Principes g

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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E
Les indices PK/PD pour prédire lefficacité des
antibiotiques
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Update mai 2013
P.L. TOUTAIN
2
Motivations pour trouver des critères de
substitution pour juger de lefficacité et de la
sécurité des antibiotiques

• Puissance limitée des essais cliniques
• Nécessité de prédire une guérison
  bactériologique

3
Les indicateurs (marqueurs, critères de
substitution, surrogates, indices) in vivo de
l'efficacité
4
Que demande-t-on aux indices PK/PD?

• Dêtre mixte (hybrides) cest à dire de prendre
  en compte la sensibilité du pathogène (CMI) ce
  qui est la dimension PD et les propriétés PK de
  lantibiotique
• De prédire lissue thérapeutique et les risques
  démergence de résistance
• De permettre des ajustements posologiques à la
  fois pour des justifications PK et PD

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La vitesse de bactéricidie

• La reconnaissance de deux grands types
  d'antibiotiques a conduit à proposer des
  indicateurs in vivo de l'efficacité des
  antibiotiques prenant en compte la concentration
  et le temps.

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Les indicateurs in vivo d'efficacité

• Indicateur faisant intervenir les concentrations
• rapport concentration sérique maximale (Cmax) /
  CMI
• Indicateur faisant intervenir le temps au-dessus
  de la CMI
• T gt CMI
• Indicateur mixte (temps et concentration)
• AUC24h / CMI
• avec AUC 24h AUC calculée sur 24h à létat
  déquilibre

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Les critères PK/PD

• AUC/CMI quinolones, tétracyclines,macrolides
• TgtCMI pénicillines, céphalosporines
• Cmax/CMI aminoglycosides

Cmax
Cmax/CMI
Concentrations
CMI
Temps
24h
TgtCMI
8
AUC24h/MIC definition
AUC

• AUC exposition interne
• Obtenue dans les conditions déquilibre (la
  valeur de lAUC dans les conditions déquilibre
  sur 24h est égale à lAUC de 0 à linfini dune
  dose unique)

MIC
Concentrations
24
Time (h)
9
Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD
PK capacité à éliminer lantibiotique

PD en relation avec la puissance et lefficacité
de lantibiotique
? adaptation posologique mixte PK et PD (mixte)
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Cmax / MIC
PK (à létat déquilibre)

• Biodisponibilité ()
• clairance
• Vitesse dabsorption
• Vitesse délimination (clairance et VD)
• Facteur daccumulation qui dépend du temps de
  demi-vie

Cmax MIC90
PD

• Bonne prédiction de lefficacité pour les
  antibiotiques concentration-dépendants
• Un Cmax/CMI élevé prévient les résistances
• Le meilleur indice pour les aminoglycosides

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T gt MICTemps au dessus de la CMI

• TgtMIC entre t2 - t1
• les déterminants PK de cet indice sont la
  clairance , le temps de demi-vie
• Exprimé en de lintervalle d administration à
  létat déquilibre

Application Bêtalactamines
Demi-vie
concentrations
CMI
Temps (h)
24
t1
t2
12
Les indices PK/PD sont basés sur des
concentrations plasmatiques libres et non
tissulaires
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Localisation des pathogènes

• Cellule
• (en généraml un phagocyte)
• Legionnella spp
• mycoplasme (some)
• chlamydiae
• Brucella
• Cryptosporidies
• Listeria monocytogene
• Salmonella
• Mycobactérie
• Rhodococcus equi

• Liquide Extra Cellulaire
• La plupart des bactéries dintérêt médical
• - Infection respiratoire
• Infection digestive
• Etc.

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• Pour les infections aiguës, dans les tissus non
  spécialisés, lorsquil ny a pas dabcès, les
  concentrations libres dantibiotique sont les
  plus pertinentes à prendre en compte pour
  estimer les concentrations libres de
  lantibiotique dans la biophase

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Universalité des critères PK/PD

• Probable (car ils sont PK et PD)
• Extrapolation interspécifique facile

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Valeurs critiques (breakpoints) des indices PK/PD
à atteindre pour garantir lefficacité et la
sécurité des antibiotiques
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Comment détermine-t-on les valeurs critiques

1. In vitro
2. ex vivo
3. in vivo (pendant les titrations de doses ou les
   essais cliniques)

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Valeurs typiques à atteindre pour les indices
PK/PD pour garantir une efficacité

• AUC/CMI 125 h (5 x CMI)
• Cmax / CMI 10-12
• TgtCMI
• 40 à 50 pour les Gram
• 60 à 80 pour les Gram -

19
Pour en savoir plus sur la signification des
unités de lindice AUC/MIC (des heures) et de sa
valeur de 125h
20
Détermination de la dose à partir de la valeur
critique de lindice PK/PD
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Utilisation des indices PK/PD pour le calcul de
la dose

• Dose x x
  Clairance (24h)

PD (mesuré)
Valeur critique à atteindre
CMI fu x F
AUC/CMI 24h
Fraction libre
biodisponibilité
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Nécessité de valider les indices et de déterminer
leur valeurs critiques
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Validation clinique des indices PK/PD
bêtalactamines Céphalosporines
Guérison bactériologique vs. TgtCMI dans lotite
moyenne
100
S. pneumoniae Pénicilline Céphalosporines
50
Guérison bactériologique
H. influenzae Pénicilline Céphalosporines
0
0
100
50
TgtCMI ()

• Les concentrations libres de lantibiotique
  doivent être au dessus des CMI du pathogène sur
  40-50 de lintervalle d administration pour
  obtenir une guérison bactériologique chez 80 des
  patients

(from Craig and Andes 1996)
24
Relation entre le TgtMIC et léradication
bactérienne avec les ?-lactamines dans lotite
moyenne (cercles) et la sinusite maxillaire
(carrés)

• S. pneumoniae and H. influenzae

Craig Andes, Pediatr. Infect. Dis. J. 1996, 15
255 Dagan et al JAC, 2001, 47 129 Dagan et
al, Pediatr. Infect. Dis. J. 2001, 20829
25
Validation clinique des indices PK/PDLes
aminoglycosides
Relation entre Cmax/CMI et la réponse clinique
chez 236 patients ayant une infection à Gram
moins et traités avec un aminoglycosides
(gentamicine, tobramycine, amikacine)
100
80
Response rate ()
60
2
4
6
8
10
12
Maximum peak/MIC ratio
Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.
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Validation clinique des indices PK/PDQuinolones
Relation entre AUC/CMI et léradication
bactérienne chez des patients traités avec de la
ciprofloxaxine pour une pneumonie nosocomiale
Si AUC/CMIgt250h éradication du pathogène en 24h
100
AUIC lt 125
patients avec une culture positive
50
AUIC 125-250
AUIC gt 250
0
4
8
12
Jours après linitiation du traitement
Schentag Symposium, 1999
27
We conclude that exposures to ceftazidime predict
microbiological as well as clinical outcome, and
the fT.MIC that is required to result in likely
favourable outcome is .45. This value is
similar to that observed in animal models and
underscores that adequate dosing regimens can be
predicted and are beneficial to patient care.
28
Validation clinique des indices PK/PDQuinolones
Maladies sévères Ciprofloxacine
24-Hr AUC/MIC
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• Standardized PK/PD terminology for anti-infective
  drugs an update by Mouton et al. 2005 Int. J.
  Antimicrobial Agents, 55, 601-607