Krv

1
Krvácení

• Látky ovlivnující proces srážení krve.
• MUDr. Vladimír Moravec

2
Hemostáza

• 1.vazokonstrikce cév
• 2.adheze a agregace krevních desticek (primární
  trombus)
• 3.aktivace kaskády koagulacních faktoru
  (sekundární trombus)
• 4.aktivace enzymu rozpouštejících fibrin
  (fibrinolýza)

3
Schéma koagulace
4
(No Transcript)
5
PORUCHY SRÁŽENÍ KRVE

• Antikoagulancia - ?srážlivost krve
• Fibrinolytika - rozpouští trombus
• Antiagregancia - proti destickové agregaci
• Hemostatika - lokální vazokonstrikce
• Antifibrinolytika - tlumí zvýš. fibrinolýzu.

6
Léciva úcinná zejména v prípade
bílého
trombu protidestickové látky
fibrinolytika
cerveného trombu antikoagulancia
inhibitory trombinu
7
Regulacní mech. hemostázy

• Antitrombin III. - inhibitor plazmat proteáz.,
  vyvazuje trombin, IX, X, VII
• PGI2 - antiagregacní
• TXA2 - proagregacní
• Protein C - inaktivuje VIII, V
• Protein S - kofaktor proteinu C
• rovnovážný stav ??????

8
ANTIKOAGULANCIA

• prímá - Heparin X Protamin sulfát, Antitrombin
  III., Nízkomolekulární heparin. , Heparinoidy -
  lokální aplikace
• 2. neprímá - Warfarin X Vit K, Pelentan
• Indikace
• terapie a prevence hlubokých žilních tromboz a
  komplikací, prevence embolií.

9
Monitorování koagulace

• In vitro testy.
• 1. Vnitrní koagulacní cesta - komponenty obsažené
  v plazme - aPTT
• 2. Zevní koagulacní cesta - úcast tkánových
  komponent - Protrombinový cas (Quickuv test), INR

10
Pentasacharidový retezec heparinu-vazebné místo
pro ATIII
(or H) H2COSO3-
H2COSO3-
COO-
H2COSO3-
6
5
O
O
O
O
O
COO-
4
1
O
O
O
OH
OH
OH
O
OSO3-
OH
O
O
3
2
OH
NHSO3-
NHSO3-
NHCOCH3 (nebo SO3-)
OSO3-
N-acetyl glucosamin kyselina glukuronová N-sulfono
vaný kyselina iduronová
N-sulfonovaný 6-O-sulfát glukozamin
(2-O-sulfát)
glukozamin 3,6-O-disulfát
(6-O-sulfát)
ANTIKOAGULANCIA 1. Prímá
11
Heparin a Nízkomolekulární heparin
Obr.7. Interakce heparinu, AT III a koagulacních
faktoru
12
heparin

• i.v. podání- kinetika
• není absorbován z GIT, podáván i.v. (úcinek
  nastupuje okamžite) nebo s.c.(úc. za 1-2 h),
  maximum na 3 h, úc. pretrvává 12-18 hod. t1/2
  40-90 min (eliminace vazbou na makrofágy a
  endotel ledvinami),
• neprostupuje placentou ani do mléka
• Monitorování úcinku APTT 2-4krát prodloužen
• Nežádoucí úcinky
• krvácení vyžaduje protamin sulfát i.v. (s
  heparinem tvorí inaktivní komplex), dávka na 100
  IU heparinu v tele /1 mg PS i.v.
• trombocytopenie - prechodná i závažná (tvorba
  protilátek IgM , IgG proti komplexu heparin
  dest.f 4), Protilátky se váží na receptory
  desticek agregace, paradoxní
  tromboembolismus
• mortalita 30.
• osteoporóza (terapie gt 6 mesícu)

13
heparin

• A n t i k o a g u l a n c i a i n v i v o i
  in vitro
• heparin
• nefrakcionovaný (UF) MW 5 000- 40 000 d
• nízkomolekulární (LMWH) MW - lt 5 000 d
• v granulech mastocytu, extahován z hovezích plic
  a strevní sliznice vepru, standardizován
  biologicky, udáván v IU.
• Dynamika
• váže se na AT III a potencuje jeho inhibicní
  úcinky na
• trombin (f IIa) a f Xa
• inhibuje agregaci desticek

14
heparin
Podání i.v.inj. intermitentne nebo kontinuální
infúzí Dávkování iniciální dávka, dávky
udržovací podle výsledku APTT na pr.
nemocnému s proximální hlubokou žilní
trombózou se podá 5000 IU i.v. (dávka nárazová).
Pokracuje se kontinuální infúzí rychlostí 20-25
IU/kg za hod.
15
Low-molecular-weight heparin

• LMWH
• farmakodynamika blokáda f Xa,
• (také z endotelií vyplavují inhibitor tkánového
  faktoru -TFPI- a tkánový inhibitor plazminogenu -
  tPA).
• farmakokinetika
• s.c. podání, delší t1/2 (podání 1-2krát/den)
• úcinek predikován dávkou /kg hmotnosti - není
  treba
• monitorovat (ev. stanovení f Xa, není bežne
  dostupné)
• Nežádoucí úcinky
• krvácení (protamin sulfát 6 mg/0.6 ml
  nadroparinu)
• menší nebezpecí trombocytopenie

16
Low-molecular-weight heparin
Generický název antiXa/IIa t
1/2 (hod) Dalteparin
2 1 119-139 sodium Nadroparin
3,2 1 132-162
calcium Enoxaparin 2,7 1
129-180 sodium Tinzaparin
1,9 1 111 sodium
17
Low-molecular-weight heparin

• Ind
• profylaxe a terapie tromboembolické nemoci
• terapie hluboké žilní trombózy (vcetne
  gravidních žen)
• u nemocných se stredním a vysokým rizikem
  (náhrada
• 
  kycelního kloubu)
• nestabilní angina pectoris
• výhody(vs. UH heparin)
• 1-2 dávky denne (t1/2), vyšší biol. dostupnost
  (nižší vazba na bílk)
• dávkování /kg hmotnosti (úcinek snáze
  predikován)
• není treba monitorovat
• (krome detí s renální nedostatecností, pak se
  používá HEPTEST (hodnota anti
• Xa se má pohybovat mezi 0,5-1,1 U/ml)

18
Hirudin

• Hirudin
• je úcinný a selektivní inhibitor trombinu,
• prirozene se vyskytující v prírode-
• Hirudo medicinalis
• dostupný v rekombinantní forme -lepirudin
• úcinek není závislý na ATIII
• monitorování APTT, antidotum není dostupné

19
ANTIKOAGULANCIA

• 2. Neprímá - Warfarin (antidotum Vit K), Pelentan

20
Neprímá antikoagulancia

• Perorálne, antagonisté Vitaminu K
  (epoxid-reduktáza) - f. VII, IX, X, II
• dikumarol - Etylbiskumacetát (Pelentan)
• monokumarin - Warfarin , 1xd

21
Warfarin-Mechanismus úcinku
Vitamin K
VII
Synthesis of Dysfunctional Coagulation Factors
IX
X
II
Warfarin
22
Obr.4. Vzorec vitaminu K a warfarinu
23
I. Látky snižující hemostázu
Obr.5. Schéma úcinku kumarinových antikoagulancií
24
Neprímá antikoagulancia
warfarin FD zacátek úcinku závisí na
absorpci na dostupnosti f.
závislých na vit K t 1/2 f VII-
6 h f IX, X, II ...24, 40 a
60 h FK podání per os, dobrá absorpce, silná
vazba na plasm. bílkoviny, Cmax za 1 h
max úcinek za 48 h, trvá 4-5 dní)
biodegradace CYP 450 prochází placentární
bariérou - první trimestr tehotenství! riziko
pred porodem a behem porodu, neprochází do
mléka
25
Neprímá antikoagulancia
Srovnání farmakodynamiky a kinetiky warfarinu a
Pelentanu (etylbiskumacetátu)
Farmakokinetika warfarin
Pelentan absorpce z GIT
rychlá kompletní rychlá kompletní vazba na
bílk. gt90
asi 90 eliminace
ledviny játra ledviny prestup
placentou
do materského mléka
-
Farmakodynamika dosažení max. úcinku (h)
36-48 h 12-24 pretrvávání
úcinku (h) 42-96 h
36-48 h
26
Interakce p.o. antikoagulancií

• vazba na plazmat. Bílkoviny
• interakce(salicyláty, PAS, NSPLZ, kys.
  Etakrynová, antidiabetika, sulfonamidy)
• prodl. úcinek alopurinol, kotrimoxazol,
  sulfonamidy, disulfiran, metronidazol
• synergie anabolika, fenothiaziny, salicyláty,
  chinidin.
• Nižší úcinek GIT absorbce, stimulace
  mikrosomálních enzymu

27
I. Látky snižující hemostázu - warfarin, Pelentan

• Monitorování úcinku warfarinu
• protrombinový cas - INR, obvykle 2-3
• Faktory ovlivnující úcinek warfarinu
• snížením tvorby koagul f. - jaterní onemocnení
• inhibice biodegradace w. blokádou CYP P450
• (amiodaron. kotrimoxazol)
• kompetice o vazbu na plasm.bílkoviny NSAID
• snížením tvorby vit K širokospektrá ATB
• protidest. látky (aspirin)
• príjem vit K (vcetne potravy-brokolice),
  
• induktory CYP450 (karbamazepin)

28
Trombolytika - FIBRINOLYTIKA

• Degradace fibrinu, aktivace plazminogenu na
  plazmin
• Indikace - Aku IM, Hluboká žilní tromboza,
  masivní plicní embolie, arteriální trombozy, KPR.
• vždy navazuje antikoagulacní lécba - heparinem.
• NÚ - krvácení, alergie, anafylaxe
• KI - po operacích, krvácení, poruchy jater a
  ledvin, HT, koagulopatie, DM-retinopatie

29
(No Transcript)
30
fibrinolytika
ideální úcinek pusobení místní bez aktivace
plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci.
trombolytika 1. generace streptokináza,
urokináza, nejsou selektivní, dochází k
systémové fibrinolýze trombolytika 2. generace
tkánový aktivátor plazminogenu - tPA a jeho
rekombinantní formy rt-PA a Altepláza
Anistrepláza (ASPAC) acetylovaný komplex - pusobí
selektivne nutnost vcasného podání behem
nekolika hod po vzniku obtíží (lýza je tím
horší, cím je trombus starší)
31
FIBRINOLYTICS
FIBRINOLYTICS
Plasminogen
Inhibition
Activation
Various stimuli

Blood proactivator
Blood activator
-

Antiactivators
urokinase
-

Streptokinase
Activator

Proactivator
Plasmin
t-PA
Anistreplase


Thrombin
Fibrin split products
Degradation products
Fibrinogen
Fibrin
32
fibrinolytika

• Nežádoucí úcinky
• krvácení (hlavne v míste vpichu), riziko
  intrakr. krvácení (1)
• alergie (strepto trombolytika 1. generace
  kináza)

Monitorování trombinový cas (1,5-4násobek)
normální hodnoty. TC není spolehlive
predikujícím bioindikátorem!
Vzhledem k riziku krvácení a limitované možnosti
monitorování je nutno ji správne indikovat,
tj.vytipovat nemocné, kterí budou mít z terapie
jednoznacný prospech pri minimálním riziku
33
fibrinolytika

• KI
• stejná jako u antikoagulancií
• aktivní krvácení z traumatu,
• pri vaskulárních poruchách
• pri nádoru
• závažná hypertenze a jiné riziko krvácení
• IND
• k obnovení tkánové perfúže pri emboliích a
  trombozách
• pri plicní embolii, trombóze hlubokých žil a
  arteriální
• 
  okluzi
• pri akutním IM

34
Látky podporující hemostázu (zástavu krácení)
ve fázi cévní vazokonstrikcní látky
vazopresin a analoga, alfamimetika
ve fázi destickové usnadnením agregace a tvorby
destickového trombu etamsylat

• ve fázi koagulace
• m í s t n e želatina, želatinová houba,
  kolagen (pusobí mechanicky a poskytují matrici
  usnadnující koagulaci)
• c e l k o v e plazma, koagulacní faktory
• konjugované estrogeny
  (inhibice ATIII)
• vit K a protamin sulfát (antidota),
• desmopressin ( f VIII uvolnením z
  endoteliálních
• 
  bunek)

35
II. Látky podporující hemostázu (zástavu krácení)

• ve fázi fibrinolýzy- ANTIFIBRINOLYTIKA
• snižují aktivaci plasminogenu
• kyselina epsilonaminokapronová (EACA)
• kyselina para-aminometylbenzoová (PAMBA)
• inhibují aktivovaný plazmin (inhibitory proteáz)
• aprotinin

• Ind.
• predávkování fibrinolytiky
• operace na orgánech s rizikem AKTIVACE
• endogenních aktivátoru fibrinolýzy
• (transplantace jater, resekce plicní tkáne)

36
(No Transcript)
37
Antitrombotika
38
Protidestickové látky

• Antiagregancia
• Funkce desticek
• aktivace destickových receptoru
• adheze desticek
• sekrece destickových faktoru
• agregace desticek

39
Nejcasteji užívané protidestickové látky

• ASA
• Ticlopidin, Klopidogrel
• Dipyridamol
• Indobufen
• Sulfinpyrazon
• Abciximab - parenterální
• Fibany - orální

40
Protidestickové látky
dipyridamol snižuje adhezivitu desticek k
poškozenému endotelu, podporuje úcinek PGI2
tiklopidin a klopidogrel inhibují agregaci
desticek (ADP) abciximab Fab fragment
monoklonální protilátky proti GPIIb/IIIa
destickovému receptoru , vede k
blokáde receptoru ind u nemocných v
riziku pri angioplastice a j.

• v d e s t i c k o v é fázi
• ANTIAGREGACNÍ (PROTIDESTICKOVÉ) LÁTKY
• d e s t i c k o v é fázi
• ANTIAGREGACNÍ (PROTIDESTICKOVÉ) LÁTKY

41
(No Transcript)
42
(No Transcript)
43
(No Transcript)
44
Dekuji všem za pozornost