YENI ANTIFUNGAL ILA

1
YENI ANTIFUNGAL ILAÇLAR

• DR.HÜSNÜ PULLUKÇU

2
ANTIFUNGAL ILAÇLAR
Sinif Etki mekanizmasi
Poliyenler (Nistatin, amfoterisin B) Ergosterol
Azoller (Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ravukonazol) Lanosterol 14a demetilaz inhibisyonu, 24 metilen dihidro lanosterol demetilaz inhibisyonu
Allilamin ve tiyokarbamatlar (naltifin, terbinafin, tolnaftat) Oksidoskualen siklaz inhibisyonu
Morfolin, amorolfin Sterol 14 redüktaz ve 7- 8 izomeraz inhibisyonu
Pirimidin (Flusitozin) 5 florourasile dönüserek RNA, timine dönüserek DNA yapisini bozar.
Ekinokandinler (caspofungin, anidulafungin, micafungin) 1- 3 beta D-glukan sentetaz inhibitörü
3
ANTIFUNGAL ILAÇLARIN ETKI MEKANIZMALARI
1-PolyenlerAmfoterisin BNistatin 2-Azoller
Ketokonazol FlukonazolItrakonaz
ol vd 3-Nükleozit analoguFlusitozin 4-Ekinokandin
lerCaspofungin
1.Hücre membrani yapisini bozma
Hücre duvari
Hücre membrani
2. P450 14-? demetilaz Ergosterol biyosentezini
önleme
DNA replikasyonu
4. ?-1,3 glukan sentetaz Glukan sentezini önleme
4
LIPOZOMAL NISTATIN

• ? Nistatin?Topikal polyen
• Oral, biyoyararlanimi yok
• Sistemik, ciddi yan etki
• ? Dimiristol fosfotidil kolin
• Dimiristerol gliserol içeren lipozom
• ? Lipozomal nistatin...NyotranR

5

• Etki spektrumu nistatinden farkli degilCandida,
  C.neoformans, Trichosporon, Fusarium, Rhizopus,
  Mucor ve Absidia
• Bazi kandida suslarinda MIK, amfoterisin Bye
  göre ?
• Nistatinle karsilastirildiginda invitro/invivo
  aktiviteleri benzer, Aspergillus spp için MIK
  daha düsük

6

• Geç dönem faz III çalismalari devam etmekte
• Diger antifungallere cevap vermeyen kandida ve
  aspergillus enfeksiyonlarinda 2.-3. sirada,
  sistemik antifungal

7
VORIKONAZOL

• FDA 2002 Mayista onay, Vfend R
• Sentetik flukonazol türevi bir triazol
• p450 14?-demetilaz inhibisyonuLanosterol?ergoster
  ol sentezi
• Flukonazole göre daha etkili
• Candida spp ve C.neoformansa fungistatik
• Aspergillus spp fungisidal etki
• B.dermatitidis, C.immitis, H.capsulatum,
  Fusarium spp, penicillium marneffei ye etkili

8
VORIKONAZOL-2

• Flukonazole dirençli C.krusei, C.glabrata,
  C.guillermondii etkisi iyi
• Zygomycetes spp, mucor spp ve rhizomucor spp
  Fusarium spp yüksek MIK degerleri
• 256 kandida özefajitinde flukonazole esit
  98,3-95,1 (çift kör)
• Febril nötropenide lipozomal Amfoterisin B ile
  fark yok. (837 hasta, 26-30,6)
• A.niger, A.fumigatus, A.flavus a karsi
  amfoterisin Bden daha düsük MIKItrakonazolden
  daha etkili
  
  

• CID, 2001, 331447
• 
  
  NEJM 2002 346 225
• J Clin.Mikrobiol, 1999, 373946-51

9
VORIKONAZOL-3

• DOZ Oral 200 mg 2x1
• DI 3-6 mg/kg 2x1
• YAN ETKI Dozla iliskili görme bozukluklari
  Fototoksisite
  Hepatotoksisite,
• Nefrotoksisite (nadir)

10
RAVUKONAZOL

• ? Yapisal
  olarak flukonazol ve
  vorikonazole benzer,
  triazol
• ? Oral
  formu var, faz II çalismalari
• ? p450
  14?-demetilaz inhibisyonu
  Lanosterol?ergosterol sentezi
• ? Etki
  gücü itrakonazol ile benzer

11
RAVUKONAZOL-2

• Candida spp, C.neoformans, A. Fumigatus,
  dermatofitler ve esmer mantarlara etkili
• Genis kapsamli bir çalismada Candida spp klinik
  izolatlarina vorikonazol ve posakonazol kadar
  etkili, flukonazol ve itrakonazolden üstün

12
RAVUKONAZOL-3

• S.schenckii, P.boydii, Fusarium spp, Zygomycetes
  grubuna etkisi sinirli
• Aspergillus spp için MIK degerleri itrakonazole
  göre yüksek
• Dermatofitlere karsi etkinligi itrakonazolden 2-8
  kat, flukonazolden 32 kat fazla

13
POSAKONAZOL

• Itrakonazalün hidroksillenmis analogu, triazol
• Oral süspansiyon, kapsül, topikal
• Faz III çalismalari sürüyor

14
POSAKONAZOL-2

• p450 14?-demetilaz inhibisyonu itrakonazole göre
  10 kat?
• Candida spp. (fungistatik), C.neoformans,
  Aspergillus spp.(fungisidal), Rhizopus spp.,
  B.dermatitidis, C.immitis, H.capsulatum,
  dermatofitler ve esmer mantarlara etkili
• Fusarium spp. invitro etkili

15
POSAKONAZOL-3

• C.neoformans çevresel izolatlarina en etkili
  posakonazol, sonra itrakonazol ve vorikonazol
• BOS kaynakli 213 C.neoformans isolatina
  flukonazolden daha etkili
• Deneysel kriptokoksik tavsan menenjitinde
  flukonazol kadar etkin
• Deneysel nötropenik fare modelinde invaziv
  pulmoner aspergilloza amfoterisin bden daha
  etkili

16
C. albicans Izolat sayisi MIC90 (mcg/mL) Aralik
Fluconazole 1201 64 0.125-gt128
Itraconazole 1162 4 0.008-gt16
Voriconazole 1508 0.125 0.008-gt16
Posaconazole 703 0.06 0.008-8
Ravuconazole 1091 0.03 0.008-16
17
KASPOFUNGIN

• Polipeptit yapida, glukan sentez
  inhibitörü,
  terfenil grubu
• 1,3 ?-glukan sentetaz enziminhibisyonu
• Cansidas, 2001de lisans (ABD)

18

• Amfoterisin Bye, lipid formülasyonlu
  amfoterisin Bye intoleran ve/veya itrakonazole
  dirençli aspergillus tedavisi
• Flukonazole dirençli oral ve özefageal
  kandidiyazis

19

• Candida spp.ye fungisidal etkili
• Aspergillus spp.ye etkili
• C.neoformansa etkisiz
• T.beigeli, Fusarium spp., Rhizopus arrhizus a
  etki sinirli
• 35-70 mg/gün, 1 saatten daha uzun yavas infüzyon
  enfeksiyonun agirligi, immünite süreyi belirler
• Yan Etki?Histamin desarji, kizariklik, ates,
  bulanti, kusma

20
ANIDULAFUNGIN

• Glukan sentetaz inhibitörü
• Terfenil grubu ve C5 kuyrugu
• Versicor?Vicuron
• Faz II-faz III çalismalari
• DI, oral
• Candida spp. etkili C.parapsilozis,
  C.guillermondii MIC ?
• C.neoformans a etkisiz

21

• B.dermatitidis, S.schenckii, T.beigelii
  Acremonium stricum,R.arrhizus, Fusarium spp.,
  Phialaphora spp ye etkisi sinirli
• H.capsulatum, Cladophialophora bantiana,
  P.boydii, Bipolaris spp. ye karsi MIK daha
  yüksek
• Doz ve yan etki hakkinda bildirim yok

22

• Glukan sentez inhibitörü
• Etki mekanizmasi anidulafunginle benzer
• DI formu var, Faz II çalismalari
• Aspergillus spp.ye etkili
• Esmer mantarlar (Cladosporium trichoides,
  Exophiala dermatitidis, Fonseca pedrosii)a
  orta etkili
• Fusarium solani, P.boydii, zigomycetes
  grubuna etkisiz
• Dimorfik mantarlara aktivitesi degisken

23

• Kandida özefajitli HIV (),
• En az 10 gün 50 mg/gün ? 100 etkili
• KI nakli, OKIT yapilan hastalarda profalaktik 200
  mg/gün ? dozlara iyi tolerans
• Yan etki bildiren çalisma sonucu yok1 özefajitli
  HIV () olguda agir diyare

24
(No Transcript)
25
KOMBINASYON ÇALISMALARI

• AMFOTERISIN B-AZOLLER
• Amfoterisin B ile flukonazolün (8 saat arayla)
  kombinasyonu ile tek tek kullanimlari arasinda
  fark yok
• Amfoterin B ile vorikonazolün kombinasyonu
  sorunlu
• Posakonazol ile kombinasyonda antagonistik etki
  yokFarelerde survi üzerine olumsuz etki
  saptanmamisÇalismalar devam ediyor

26

• EKINOKANDIN-AZOL KOMBINASYONU
• Kaspofungin-flukonazol kombinasyonu
  ilgisizAntagonistik etki yokSpektrumu
  genisletebilir
• Kaspofungin-vorikonazol kombinasyonu umut
  vericiGinea picklerde olumsuz kültür orani
  ?Antagonistik etki yokSpektrumu genisletebilir
• Mikafungin-ravukonazol kombinasyonu
  sinerjistik(Nötropenik pulmoner aspergillozlu
  tavsanlar)

27

• EKINOKANDIN-AMFOTERISIN B
• 14 hematolojik maliniteli, refrakter aspergillus
  pnömonili hasta
• AmB, L-AmB veya AmB itrakonazol
• 15.günden sonra kaspofungin (ortalama 23 gün)
• 8 hastada tam yada kismi radyolojik resolüsyon6
  hastada progresyon7 hastada AmB sonrasi
  nefrotoksisite5 hasta ex
• Kombinasyon tedavisi monoterapiden üstün olabilir
  ?

28
SABRINIZ VE DIKKATINIZ IÇIN TESEKKÜRLER