Nekter

1
Nekteré farmakologické aspekty lécby hypertenze

• MUDr. Martin Votava, Ph.D.
• Ústav farmakologie 3. LF UK

2
HYPERTENZE

• Kritéria
• TK gt 140 a / nebo gt 90 mmHg
• 2 3 merení
• minimálne pri dvou návštevách

3
HYPERTENZECíle lécby

• Hypertenze obecne
• (vcetne starších osob) lt 140 / 90 mm Hg
• Mladší hypertonici lt 130 / 80 mm Hg
• Diabetici lt 130 / 85 mm Hg
• Poškození ledvin s proteinurií
• lt 1 g / 24 hodin lt 130 / 80 mm Hg
• gt 1 g / 24 hodin lt 125 / 75 mm Hg

4
(No Transcript)
5
Redukce CV mortality a príhod
Staessen 2002
6
Nefarmakologická opatrení
7
Antihypertenziva

• diuretika
• ?-blokátory
• ACE-inhibitory (ACE-I)
• Blokátory kalciových kanálu (CCB)
• antagonisté AT-II
• centrálne pusobící (?-methyldopa, clonidin,
  moxonidin)
• blokátory perif. ?-receptoru (prazosin,
  metazosin, terazosin)
• prímý vazodilatacní (dihydralazin, endralazin,
  minoxidil)

8
Diuretika

• Možno kombinovat se všemi antihypertenzivy
• thiazidová - u starších osob
• - u chronického srdecního selhání
• - retence sodíku a vody
• - soucást každé dvoj- troj- kombinace
• - kontraindikace dna
• indapamid a metipamid
• - diabetici a hyperlipoproteinemie
• furosemid
• - ledvinné selhání

9
Diuretika

• Thiazidová diuretika
• hydrochlorothiazid 1 x denne 6,25
  25 mg
• chlortalidon 1 x denne
  6,25 25 mg
• nebo ob den 12,5
  25 mg
• Další diuretika
• indapamid 1 x denne
  1,25 2,5 mg
• metipamid 1 x denne 2,5
  5 mg
• Klicková diuretika (pri srdecním nebo renálním
  selhání)
• furosemid 40 1000 mg
  denne
• Kalium šetrící diuretika
• amilorid v kombinaci 1 x denne 5
  10 mg
• spironolakton v kombinaci 1 x denne 25 100
  mg

10
Betablokátory

• Vhodné pro monoterapii i kombinacní terapii
• Významný kardioprotektivní vliv
• Snižují náhlou smrt a recidivy infarktu
• Antiischemické a antiarytmické pusobení
• (zvýšení fibrilacního prahu, snížení
  metabolických nároku)
• Úcinné u chronického srdecního selhání
• Negativne inotropní úcinek jenom na zacátku
• Zacínat velmi malou dávkou

11
PRÍZNIVÉ ÚCINKY ?-BLOKÁTORU

• blokáda ?1 juxtaglomerulárních receptoru ?
  snížení produkce reninu
• snížení vyplavování katecholaminu v CNS
• antioxidacní vlastnosti
• cytoprotektivní efekt pri vysoké hladine
  katecholaminu
• inhibice nadmerné apoptózy

12
Betablokátory nežádoucí úcinky

• poruchy periferního prokrvení
• hypoglykémie
• bronchospasmus
• bradykardie až AV blokáda
• útlum CNS
• rebound fenomén pri vysazení

13
Betablokátory - nejcasteji užívané

• Neselektivní bez IS
• metipranolol 2 x denne 10 40 mg
• Neselektivní s ISA
• pindolol 2 x
  denne 5 10 mg
• bopindolol 1 x denne 1 2
  mg
• Selektivní (beta 1)
• atenolol 1 x denne 50 100 mg
• metoprolol 2 x denne 100 200 mg
• metoprolol retardovaný 1 x denne 400
  800 mg
• bisoprolol 1 x denne 5
  10 mg
• betaxolol 1 x denne 10 20 mg
• Selektivní s mírnou ISA
• acebutolol 1 x denne
  400 800 mg
• celiprolol 1 x denne 200
  400 mg

14
Porovnání biologického polocasu u základních
kardioselektivních ?-blokátoru
hod
15
HYDROFILITA X LIPOFILITA

• a) lipofilní molekuly
• - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese)
• - metabolizovány v játrech (? biol.
  dosažitelnost)
• - variabilní hladina (polymorfizmus CYP)
• - metoprolol,...
• b) hydrofilní molekuly
• - nižší výskyt NÚ (centrálne podmínených)
• - vylucovány ledvinami (delší úcinek, ?
  dosažitelnost)
• - atenolol, bisoprolol...
• NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚCINNOSTI

16
INDIKACE ?-BLOKÁTORUV LÉCBE HYPERTENZE

• soucasná ICHS
• mladší nemocní s hyperkinetickou cirkulací
• v tehotenství (kardioselektivní BB)
• u starších osob, vcetne izolované systolické
  hypertenze
• pri soucasném srdecním selhání (carvedilol,
  metoprolol, bisoprolol)
• lékem volby v monoterapii i do kombinací

17
Blokátory kalciového kanálu (BKK)Blokátory
vápníkového kanáluAntagonisté kalciaBlokátory
vstupu kalcia

• Stejný mechanismus úcinku

18
CCB
19
Blokátory kalciového kanáluMechanismus úcinku

• Prunik kalcia pres bunecnou membránu je rízen
  kalciovými kanály (napetove rízené kanály)
• L typ (long term aktivation) BKK
• stena cévní
• myokard
• T typ (temporary opening)
• sinusový uzel
• mibefradil
• P typ (Purkynova vlákna) - prevodní systém
• N typ (nervová tkán) - CNS

20
Blokátory kalciového kanáluMechanismus úcinku

• Vaskulární selektivita je urcena lipofilitou
  (polaritou)
• lipofilní BKK (dihydropyridiny) lépe pronikají
  membránami a váží se na kalciový kanál nezávisle
  na délce otevrení (vaskulární selektivita)
• hydrofilní BKK (diltiazem, verapamil) lépe
  pronikají v dobe otevrení kanálu, tj. váží se
  snadneji na kalciové kanály v tkáních opakovane
  depolarizovaných (myokard, SA a AV uzly)

21
Blokátory kalciových kanálu

• Monoterapie vhodná
• Izolovaná hypertenze starších pacientu
• Hypertenze provázená
• Diabetem
• Bronchiálním astmatem
• Ischemickou chorobou DK
• Prednostne dlouhodobe pusobící
• Nepoužíva neretardovaný verapamil, diltiazem a
  nifedipin

22
Klasifikace CCBLuscher, Cosentino 1998
23
Rozdelení BKK

• I. generace nifedipin, verapamil, diltiazem
• nižší vaskulární selektivita
• krátká doba úcinku,
• II. generace felo, isra, niso, nilva, nimodipin
• vysoká vaskulární selektivita (hydrofilní)
• delší doba úcinku
• III. generace amlo, barni, laci, larcainidipin
• afinita k bunecným membránám (lipofilní)
• pomalý nástup úcinku
• dlouhý efekt
• antiaterogenní pusobení

24
VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPU ÚCINKU BKK III. generace

• - velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje
  regulacní mechanizmy
• PREDNOSTI MINIMÁLNÍ STIMULACE SYSTÉMU
• 1) není omezena antihypertenzní odpoved
  (vazokonstrikcí a retencí tekutin)
• 2) neuplatní se proarytmický a tachykardický
  efekt
• 3) neobjevuje se metabolický efekt (vzestup
  intracel. kalcia s aktivací apoptózy,
  hyperlipidemický a hyperglykemizující efekt)

25
CCB nežádoucí úcinky

• Bolesti hlavy
• Otoky kolem kotníku
• Návaly krve
• Zarudnutí
• Závrate
• Palpitace
• reverzibilní kožní vyrážka
• prechodný vzestup jaterních enzymu

26
Inhibitory ACE

• Úcinky
• Snížení TK
• Snížení periferního odporu
• Renoprotektivní úcinek
• Zpomalení progrese diabetické nefropatie
• Kardioprotektivní úcinek (srdecní selhání -
  ?mortality o 20-30 )
• Vazoprotektivní úcinky

27
(No Transcript)
28
Inhibitory ACE

• Kontraindikace
• Tehotenství (úcinná kontracepce)
• Oboustranná stenóza ledvinné tepny
• Nežádoucí úcinky
• Suchý kašel (6-10 nemocných)
• Angioneurotický edém (vzácný)
• Hypotenze po první dávce (kombinace s diuretiky)
• Zhoršení renálních funkcí (zacátek lécby)

29
Inhibitory ACE

• captopril 3x denne 12,5 - 50 mg
• enalapril 2x denne 5 - 20 mg
• fosinopril 1x denne 10 - 20 mg
• lisinopril 1x denne 20 - 80 mg
• moexipril 1x denne 7,5 - 15 mg
• perindopril 1x denne 4 - 8 mg
• quinapril 1x denne 5 - 20 mg
• ramipril 1x denne 2,5 - 10 mg
• spirapril 1x denne 6 mg
• trandolapril 1x denne 2 - 4 mg

30
Inhibitory receptoru pro angiotenzin II (AT1
blokátory)

• Stejné indikace jako ACE inhibitory
• Renoprotektivní úcinek
• snížení proteinurie
• zastavení progrese pri diabetu a hypertenzi
• Snížení cévních mozkových príhod (hypertrofie LK)

31
Inhibitory receptoru pro angiotenzin II (AT1
blokátory)

• losartan 1x denne 25 - 50 mg
• valsartan 1x denne 80 - 160 mg
• candesartan 1x denne 4 - 16 mg
• irbesartan 1x denne 150 - 300 mg
• eprosartan 1x denne 200 - 400 mg
• telmisartan 1x denne 40 - 80 mg

32
Látky interferující s alfa-adrenergními receptory

• Centrálne pusobící
• Methyldopa, jen hypertenze v tehotenství
• Klonidin, guanfacin
• Kombinovaný centrální a periferní úcinek
• Urapidil
• Agonisté imidazolinových receptoru
• Rilmenidin, moxonidin (ne u srdecního selhání)
• Periferní blokáda alfa-receptoru
• Doxazosin, metazosin, terazoxin

33
Výskyt a kontrola hypertenze v CR - 2000/01
vyšetreno 3325
hypertenze 1241 (37.3 )
normotenze 2084
diagnostikovaná 827 (66.6 )
nediagnostikovaná 414
lécená 625 (50.4 )
nelécená 202
dobre kontrolovaná 240 (19.3 )
špatne kontrolovaná 385
34
Úspešnost terapie

• Pouze 4 27 hypertoniku je dostatecne léceno
• Špatná taktika lécby zejména u starších osob
• Špatná compliance nemocných
• Špatná motivace
• Nedostatecné využití kombinacní lécby
• Monoterapii lze kompenzovat pouze 30 40
  hypertoniku
• U 2/3 pacientu je nutná kombinacní lécba

35
Význam polymorfizmu regulacních systému pri lécbe
EH

• U rozhodující vetšiny nemocných s hypertenzí
• je v etiopatogenezi zapojeno více drobných
• abnormit regulacních systému, které teprve ve
• své souhre vedou k výslednému zvýšení TK
• (multifaktoriální etiologie esenc. hypertenze)
  
• V klinické praxi nejsme zatím schopni tyto
  abnormity odhalit a vést lécbu prímo
• etiopatogeneticky
• Logickým dusledkem je zamerit se na více
• etiopatogenetických momentu - kombinace
  antihypertenziv

36
BMJ  20033261427 Value of low dose combination
treatment with blood pressure lowering drugs
analysis of 354 randomised trialsLaw et al.

• metaanalýza 354 dvojite slepých, placebem
  kontrolovaných klinických studií
• celkem 56 000 pacientu
• sledován systolický a diastolický TK a výskyt NÚ

37
Predpokládaný a skutecný pokles TK pri lécbe
dvojkombinací
38
Redukce cévních príhod
Law 2003
39
Výskyt nežádoucích úcinku

Law 2003
40
Nejpoužívanejší dvojkombinace

• Diuretikum betablokátor (kombinace volby)
• Diuretikum inhibitor ACE (ACEI)
• Diuretikum AT1 blokátori
• ACEI dlouho pusobící blokátor kalciového kanálu
• Beta-blokátor blokátor kalciového kanálu
• ACEI beta-blokátor
• Diuretikum centrálne pusobící látky

41
Nejpoužívanejší trojkombinace

• Diuretikum beta-blokátor (BB) ACEI
• Diuretikum BB blokátor kalciového kanálu
  (BKK)
• Diuretikum ACEI BKK
• Diuretikum ACEI AT1 blokátor
• Diuretikum BB alfa-blokátor
• Diuretikum ACEI centrálne pusobící látky

42
Dekuji za pozornost
43
(No Transcript)
44
(No Transcript)
45
(No Transcript)