ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUES

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ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUES

• Dr. Hanène GHOZZI
• Laboratoire de Pharmacologie
• Faculté de Médecine de Sfax

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INTRODUCTION

• Le recours aux médicaments pour lanxiété ou pour
  favoriser le sommeil est assez répandu.
• BZD principale classe utilisée.
• leur efficacité et sécurité lors dun traitement
  prolongé est surestimé
• Problèmes de toxicité, dabus, de tolérance et
  de dépendance, avec toutes les BZD.

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LES BENZODIAZEPINESmécanisme daction

• Fixation GABA
• GABA Acide aminé inhibiteur majeur SNC
• Augmentation conductance Cl-
• Hyperpolarisation cellule post-synaptique
• Diminution potentiels daction
• Fixation BDZs (site allostérique)
• Augmente la fréquence douverture canal Cl- en
  présence du GABA
• Augmente Affinité et puissance
• du GABA
• Mais pas son efficacité
• maximale

GABAA
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LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques

• 5 Effets BDZs
• Anxiolytique
• Hypnotique (sédation)
• Anti-convulsivant
• Amnésie (antérograde)
• Myorelaxant

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LES BENZODIAZEPINES
Hypnotiques Anxiolytiques Anticonvulsivants Myorelaxants
Triazolam (HALCION) (3h) Chlordiazepoxide (LIBRIUM) Clonazepam (RIVOTRIL) Clonazepam (RIVOTRIL)
Nitrazepam (MOGADON) Clorazépate de K (TRANXENE) (gt 24h) Tetrazepam (MYOLASTAN)
Flunitrazepam (ROHYPNOL) Clobazam URBANYL
Loprazolam (HAVLANE)(8h) Bromazépam LEXOMIL
Prazépam (gt 24h) LYSANXIA
Oxazépam (SERESTA)
Lorazepam TEMESTA
Diazepam (VALIUM) Diazepam Diazepam
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LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques

• Effet Sédatif  ou hypnotique
• Loprazolam Havlane  ½ vie intermédiaire (8h).
• résorption assez rapide gt permet une induction
  rapide du sommeil.
• BZD
• raccourcissent le temps de latence du sommeil.
• diminuent stades III et IV du sommeil
• augmentent la durée totale du sommeil (augmentent
  le stade II).
• et respectent relativement le sommeil paradoxal
  (SP)
• Diminution de leffet hypnotique au cours du
  temps gt phénomène de tolérance.

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LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques

• Effet Anxiolytique 
• tranquillisants les plus actifs (thymoleptiques)
• effet est immédiat.
• présent en dehors de tout effet sédatif.
• Effet Anticonvulsivant 
• Cet effet est présent aux posologies moyennes et
  fortes par voie (IM), (IV) ou rectale.
• Le diazépam est fréquemment utilisé dans la crise
  convulsive.

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LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques

• Effet Myorelaxant 
• BZD réduisent lactivité poly-synaptique.
• Cet effet nest présent quà forte posologie à
  laquelle leffet sédatif apparaît et contribue à
  majorer leffet myorelaxant
• 10 mg IV de Diazépam.
• Tetrazépam Myolastam.
• Effet amnésiant
• Utile en anesthésiologie

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LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques

• Les caractéristiques PK sont très variées et
  expliquent les différences dactivité et
  dutilisation en clinique.
• La résorption orale est excellente et rapide
  (bonne liposolubilité). Le pic plasmatique est de
  1à 3 h.
• Par voie rectale  la résorption est rapide mais
  irrégulière
• Par voie IM  la résorption est irrégulière et
  plus lente
• Par voie IV  voie durgence (anésthésiologie,
  état de mal épileptique)

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LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques

• La biodisponibilité  est de 80 à 95 . Le
  métabolisme 
• Certaines BZD promédicaments
• Clorazepate (Tranxène ) et prazepam (Lysanxia)
  
• complètement métabolisées avant datteindre la
  circulation générale.
• Certaines BZD métabolites actifs de ½ beaucoup
  plus longue.
• Diazépam (Valium) et Clorazepate (Tranxène)
  métabolisés en N-desmethyldiazepam de ½ vie
  70h.
• Certaines BZD nont pas de métabolites 
• Lorazepam (Témesta ) et loxazepam (Séresta)

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LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques

• La diffusion traversent (BHE), le placenta et le
  lait maternel.
• ½ vie ultracourte (1h30-3h) 
• Triazolam (Halcion)
• ½ vie courte (6 à 8h)
• Loprazolam (Havlane)
• ½ vie intermédiaire 10 24h 
• Lorazepam(Temesta) Bromazepam (Lexomil)
• ½ vie longue  gt 24h 
• Prazepam (Lysanxia) Clorazepate ( Tranxène )
  (Valuim). (½ vie a peu de signification)

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LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques

• On utilise comme hypnotique une BZD de ½ vie
  courte pour éviter le problème daccumulation et
  leffet résiduel
• et comme anxiolytique une BZD à  ½ vie longue car
  dans ce dernier cas le médicament doit être actif
  durant le nycthémère.
• Lélimination est essentiellement rénale sous
  forme de métabolites inactifs.

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LES BENZODIAZEPINES Effets indésirables

• Peu toxiques. doses provoquant des intoxications
  sont très supérieures aux doses thérapeutiques.
• Aux doses thérapeutiques elles peuvent entraîner
  
• Somnolence
• Amnésie antérograde
• Troubles du comportement  excitation
• Hypotonie musculaire
• Phénomène de dépendance  après traitement
  prolongé qui rend le sevrage difficile.
• Le syndrome de sevrage se manifeste par les
  signes suivants 
• anxiété, insomnie, céphalée, nausées,
  vomissements...

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LES BENZODIAZEPINES Effets indésirables

• Pour éviter syndrome de sevrage
• ne pas prescrire une BZD plus de 3 à 4 mois sans
  pratiquer de fenêtre thérapeutique.
• pratiquer une diminution progressive de la
  posologie sur plusieurs jours.
• Autres 
• éruption cutanée
• dépression respiratoire (injection IV rapide)
• échappement thérapeutique (Tolérance)

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LES BENZODIAZEPINES Intoxication 

• Lors dun surdosage
• les BZD entraînent une dépression respiratoire.
• Leur antagoniste  ANEXATE(flumazénil)

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LES BENZODIAZEPINES Contre indications et
Précaution demploi  

• Les BZD sont contre indiquées
• Myasthénie
• Insuffisance respiratoire
• Allergie aux BZD
• Des précautions sont nécessaire 
• Femme allaitante
• Conducteurs de véhicules et Utilisateurs de
  machine
• Insuffisance hépatique ou rénale

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AUTRES HYPNOTIQUESNouveaux hypnotiques  

• Zopiclone  IMOVANE (1987)
• chimiquement différente des BZD
• Mais se fixe sur le même récepteur des BZD.
• Engendre un sommeil para-physiologique avec moins
  de sédation résiduelle.
• EI  sensation ébrieuse (perte de léquilibre),
  amnésie, syndrome de sevrage
• Demi vie plasmatique est de 5 à 6 h
• Zolipidem  STILNOX
• entraîne un sommeil paraphysiologique.

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AUTRES HYPNOTIQUESDivers hypnotiques 

• Barbituriques 
• Délaissés problème dinteractions
  médicamenteuses
• Antihistaminiques de 1ere génération 
  
• THERALENE(alimémazine) PHENERGAN(prométhazine)
  ATARAX(hydroxyzine)
• Ils sont utilisés surtout chez lenfant.

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AUTRES HYPNOTIQUESDivers hypnotiques 

• Neuroleptiques sédatifs (NLP) 
• NOZINON (lévomépromazine) LARGACTIL(chlorpromazi
  ne) à faible dose
• Antidépresseurs sédatifs 
• ATHYMIL (miansérine)
• LUDIOMIL(maprotiline)

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Lhypnotique idéal serait une substance qui

• Augmente la quantité de sommeil et améliore sa
  qualité (sommeil paraphysiologique).
• Améliore le bien être et les performances
  diurnes.
• Possède une durée daction correspondant aux
  besoins en sommeil.
• Entraîne le moins dEI possibles.
• Nentraîne ni pharmacodépendance ni syndrome de
  sevrage.
• Durée traitement doit être limitée (7 40j)

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AUTRES ANXIOLYTIQUES

• Carbamates  Méprobamate  EQUANIL
• Alpidem  ANANXYL
• se fixe sur récepteur GABA. retiré du marché
  (toxicité hépatique).
• Buspirone  BUSPAR
• agit sur R 5 HT1 A et entraîne une diminution du
  tonus sérotoninergique.
• nest pas anti-convulsivant, ni myorelaxant.
• engendre une sédation moins importante sans
  phénomène de dépendance.
• Le délai daction est tardif supérieur à une
  semaine.
• EI tachycardie, palpitation, agitation, troubles
  gastro-intestinaux et des paresthésies.

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CONCLUSION

• Les BZD sont parmi les anxiolytiques les plus
  utilisés du fait dune meilleure efficacité et
  dune bonne tolérance.
• Néanmoins, il faut limiter la durée de leur
  prescription afin déviter le risque de tolérance
  et de dépendance.