Dysfunkcia mikrocirkul

1
Alterácie mikrocirkulácie a možnosti
terapeutického ovplyvnenia
MUDr Peter Sklienka FNsP Ostrava
2
Dysfunkcia mikrocirkulácie
je významná?
pacienti s tažkou sepsou umierajú väcšinou pod
obrazom rozvinutého syndromu multiorgánovej
dysfunkcie orgánové dysfunkcie vznikajú
predovšetkým následkom tkanivovej
hypoxie pritom pri adekvátnej terapii majú
pacienti s tažkou sepsou DO2 spravidla
dostatocné
3
Dysfunkcia mikrocirkulácie
je významná?
pacienti s tažkou sepsou umierajú väcšinou pod
obrazom rozvinutého syndromu multiorgánovej
dysfunkcie jednou z hlavných prícin orgánových
dysfunkcií je tkanivová hypoxia pritom pri
adekvátnej terapii majú pacienti s tažkou sepsou
DO2 spravidla dostatocné
?
4
Dysfunkcia mikrocirkulácie
je významná?
!!! I napriek dostatocnej systémovej dodávke
O2 može byt porušená jeho
DISTRIBÚCIA a/alebo UTILIZÁCIA
5
Dysfunkcia mikrocirkulácie
je významná?
!!! I napriek dostatocnej systémovej dodávke
O2 može byt porušená jeho
DISTRIBÚCIA a/alebo UTILIZÁCIA DO2 je parameter
vypovedajúci o tom, kolko kyslíku opustí lavú
komoru- ale nevypovedá nic o jeho dalšej
distribúcii- tj. aká je jeho biologická
dostupnost
6
Dysfunkcia mikrocirkulácie
je významná?
Poeze M et al, Crit Care Med 2005 28 kriticky
chorých pacientov so sepsou -po iniciálnej
hemodynamickej stabilizácii boli parametre
regionálnej malperfúzie ( pHi, pCO2 gap, CBI)
silným nezávislým prediktorom mortality!
7
Dysfunkcia mikrocirkulácie
je významná?
Datábaza PubMed pri zadaní hesla
Microcirculation and sepsis 137 odkazov za
posledné 3 roky
8
Dysfunkcia mikrocirkulácie
ako vzniká?
Definícia mikrocirkulácie Funkcná- tá cast
cirkulácie na ktorej sa odohráva výmena plynov,
nutricných substrátov a metabolických produktov
medzi krvou a tkanivami Anatomická- cievy s
priemerom menším než 200 um -
malé arterioly - prekapilárne
sfinktery - kapiláry
- postkapilárne venuly
9
(No Transcript)
10
Dysfunkcia mikrocirkulácie
ako vzniká?

• Klúcovým momentom je aktivácia a následná
  dysfunkcia
• 
  endotelu
• 1kg/ 70kg t.h.
• plocha nad 1000 m
• hlavná úloha- regulácia hemostázy , hemostázy a
  distribúcie regionálneho krvného prietoku-
  zabezpecenie adekvátneho prietoku do metabolicky
  aktívnych tkanív!!!

2
11
Dysfunkcia mikrocirkulácie
ako vzniká?

• Mechanizmy aktivácie a poškodenia endotelu v
  sepsi
• -LPS a dalšie komponenty bunkovej steny
  mikroorganizmov
• TNFa, IL-1, IFN-y
• polymorfonukleáry,monocyty, lymfocyty
• komplement
• hypoxia
• ROS
• NO (velké kvantá)
• trombínový komplex.

12
Dysfunkcia mikrocirkulácie
ako vzniká?

• Protektívne mechanizmy endotelu
• - NO ( fyziologické kvantá), prostacyklin
• AT III
• aPC
• IL-10

13
Dysfunkcia mikrocirkulácie
preco vzniká?
Aký má aktivácia endotelu zmysel ?!?
14
Dysfunkcia mikrocirkulácie
preco vzniká?
Aký má aktivácia endotelu zmysel ?!?
EC semiprofesionálne antigen-prezentujúce
bunky!!! -aktivované EC exprimujú predovšetkým
gény ovplyvnujúce ich funkciu do
proinflamatorneho a prokoagulacného stavu !!!
aktivácia EC nie je povšechná- je do velkej miery
závislá na mikroenviromentálnych parametroch!!!
- timing a velkost stimulácie, typ
mikroorganizmu ( deaktivácia EC- chlamydie,
CMV)
15
Dysfunkcia mikrocirkulácie
preco vzniká?
Aký má aktivácia endotelu zmysel ?!?
Vcasná fáza Endotel sa stáva aktívnou zložkou
vcasnej fázy innátnej imunitnej odpovede na
mikrobiálnu inváziu -rozpoznanie a prezentácia
antigenu -v iniciálnej fázi zvýšenie regionálneho
blood flow ( vplyv masívneho uvolnenia NO z
monocytov) -umožnenie prísunu PMN, Mo/Mf a Ly
do poškodeného tkaniva
16
Dysfunkcia mikrocirkulácie
preco vzniká?
Aký má aktivácia endotelu zmysel ?!?
.v dalšej fázi dochádza k opuchu endotelií,
opuchu intersticia, zužuje sa lumen ciev- maximum
zmien na postkapilárnych venulách rozvíjajú sa
mikrotrombotizácie, vzniká vazoparalýza
spomalenie krvného prietoku v infikovanom tkanive
-EC paralelne exprimujú chemokíny a ahdezívne
molekuly -imunokompetentné bunky prestupujú do
intersticia
17
(No Transcript)
18
Dysfunkcia mikrocirkulácie
preco vzniká?

• Morfologicko-funkcným korelátom sú
• disrupcia tight-junction EC- leak tekutín do
  intersticia
• vznik mikrotrombotizácií
• vazoparalýza
• klinicky sa manifestujú jako bolest, scervenanie,
  opuch, porucha funkcie a teplota

19
Dysfunkcia mikrocirkulácie
preco vzniká?
EC sa tak aktívne podielajú na likvidácii
patogenov ohranicenií zápalu a zabránení jeho
propagácie do neinfikovaných tkanív!!!
20
Dysfunkcia mikrocirkulácie
preco vzniká?
Tieto deje sú v mieste infekcie pre organizmus
životne doležité a prospešné problém vzniká pri
nekontrolovanom, autoagresívnom šírení zápalovej
aktivácie EC i do vzdialených, neinfikovaných
tkanivách holoorganická aktivácia EC!!!
maligny intravaskulárny zápal
horror autotoxicus
21
Dysfunkcia mikrocirkulácie
aké sú následky?

• V prípade nekontrolovanej, dysregulovanej
  aktivácie EC táto plynule prechádza do dysfunkcie
• -neexistuje morfologický ani laboratórny korelát
  medzi aktiváciou a dysfunkciou EC-rozlíšenie len
  funkcné
• aktivácia- zmena fenotypu, endotel je funkcne
  zmenený, ale produkuje NO,PGI2, reaguje normálne
  na vazoaktívne podnety, prokoagulacný stav je
  regulovaný
• dysfunkcia- endotel nie je schopný reagovat na
  vazoaktívne podnety, nekontrolovaný prokoagulacný
  stav, nekontrolovaný proinflamatorny stav

22
Dysfunkcia mikrocirkulácie
aké sú následky?

• Dysfunkcia endotelu
• charakter nie difuzny, skor fokálny
• microcirculatory weak units
• v poškodených regionoch vzniká tkanivová hypoxia
• SEPSA - lokálna hypoxia existujúca napriek
  vysokej systémovej DO2

23
Ince C, Crit Care 2005
24
Dysfunkcia mikrocirkulácie
aké sú následky?

• Lam C.et al., J Clin Invest 1994
• -intarvitálna mikroskopia septických zvierat
• 265 vzostup poctu neperfundovaných kapilár!!!
• u perfunovaných redukcia denzity o 36
• zväcšenie vzdialenosti medzi perfundovanými o 30
• dalšie dosledky
• -pvO2 vyššie než pcO2
• ptiO2- heterogenita

25
O2
A
V
CO2 lactate
26
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti monitorovania

• Markery endoteliálneho poškodenia
• Markery regionálnej perfúzie
• Zobrazovacie metódy

27
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti monitorovania

1. Markery endoteliálneho poškodenia

• ...korelácia s negatívnym priebehom onemocnenia
• popísaná u markerov endoteliálneho poškodenia
•  
• -cirkulujúce endotelie
• -endothelin 1
• -endocan ( EC specific molecule1)
• -trombomodulin, von Willebrandov f.
• -adhezívne molekuly (E-selectin,P-selectin,
  ICAM-1, ELAM-1, VCAM)
• markery aktivácie hemokoagulácie
  (hladina/aktivita proteinu C, proteinu S, AT III,
  D-dimery, Tro atd)

28
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti monitorovania
II. Markery regionálnej perfúzie
1. ptiO2- mikroelektródy zavedené do
svalového tkaniva - v praxi bežne
nepoužívané- pocetné limitácie   2. ptiCO2-
mikroelektródy uložené sublinguálne, v GIT...
- komparácia s paCO2 (etCO2) - urcenie
pCO2 gap  
29
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti monitorovania
II. Markery regionálnej perfúzie

• Creteur J et al., Int Care Med 2006
• 18 pacientov so septickým šokom, paralelne
  monitorovaná
• mikrocirkulácia OPS, pgCO2- a pslCO2-gap

30
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti monitorovania
III. Zobrazovacie metódy

• OPS- Orthogonal Polarization Spectral Imaging
•  -použitelná bedside
• -monitorovanie sublinguálnej mikrocirkulácie
• -zobrazenie obrazu semikvantitatívna analýza
• - FCD ( functional capillary
  density) - celková dlžka
• perfundovaných kapilár na
  jednotku plochy
• ( cm/cm2)- indirektný parameter
  DO2 na regionálnej
• 
  úrovni!!!
• - arteriolar and venular diameter
• - venular red blood cell velocity

31
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti monitorovania
III. Zobrazovacie metódy
SDF- sidestream dark-field imaging (variant
OPS) -princíp zelené svetlo (530 um) vyžarované
diodou, lahko prechádza tkanivami a zobrazuje
mikrocirkuláciu- je absorbované hemoglobinom RBC
a rozptylované leukocytmi. Kamera sníma obraz cez
zväcšujúcu šošovku
www.sdfimaging.net
32
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti monitorovania
Ince C, Crit Care 2005
33
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti monitorovania
III. Zobrazovacie metódy
2. Intravitálna videomikroskopia 3.
Kapilaroskopia  4. Laser-Doppler 5. NAD/NADH
videofluorometria v bežnej praxi nie sú
používané
34
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti terapie
endothelial
directed therapy   Princíp - zabránit
dalšiemu poškodeniu endotelu - reštaurovat
fyziologické funkcie poškodených EC - obnovenie
prietoku v postihnutých oblastiach
35
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti terapie
CAVE-doležitý je casový faktor!!! -maximálna
expresia adhezívnych molekúl na EC po stimulácii
LPS -P-selectin- 15 min !!! -E-selectin- 6
hod -ICAM-1- do 24h !!! Úprava parametrov makro-
a mikrocirkulácie musí prebehnút pred - rozvojom
ireverzibilného poškodenia EC - rozvojom
tkanivovej hypoxie
36
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti terapie
I. Prevencia endoteliálneho poškodenia

1. Antagonizácia a eliminácia proinflamatórnych
   cytokínov

• eliminacné metódy
• anti-TNFa, IL-1ra

37
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti terapie
I. Prevencia endoteliálneho poškodenia

• 2. Zabránenie interakcií EC s PMN, Mo/mf, PLT
• blokovanie adhezívnych molekúl EC
  (solub.antagonista P-selectinu)
• PAFra
• NO,PGI2
• vcasná tekutinová resuscitácia
• termotolerancia
• statiny
• ROS scavengery (pentoxyphyllin,
  kys.L-askorbová)
• aPC, AT III

38
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti terapie
II. Prevencia a terapia mikrotrombotizácií -
ciel obnovenie adekvátneho prietoku   - aPC -
TFPI - heparin, LMWH - AT III - NO-donory a
prekurzory, prostacyklin - simvastatin
39
Dysfunkcia mikrocirkulácie
možnosti terapie
III. Vazodilatanciá

• - ciel- kapilárny recruitment
•  
• - NO-donory a prekurzory
• Prostacyklin
• - acetylcholin
• - ACEI, Ca-blokátory
• - antagonista ET-l
• selektívne iNOS
• B-sympatomimetiká

40
Buwalda M et al., Int Care Med 2002
41
De Backer et al., Crit Care Med 2006-22 pac. v
septickom šoku, apl.dobutamin, sledovaná OPS
42
De Backer et al., Crit Care Med 2006-22 pac. v
septickom šoku, apl.dobutamin, sledovaná OPS
43
De Backer et al., Crit Care Med 2006-22 pac. v
septickom šoku, apl.dobutamin, sledovaná OPS
44
De Backer et al., Crit Care Med 2006-22 pac. v
septickom šoku, apl.dobutamin, sledovaná OPS
45
45 pacientov s dg septický šok, monitorovaná OPS
od prijatia až do odoznenia známok šoku
46
Sakr Y et al., Crit Care Med 2004
47
Sakr Y et al., Crit Care Med 2004
48
Sakr Y et al., Crit Care Med 2004
49
Dakujem za pozornost