DELEZIONE CROMOSOMA 22q.11 Raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche CSS IMMUNODEFICIENZE

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DELEZIONE CROMOSOMA 22q.11Raccomandazioni
diagnostiche e terapeuticheCSS
IMMUNODEFICIENZE
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ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE NEI DGS
Aplasia-Ipoplasia Timo ? differenti alterazioni
immunologiche (normale profilo, immunodeficienza
combinata grave)
20-40 DGS anomalie immunologiche non
presentano difetto cardiaco
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CLASSIFICAZIONE IMMUNOLOGICA
DGS Completi
DGS Parziali

• ? ? ? linfociti T CD3/CD4/CD8
• ? ? proliferazione linfocitaria in vitro

• ? linfociti T CD3/CD4/CD8
• ?/n proliferazione linfocitaria in vitro

DGS valori linfociti T nella norma
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• Immunita umorale
• Infezioni batteriche/virali
• Deficit anticorpali

B

• Immunita cellulo-mediata
• Infezioni opportunistiche
• Infezioni virali/ batteriche
• malassorbimento/diarrea
• Distrofia
• Immunita umorale alterata

T
Autoimmunita
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Caratteristiche cliniche dei pazienti con la
sindrome del 22   Alterazioni cardiache 49-83
Tetralogia di Fallot 20-45 Arco aortico
interrotto 5-20 Difetto setto
interventricolare 5-50 Tronco
arterioso 5-10 Ipocalcemia 17-60 Alterazi
oni del palato 69-100 Palatoschisi 9-11
Insufficienza velofaringea 27-32 Ugola
bifida 5 Alterazioni renali 36-37 Agenesi
a/displasia 17 Ostruzione 10 Reflusso
4 Alterazioni oculari 7-70 Vasi retinici
tortuosi 58 Disgenesia segmento
anteriore 69 Alterazioni neurologiche 8 Atro
fia cerebrale 1 Ipoplasia cerebellare 0.4 A
lterazioni dentali (ritardata eruzione, 2.5 ipop
lasia dello smalto) Alterazioni
scheletriche 17-19 Anomalie
vertebrali 19 Anomalie estremità inferiori
arti 15 Difficoltà del linguaggio 79-84 Rita
rdato sviluppo 45-75 Anomalie
comportamentali 9-50
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ETA ALLA DIAGNOSI IN 100 DGS CON O SENZA DIFETTO
CARDIACO
European J Ped Nov 2004
7
ETA lt2
ETA 2-18
8
Etàlt 1 anno 2-6 anni 6 -18 anni
Difetto cardiaco Difetto cardiaco Difetto cardiaco
A-ipoplasia timo Immunodeficienza Infezioni ricorrenti Infezioni ricorrenti (gt otiti) Immunodeficienza Infezioni ricorrenti Autoimmunità
ipocalcemia ipoparatiroidismo ipoparatiroidismo
Problemi nutrizionali Problemi nutrizionali
palatoschisi Insuf-velofaringea Disturbi linguaggio Insuf-velofaringea Disturbi linguaggio
Ritardo psico-motorio Disturbi del comportamento Disturbi del comportamento Difficoltà di apprendimento
Altre malformazioni Altre malformazioni Altre malformazioni/scoliosi
Aspetto fenotipico Aspetto fenotipico Aspetto fenotipico
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CONCLUSIONI

• protocollo di diagnosi e terapia
• approccio multidisciplinare

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Obiettivi 1
definire e applicare raccomandazioni
assistenziali uniformi su tutto il territorio
nazionale
raccogliere una casistica omogenea per quanto
riguarda il difetto genetico di base
valutare la storia naturale in funzione della
eterogeneità nella presentazione clinica
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Obiettivi 2
proporre degli schemi terapeutici assistenziali
sempre più efficaci

• mediante laggiornamento periodico
• dello stato clinico
• dei dati di laboratorio

al fine di migliorare la qualità di vita di
questi pazienti
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Protocollo

• basi fisiopatogenetiche e lo spettro fenotipico e
  clinico della sindrome da del22
• 2. protocollo diagnostico, con le indicazioni
  dei criteri di inclusione dei pazienti e delle
  figure specialistiche che contribuiscono ad un
  completo inquadramento del paziente
•  
• 3 le linee guida per una gestione assistenziale
  multidisciplinare di questi pazienti
• 4 le problematiche relative al rischio genetico,
  compresi il depistaggio dello stato di portatore
  nelle donne a rischio e la diagnosi prenatale.
• appendice indagini immunologiche più
  specialistiche che potrebbero essere oggetto di
  valutazione su casi selezionati e quindi solo in
  un secondo tempo, dallavvio del protocollo

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Criteri di inclusione
soggetti di sesso maschile e femminile
qualsiasi età del22 (FISH)
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Lanalisi FISH verrà eseguita su tutti i pazienti
che presentano almeno 2 delle seguenti
caratteristiche cliniche
Cardiopatia congenita Anomalie del
palato palatoschisi schisi sottomucosa del
palato insufficienza velofaringea ugula bifida
Ipocalcemia neonatale Deficit
immunitario Dismorfie facciali Presenza
contemporanea di almeno 3 delle seguenti a.
rime palpebrali strette b. naso prominente
con punta arrotondata (età lt 1 anno) naso
prominente tubulare ( età gt 1 anno) c. bocca
piccola a carpa d. micrognazia e.
padiglioni auricolari dismorfici
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Valutazione del genetista/pediatrica

• valutazione dismorfologica con visita generale
• indicazione ad accertamenti per screening delle
• malformazioni associate
• colloquio con i genitori per ricostruire la
  storia familiare

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Valutazione cardiologia
visita cardiologica, ECG ecocardiogramma. RMN
cardiaca Cateterismo cardiaco I centri
specialistici di cardiologia e cardiochirurgia
suggeriscono un controllo cardiologico annuale
per i pazienti con anomalie cardiologiche sia che
siano stati sottoposti o no a intervento
cardiochirurgico
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Valutazione neuropsichiatria/logopedista
1 - 6 anno di vita valutazione annuale della
logopedista 7 anno di vita valutazione della
logopedista se il paziente è sintomatico Al
momento della diagnosi valutare il livello
cognitivo ed eseguire un test di Scala di
Intelligenza. Programmare con una scadenza
annuale o bi annuale ove possibile test che
valutino la compresione lessicale,
morfosintattica, la produzione lessicale, la
fluidità fonologica e categoriale, della
percezione visiva, l'integrazione visuomotoria e
visuospaziale Dopo i 6??? andrà inoltre valutata
la competenza aritmetica
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Valutazione otorinolaringoiatria/chirurgo
plastico
Visita (disturbi linguaggio, voce
nasale) valutazione delludito 1 - 6 anno di
vita programmare annualmente visita otorino ed
esame audiometrico 7 anno di vita programmare
visita otorino se sono presenti sintomi. Visita
chirurgo-plastica annuale per controllo del
palato 7 anno di vita eventuale rinoscopia (su
indicazione del chirurgo plastico)
rinofibroscopia per valutare la laringomalacia
o la tracheomalacia
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Valutazione gastroenterologica/pediatrica
parametri di crescita, alterazioni
dellapparato gastroenterico (es. esofagite,
reflusso gastroesofageo, atresia esofagea,
megacolon congenito), anomalie dentali (ritardo
formazione ed eruzione dentale, ipoplasia dello
smalto)
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Manifestazioni infettive in pDGS

• Asintomatici
• Infezioni ricorrenti prolungate delle alte e
  basse vie respiratorie
• Altre infezioni (rare) (parotiti
  ricorrenti,infezione da papilloma
  virus,mastoiditi, osteomielite)

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Indagini da eseguire alla diagnosi e durante il
follow-up Alla diagnosi Emocromo Azotemia
Creatinina Transaminasi Elettroliti (calcemia
totale, Calcio ione, Fosforo) Ormoni (PTH, TSH,
FT3, FT4)   Sottopopolazioni linfocitarie
Proliferazione dei linfociti T a mitogeni ed
antigeni IgG, IgA, IgM, IgE Sottoclassi IgG (dopo
i due anni di età) Ac anti tetano (al termine del
ciclo vaccinale di 3 dosi) Autoanticorpi
(FAN) Ac-antitransglutaminasi
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ESAMI IMMUNOLOGICI DA EFFETTUARE

• Emocromo
• Sottopopolazioni linfocitarie T
• Proliferazione linfocitaria
• Studio repertorio
• Dosaggio immunoglobuline/sottoclassi
• Isoemoagglutinine
• Anticorpi specifici dopo stimolazione (vaccini)
• autoanticorpi
• Studio maturazione linfociti B

T
B
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ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE
COMPARTIMENTO UMORALE Ipo-ipergammaglobulinemia
IgG ? IgA, ? IgM ? sottoclassi ? anticorpi
specifici (antipneumococco, antitetano,
antiemofilo)
Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery
2003, Chinen 2003
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AUTOIMMUNITA

• Autoanticorpi
• Artrite reumatoide giovanile
• Trombocitopenia (Bernard-Soulier)
• Anemia emolitica
• Tiroidite
• Fenomeno di Raynaud
• Orticaria
• Vitiligo
• Psoriasi
• RA corea
• Cerebellite?

Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery
2003 Chinen 2003
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FATTORI CHE CONTRIBUISCONO ALL INSORGENZA DI
INFEZIONI NEI DGS

• Malattia cardiaca
• Scarsa nutrizione
• Immunodeficit
• Anomalie anatomiche (orecchio, laringe, trachea,
  atresia coane)
• Allergie
• Reflusso

VALUTAZIONE ORL
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Protocollo

• basi fisiopatogenetiche e lo spettro fenotipico e
  clinico della sindrome da del22
• 2. protocollo diagnostico, con le indicazioni
  dei criteri di inclusione dei pazienti e delle
  figure specialistiche che contribuiscono ad un
  completo inquadramento del paziente
•  
• 3 le linee guida per una gestione assistenziale
  multidisciplinare di questi pazienti
• 4 le problematiche relative al rischio genetico,
  compresi il depistaggio dello stato di portatore
  nelle donne a rischio e la diagnosi prenatale.
• appendice indagini immunologiche più
  specialistiche che potrebbero essere oggetto di
  valutazione su casi selezionati e quindi solo in
  un secondo tempo, dallavvio del protocollo

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A seconda del prevalere di un singolo problema o
di diversi problemi dovranno essere messe in atto
le strategie assistenziali più adeguate
problemi immunologici e infettivi problemi
cardiologici problemi neuropsichiatrici
problemi (alimentazione/ gastroenterologici, ORL
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DGS COMPLETO

• RARO (0,5-1)
• SCID (Sindrome da Immunodeficienza Grave
  Combinata)
• Trapianto di timo
• Trapianto di midollo osseo

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DGS PARZIALE

• Frequente
• ? valori di linfociti T/funzionalità
  linfocitaria
• Difetti anticorpali variabili
• Autoimmunità
• Terapia variabile

30
TRATTAMENTO

• PROFILASSI ANTIBIOTICA
• TRATTAMENTO ANTIBIOTICO
• Immunoglobuline

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VACCINAZIONI

• Si consigliano
• vaccinazione antiemofilo
• vaccinazione antipneumococco
• vaccinazione meningococcica (ceppo C)
• Valutazione immunologica completa prima di
  effettuare vaccinazioni con virus attenuati

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OTITI RICORRENTI
immunodeficit
Anomalie anatomiche
allergia
!!! OTITI
VERSAMENTO CRONICO, IPOACUSIA
VALUTAZIONE ORL

• Funzionalita uditiva e tubarica
• Patologie malformative craniofacciali
• Ipertrofia adenoidea adenoidectomia

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INTERVENTO CARDIOCHIRURGICO
VALUTAZIONE PARAMETRI EXTRACARDIACI Anomalie
tracheolaringee Anomalie renali Anomalie
gastrointestinali Anomalie immunologiche
trasfusione (GVHD) profilassi antimicrobica
perioperatoria profilassi antifungina (CD4)
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Coordinatore del Comitato Strategico e di Studio
AIEOP Immunodeficienze
Prof. Alessandro Plebani Clinica Pediatrica
Brescia
A.G. Ugazio (Roma),G. Cafiero (Roma),P.
Mastroiacovo (Roma)C. Azzari (FI),E. Castagnola
(GE)B. Dalla piccola (Roma),D. De Mattia (BA)M.C.
Digilio (Roma),M. Duse (LAquila)B. Marino
(Roma),F. Locatelli (PV)LD. Notarangelo (BS),A.
Pession (BO)MC. Pietrogrande (MI)C. Pignata (NA)
P. Rossi (Roma)PA. Tovo (TO)A. Vierucci (FI)
Comitato Scientifico
Prof. Paolo Rossi
Responsabile
P. Mastroiacovo (Roma) P. Rossi, C. Cancrini
(Roma) C. Azzari (FI) MC. DiGilio (Roma) B.
Marino (Roma) A. Plebani, A. Soresina (BS)
Redazione del documento
P. Rossi (Roma) A. Plebani (BS) A. Soresina
(BS) R. Rondelli (BO)
Data Review Committee
Centro Operativo AIEOP-FONOP Pad. 23c/o Centro
Interdipartimentale di Ricerche sul Cancro G.
Prodi Via Massarenti, 9 40138 Bologna
Raccolta-Gestione-Analisi Statistica dei dati
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(No Transcript)
36
LINFOCITI T NEI DGSp

• I VALORI DEI LINFOCITI T SONO DIMINUITI RISPETTO
  AI CONTROLLI PER ETA (gt INFANZIA)
• TUTTAVIA
• I VALORI DEI LINFOCITI T NON SONO PREDITTIVI
  DELLE INFEZIONI

Sullivan K 2001
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ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE
COMPARTIMENTO CELLULARE ? linfociti
CD3/CD4/CD8 ? NK, B ? FENOTIPO NAIVE/ ?TREC ?
CD4 CD25 (Test di proliferazione linfocitaria
N/?) Repertorio T alterato
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DGS e Autoimmunità
Manifestazioni autoimmuni (10)

• NO CORRELAZIONI VALORI LINFOCITI T
• ? T regolatorie CD4CD25

ruolo nello sviluppo di malattie autoimmuni
Sullivan KE, 2002
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OBBIETTIVI

• raccogliere una casistica omogenea per quanto
  riguarda il difetto genetico di base
• definire e applicare raccomandazioni
  assistenziali uniformi su tutto il territorio
  nazionale
• valutare la storia naturale in funzione della
  eterogeneità nella presentazione clinica

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OBBIETTIVI

• proporre schemi terapeutici e assistenziali
  sempre più efficaci al fine di migliorare la
  qualità di vita di questi pazienti
• mediante laggiornamento periodico
• dello stato clinico
• dei dati di laboratorio