PowerPoint-Pr

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Neuronenmodelle II Das Hodgkin-Huxley Modell
dr. bernd grünewald www.ionenkanal.de
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A quantitative description of membrane current
and its application to conduction and excitation
in nerve. The Journal of Physiology 117500-544
(1952)
Andrew Fielding Huxley
Alan Lloyd Hodgkin
Nobelpreis für Medizin, 1963
The squid (Loligo)
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Neuronenmodelle II Das Hodgkin-Huxley Modell
1. Der Hintergrund 2. Leitfähigkeiten 3.
Mathematik 4. Ionenkanäle
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Loligo Riesenxone
http//www.quarks.de/tintenfisch/
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Ein Aktionspotential besteht aus verschiedenen
Phasen
Depolarisation
Repolarisation
Nach-hyperpolarisation
Ruhepotential
Ruhepotential
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Das Modell von Hodgkin and Huxley

• Ereignisse während eines Aktionspotentials
• Beim Ruhepotential sind die Na-Kanäle
  geschlossen (nicht inactiviert, nicht activiert)
• Nach Depolarisation öffnen sich die Na-Kanäle
  schnell, GNa ist erhöht
• Die Membran depolarisiert weiter
• Langsamer öffnen sich K-Kanäle, GK steigt
• Na-Kanäle schliessen sich (inactivieren)
• K-Strom dominiert den Gesamtstrom
• Das Membranpotential repolarisiert
• Die K-Kanäle bleiben noch geöffnt bei geringer
  GNa
• Nachhyperpolarisation (Vm nahe EK)
• Solange noch Na-Kanäle inaktiviert sind
  Refraktärzeit (Schwelle erhöht)

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Das Ersatzschaltbild eines Neurons
Die Membran wirkt als Kondensator mit der
Kapazität (Cm) und als Ohmscher Widerstand (Rm).
Rm und Cm sind parallel geschaltet
(RC-Glied). Spannungsabhängige Kanäle können als
regelbare Widerstände aufgefaßt werden.
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Das Ersatzschaltbild eines Neurons
Die Membran wirkt als Kondensator mit der
Kapazität (Cm) und als Ohmscher Widerstand (Rm).
Rm und Cm sind parallel geschaltet
(RC-Glied). Spannungsabhängige Kanäle können als
regelbare Widerstände aufgefaßt werden. Der
Gesamtstrom, der über eine Membran fließt, setzt
sich aus den verschiedenen Einzelströmen additiv
zusammen.
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Berechnung des Membranstromes
Hodgkin HuxleygNa und gK sind Funktionen der
Zeit (t) und des Membranpotentials (Vm)Die
Depolarisation der Membran bewirkt eine Erhöhung
von gNa und gKdie Änderungen von gNa und gK
benötigen Zeit und ihre Kinetiken unterscheiden
sich. Die Änderungen von gNa und gK sind
graduiert und durch Repolarisation reversibel.
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Berechnung des Membranstromes
Hodgkin Huxley haben diese Funktionen
experimentell bestimmt gNa(Vm), gNa(t) bzw.
gK(Vm), gK(t)
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Zeit- und Spannungsabhängigkeit von GNa und GK
Die Messung von GNa und GK während eines
Spannungssprunges liefert GNa(Vm,t), bzw.
GK(Vm,t).
Vier Beobachtungen 1. Die Leitfähigkeiten (GNa,
GK) sind umso höher, je höher Vm ist. 2. Der
Anstieg von GNa, GK wird umso schneller, je
stärker die Membran depolarisiert wird.
3. Es gibt eine Verzögerung zwischen
Depolarisation und Anstieg von GNa, GK
besonders bei GK. 4. Der Anstieg von GNa ist
transient, der von GK ist anhaltend.
delay
Die Dynamik von GNa, GK sind komplex. GNa wird
von zwei Prozessen reguliert Aktivierung und
Inaktivierung!
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Formulierung des mathematischen Modells
"Gating particles" (Torpartikel) können sich
innerhalb der Membran bewegen. Im permissiven
Zustand sind die Tore offen. Strom kann fliessen.
Ansonsten sind die Tore geschlossen kein Strom
fließt. K-Kanäle besitzen nur ein
Aktivierungstor(n).
Na-Kanäle besitzen Aktivierungs- und
Inaktivierungstore (m,h). Nur wenn beide Tore
offen sind, kann Strom fliessen.
Die Raten, mit der sich GNa, GK nach einer
Depolarisation ändern, werden durch die Raten der
Verteilung der "gating particles" innerhalb der
Membran bestimmt.
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Formulierung des mathematischen Modells
Der Übergang zwischen permissivem und
nonpermissivem Zustand folgt einer Kinetik 1.
Ordnung
m gating particle, das in Membran bewegt
wird. m permissiver Zustandm-1
nonpermissiver Zustand. a, b spannungsabhängige
Ratenkonstanten
Veränderungen in Vm ändern die Verteilung der
"gating particles" m0 beim Ruhepotential sind
keine particle im permissiven Zustandm? bei
starker Membrandepolarisation sind alle particle
im permissiven Zustand. Übergang zwischen
Zuständen braucht Zeit!
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Formulierung des mathematischen Modells
Veränderungen in Vm ändern die Verteilung der
"gating particles" m0 beim Ruhepotential sind
keine particle im permissiven Zustandm? bei
starker Membrandepolarisation sind alle particle
im permissiven Zustand. Übergang zwischen
Zuständen braucht Zeit!
Abschätzung der Anzahl der "gating particles"
durch Hodgkin and Huxley ???? experimentelle
Daten __ Gleichungen, um die Daten zu fitten Die
besten Fitkurven wurden für m3h and n4 erzielt!
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Formulierung des mathematischen Modells
Wir sind fast am Ziel!!
Die Leitfähigkeiten hängen von den Aktivierungs-
und Inaktivierungstoren (gates) ab m,n,h.
Inaktivierung
Aktivierung
Die Übergänge von m,n,h werden durch
Reaktionskinetiken 1. Ordnung beschrieben. Solch
eine Kinetik kann mithilfe von einfachen
Differentialgleichungen berechnet werden.
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Formulierung des mathematischen Modells
inactivation
activation
Die Lösung dieser Differentialgleichung (Kinetik
1. Ordnung) ergibt
Während einer Membrandepolarisation folgt die
Veränderung der Leitfähig-keiten zum
Gleichgewichtszustand einer einfachen
Exponentialgleichung
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Formulierung des mathematischen Modells
Jetzt müssen wir nur noch unsere Gleichungen für
den Gleichgewichtszustand und die Kinetik
zusammenbringen um den Gesamtstrom der Membran
(Im) bei allen Membranpotentialen (Vm) zu
berechnen!
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Andrew Fielding Huxley

• In ihren klassischen Arbeiten postulierten
  Hodgkin and Huxley viele Eigenschaften von
  Ionenkanälen
• Gating
• Gating particle Bewegung
• Ionenselektivität
• Inaktivierung
• .... lange bevor die ersten Ionenkanäle überhaupt
  gemessen wurden.

Alan Lloyd Hodgkin
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Wie Kanäle wirklich funktionieren Patch Clamp
20
Die Patch Clamp Technik - Einzelkanalmessungen
Bert Sakmann, Erwin Neher Nobelpreis für
Medizin, 1991
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Molecular structure of the potassium channel at
atomic resolution
voltage sensor
Roderick MacKinnon, The Rockefeller
University Nobel prize in chemistry, 2003
The electron density map (blue mesh) of a
mammalian K channel was calculated at 2.9 Å
resolution
Long et al. Science 2005
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Molecular structure of the potassium channel at
atomic resolution
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Simulationssoftware
SNNAP 8.0 - Simulator for Neural Networksand
Action Potentials http//snnap.uth.tmc.edu N
EURON http//www.neuron.yale.edu GENESIS -
GEneral NEural SImulation Systemhttp//www.genesi
s-sim.org HHsim - Graphical Hodgkin-Huxley
Simulator (Matlab-basiert, für die Lehre)
http//www-2.cs.cmu.edu/dst/HHsim/