em pH 6 a 8
• Cátions polares
• Atividade microbiana ? Meio aeróbio e
• pH alcalino

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FarmacocinéticaAbsorção

• Vias de Administração
• Oral
• Intramuscular
• Intravenosa
• Tópica

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FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo

• Concentrações terapêuticas
• Fígado
• Pulmão
• Baço
• Rins
• Linfa
• Bile
• Líquidos sinovial
• Líquidos cavitários

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FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo

• Baixas Concentrações
• Líquor
• Próstata
• Humor vítreo
• Secreção brônquica
• Estreptomicina ? lesões caseosas sólidas
• e cavernas tuberculosas.

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FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo

• Altas concentrações
• Rim
• Endolinfa e perilinfa da orelha interna

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FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo

• Atividade antimicrobiana
• ?
• Concentração da droga
• Efeito pós-antibiótico
• Dose única diária

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FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo

• Meia-vida 2 a 3 horas
• Não sofrem metabolização
• Distribuem-se pelo tecido adiposo

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FarmacocinéticaEliminação

• Renal - filtração glomerular
• Excreção total em 20 a 30 dias
• Ajuste da dose

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Indicações clínicas
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Espectro de ação

• Bactérias Gram-negativas aeróbias, especialmente
  da família das enterobactérias
• (E. coli, Klebsiella, Enterobacter,
  Proteus,Morganella, Citrobacter e Providencia)
• Brucella, Yersinia pestis, Y. enterocolitica e
  Y.pseudotuberculosis
• Pseudomonas aeruginosa (exceto a estreptomicina
  e espectinomicina)

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Espectro de ação

• Estreptococos do grupo viridans e enterococos (em
  associação às Penicilinas)
• S. aureus e S. epidermidis (em associação com
  beta-lactâmicos ou glicopeptídeos)
• Mycobacterium tuberculosis (Estreptomicina) e
  micobactérias atípicas (Amicacina).

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Estreptomicina Principais Indicações

• Tuberculose resistente à Isoniazida e Rifampicina
• Endocardite e sepse por Streptococcus do grupo
  viridans (em associação à Penicilina G)
• Tularemia (MEDICAMENTO DE ELEIÇÃO)
• Peste (Doses excessivas, que podem causar choque
  tóxico pela morte maciça de bactérias)
• Brucelose - em associação à Estreptomicina com
  Tetraciclina (após resposta negativa à associação
  da tetraciclina com Rifampicina)

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Gentamicina Principais Indicações

• Endocardite por enterococo em associação à
  penicilina G e Ampicilina (MEDICAMENTO DE
  ELEIÇÃO)
• Endocardite e sepse estafilocócica em
  associação à Oxacilina ou Vancomicina
• Queimaduras, quando é comum a infecção pra
  Pseudomonas aeruginosa
• Ação inibitória sobre algumas micobactérias
  atípicas
• (tempo prolongado de tratamento X elevada
  toxicidade)

72
Gentamicina Principais Indicações

• Outras infecções por G- e estafilococo (sepse,
  infecções urinárias , respiratórias, biliares e
  peritonites)
• Infecções externas do olho e tecidos anexos
  (colírios e pomadas oftálmicas)
• OBS.
• Devido a resistência bacteriana, vem sendo
  substituído pela Amicacina nas
• infeccções hospitalares mais graves por
  enterobactérias e P. aeruginosa.

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Tobramacina e Netilmicina Principais Indicações
Apresenta as mesmas indicações já descritas da
Gentamicina
Amicacina Principais Indicações

• Apresenta as mesmas indicações já descritas da
  Gentamicina além de
• Anti-pseudomonas em associação a beta-lactâmicos
• (MEDICAMENTO DE ELEIÇÃO SE HÁ RESISTÊNCA À
  GENTAMICINA)

74
Espectinomicina Principais Indicações

• Blenorragia
• Uretrite gonocócica e Gonococcemia

Neomicina Principais Indicações

• Infecções intestinal e Profilaxia na cirurgia do
  colo (Não absorvida pela mucosa duodenal, é
  usado por VO por agir localmente sobre bactérias
  intestinais).
• Feridas superficiais infectadas , conjuntivites e
  otites externas por estafilococos ( uso tópico em
  associação a outros antimicrobianos ou
  corticóides).

75
Framicetina (Soframicina) Principais Indicações

• Descontaminação seletiva do aparelho digestório
  de pacientes neutropênicos

Paramomicina ou Aminosidina Principais
Indicações

• Leishmaniose aos que não podem receber droga
  antimonial ou o agente é resistente
• Criptosporidiose intestinal no paciente com AIDS
• OBS. Produção industrial suspensa no Brasil,
  apenas encontrado em farmácias de manipulação

76
Arbecacina Principais Indicações

• MRSA e é ativo para resistentes à Vancomicina e
  Teicoplanina (índice de cura70)
• Enterococos resistentes à Vancomicina e
  Ampicilina isolada (em associação à Ampicilina)
• OBS.
• Comercializada apenas no Japão e Coréia.

77
Interações medicamentosas
78
Interações Medicamentosas

• Sinergismo Aminoglicosídeos Beta-lactâmicos.
• Penicilina G Estreptomicina, contra
  Enterococos.
• Penicilina Antipseudomona Gentamicina ou
  Amicacina, contra Pseudomonas.
• Cefalosporina ou Vancomicina Aminoglicosídeos.

79
Interações Medicamentosas

• Nefrotoxicidade Uso com Vancomicina, Polimixina,
  Anfotericina B, Clindamicina, Furosemida.
• Ototoxicidade Uso com Ácido etacrínico.
• Paralisia neuromuscular Dose altas ou por via
  IV Doses normais em pacientes que usaram
  curarizantes e magnésio, ou portadores de
  miastenia graves.

80
Interações Medicamentosas

• Neomicina por via oral diminui a absorção da
  Penicilina V, da Digoxina, outros Glicosídicos
  digitálicos e da Vitamina B12.

81
Efeitos adversos
82
Efeitos Adversos

• Ototoxicidade destruição progressiva de células
  sensoriais vestibulares e cocleares.
• Sintomas de toxicidade coclear zumbido agudo
• Sintomas de toxicidade vestibular cefaléia ?
  náuseas, vômitos e dificuldade no equilíbrio ?
  labirintite crônica ? estágio compensatório
• Lesão inicial pode ser revertida pelo Cálcio

83
Efeitos Adversos

• Nefrotoxicidade correlaciona-se com a
  concentração que o fármaco consegue obter no
  córtex renal
• Quando aplicada sistemicamente, a Neomicina é
  mais tóxica, a Estreptomicina é a menos tóxica e
  os outros Aminoglicosídeos possuem toxicidade
  parecida.
• Suplemento dietético de Cálcio atenua e pode
  reverter a nefrotoxicidade experimental

84
Efeitos Adversos

• Bloqueio Neuromuscular inibem a liberação
  pré-sináptica de Acetilcolina e reduzem sua
  sensibilidade pós-sináptica
• A ordem decrescente de bloqueio é Neomicinagt
  Canamicinagt Amicacinagt Gentamicinagt Tobramicina
• Infusão de sal de Cálcio é o tratamento preferido
  para essa toxicidade

85
Efeitos Adversos

• Outros Efeitos
• Estreptomicina lesão do nervo óptico com
  aparecimento de escotomas, neurite periférica
• Neomicina aplicada topicamente pode desencadear
  reações de hipersensibilidade e por VO pode
  provocar síndrome de má absorção e superinfecção.
  Provoca também síndrome semelhante ao Espru
• Gentamicina por via intratecal ou
  intraventricular pode causar radiculite.

86
Referências Bibliográficas

• Walter Belda Junior Luiz Jorge Fagundes Luis
  Fernando de Góes Siqueira Neisseria
  gonorrhoeae resistência cromossômica à
  tetraciclina em São Paulo, Brasil, encontrado em
  Anais brasileiros de dermatologia vol.80 no.1
  Rio de Janeiro Jan./Fev. 2005 http//www.scielo.b
  r/scielo.php?scriptsci_arttextpidS0365-05962005
  000100005lngennrmiso acesso em 03 de
  novembro de 2009.
• KATZUNG, Bertram G. Farmacologia Básica e
  Clínica, 10a edição.
• TAVARES, Walter Manual de Antibióticos e
  Quimioterápicos Antiinfecciosos, 2a edição
• GOODMAN E GILMAN, As bases farmacológicas da
  terapêutica., 10a edição.