Associations%20m

1
Associations médicamenteuses dangereuses

• Médicercle 5 décembre 2013
• C. SGRO
• Centre Régional de Pharmacovigilance Bourgogne

2
Terrains
3
Facteurs environnementaux
? Activité AVK ? Activité des AVK
Jus de pamplemousse Mangue CannebergeAil Melilot Tabac Alcool a forte dose (IH) Soja Avocat Millepertuis
4

• Pharmacocinétiques
• Absorption, métabolisme,
• distribution ou élimination

Interactions médicamenteuses

• Pharmacodynamiques
• Actions inhibitrices ou additives sur la même
  cible ou sur différents sites du même organe

5
Induction exemple de l'INH
INH
Neuropathie
RIFAMPICINE
Acétyl INH
Hépatites aiguës
L'adjonction de Rifampicine a fait disparaître
les neuropathies dues à l'INH au profit des
hépatites.
6
Médicament
-
Inhibiteur enzymatique
Métabolite
C médicament C métabolite
7
EXCRETION
-
Médicament 2
PGP
Le vérapamil diminue lexcrétion de digoxine,
colchicine..
Médicament 1
PGP P glycoproteine protéine de transfert
membranaire
8
Interaction transporteur
M2 Inhibiteur
P Glycoprotéin
M1 substrat
M3 Inducteur
Excrétion cellule
Concentration active
cellule
9
Interactions médicamenteuses
Interactions pharmacocinétiques
Glycoprotéine P
Cytochrome P450
Anti-IIa Dabigatran
Anti-Xa Rivaroxaban et apixaban
Interactions pharmacodynamiques
Pas dinteraction avec lalimentation ! (sauf jus
de fruit)
10
Interactions pharmacodynamiques

• Utilisées en thérapeutique comme antidotes
• Inhibition complète de la morphine par un
  antagoniste pur (naloxone Narcan)
• Inhibition totale dune benzodiazépine par un
  antagoniste des récepteurs le flumazénil
  (Anexate)

11
Interactions pharmacodynamiques

• Utilisées en thérapeutique comme antidotes
• Inhibition complète de la morphine par un
  antagoniste pur (naloxone Narcan)
• Inhibition totale dune benzodiazépine par un
  antagoniste des récepteurs le flumazénil
  (Anexate)

12
Cas N1

• Homme 20 ans, DNID depuis lâge de 3 ans bien
  équilibré et sans modification récente des
  posologies dinsuline Lantus et Humalog
• Entorse avec immobilisation plâtrée Arixtra
  (fondaparinux) et Ixprim (tramadol et
  paracétamol).
• Dès le 1er jour de traitement surviennent
  plusieurs épisodes dhypoglycémie traitées par le
  patient par resucrage et Glucagon.
• Mais lhypoglycémie récidive malgré ces 2
  traitements conduisant à lhospitalisation le
  soir même.
• Jonville-Bera A et al Thérapie 2010
  Septembre-Octobre 65 (5) 499500

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Exemple de mécanisme pharmacodynamique

• Agonisme sérotoninergique, hypoglycémies, avec
  des IRSS
• Agonisme sur les récepteurs µ opiacés
  hypoglycémies avec dextropropoxyphène ou
  lopéramide
• leffet hypoglycémiant du tramadol a été supprimé
  par la
• naloxone dans les 2 études animales
• lactivation des récepteurs opiacés µ par le
  tramadol augmenterait lutilisation du glucose
  dans le muscle et
• la synthèse dune enzyme de la gluconéogenèse
  hépatique et du glycogène.

14
Syndrome sérotoninergique
15
Syndrome sérotoninergique
16
Syndrome sérotoninergique Boyer E. et al N
Engl J Med 20053521112-20.
17
Cas n2

•  cas rapporté chez un greffé traité par
  cyclosporine
• Traitement dune crise de goutte avec 3 mg de
  colchicine le 1er jour, 2 mg le 2e et 3e, et 1
  mg/d pdt 6 jours.
• 8 jours plus tard elle a développé une
  défaillance multi viscérale avec rhabdomyolyse.
  La concentration plasmatique de colchicine était
  supérieure a la norme encore 153 h après la
  dernière prise
• Bouquié R, Deslandes G, Renaud C, Dailly E,
  Haloun A, Jolliet P. J Clin Rheumatol. 2011
  Jan17(1)28-30.

18
Pharmacologie de la colchicine

• absorbée par le tube digestif
• dépend de laction dun récepteur
  transmembranaire P-Glycoprotéine qui lexpulse de
  la cellule (intestins, hépatocytes excrétion
  biliaire et cycle enterohépatique)
• Métabolisée par le Cyp3A4
• distribuée dans les tissus (GB cerveau)
• ½ vie normale 20-30h
• excrétée en partie par le rein par filtration
  glomérulaire et sécrétion tubulaire en relation
  avec P-GP
• action antimitotique par liaison à la tubuline et
  empêche sa polymérisation

19
Conséquences

• La colchicine est toxique de façon dose
  dépendante et la dose toxique est proche de la
  dose thérapeutique
• linsuffisance rénale et/ou hépatique
• Le non respect des doses et durées de traitement
• Les inhibiteurs de la P-GP (sunitinib,
  ciclosporine, atorvastatine
• Les inhibiteurs du Cyp P450 3A4
• De nombreux médicaments inhibent les deux
  (amiodarone, diltiazemmacrolides imidazolés,
  atazanavir, ritonavir, pristinamycine,
  spiramycine, verapamil, fluoxetine,)
• Sont a risque de surdosage de la colchicine
• Il ny a pas dantidote

20
Effets indésirables

• Diarrhées
• Cytopénies
• Neuropathie périphérique
• Alopécie
• Myopathie
• Grossesse tératogène animal, pas augmentation
  dincidence dans espèce humaine, attention
  allaitement non contre indique mais déconseillé
  (10 passage)

21
Le surdosage En 2012-13 14 décès en 18 mois

• lt0,5mg/kg Diarrhées masquées par
  antidiarrhéiques, déshydratation
• gt0,5mg/kg Idem pancytopénie, défaillance
  multiviscérale, IR, insuffisance hépatique,
  rhabdomyolyse, mortalité 80
• Séquelles, alopécie, neuropathie périphérique

22
Cas n3

• Patiente de 80 ans traitée depuis plusieurs
  années par Préviscan 20 mg par jour pour une FA,
  sous Lasilix, Novonorm et Lantus depuis 10 ans
  avec un INR contrôlé régulièrement et stable
  entre 2 et 3.
• Hospitalisée pour une pneumopathie. Elle est mise
  sous Pyostacine 500 mg, 2 par jour et ressort au
  bout de 48h avec le même traitement quà
  lentrée. LINR est 0 2,5. La clairance de la
  créatinine est à 70ml/mn
• 8 jours après elle est ré hospitalisée pour
  hématome postérieur de la cuisse droite avec
  déglobulisation . LINR est a 14

23
Discussion - Conclusion

• Augmentation des effets anticoagulants des AVK
  par la pristinamycine
• Mécanisme de linteraction inconnu
• Voie métabolique de la pristinamycine inconnue
• Pristinamycine inhibiteur de la p-PG mais pas
  de lien connu entre les AVK et la p-GP
• Quinupristine/dalfopristine inhibiteur majeur
  du cytochrome P450 3A4 mais AVK principalement
  métabolisés par isoenzyme 2C9

Interaction potentiellement sévère et peu
connue ? Ajout aux RCP surveillance accrue de
lINR
24
Cas n4

• Patiente de 65 ans traitée par Imurel
  (azathioprine) pour hépatite autoimmune, bien
  équilibrée avec 50mg par jour. Hyperuricémie
  traitée par allopurinol. Un mois après angine et
  neutropénie fébrile.

25
(No Transcript)
26
EMA rapport bénéfice/risque du double blocage du
système rénine-angiotensine

• le double blocage augmente le risque
  dhyperkaliémie, dhypotension et dinsuffisance
  rénale sans réduire la mortalité (globale ou
  cardiovasculaire),
• analyse chez les populations à risque,
  diabétiques ou insuffisants rénaux..
• Les premières analyses suggèrent de
  contre-indiquer lutilisation concomitante dun
  IEC ou SARTAN et laliskiren en cas
  dinsuffisance rénale ou de diabète
• de déconseiller le double blocage chez tous les
  patients si il est nécessaire, réaliser une
  surveillance biologique (kaliémie et
  créatininémie) et clinique (tension artérielle).
• Cependant, aucune action réglementaire ne sera
  prise avant lobtention de données
  complémentaires et lavis dun comité dexperts.
  (PRAC en 2014).
• 2 Makani H, Bangalore D, Desouza KA, Shah A,
  Messeril FH. Efficacy and safety of dual blockade
  of the renin-angiotensin system meta-analysis
  of randomized trials. BMJ. 2013 Janv 28346f360.
  dol 10.1136/bmj.f360.

27
Interactions pharmacocinétiques

• Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
• Inducteur ? concentration sanguine de
  lanticoagulant
• Inhibiteur ? concentration sanguine de
  lanticoagulant

Inducteurs CYP3A4 Inhibiteurs CYP3A4
Rifampicine Amiodarone, vérapamil
Phénytoïne Macrolides (sauf spiramycine)
Carbamazépine Antifongiques azolés
Phénobarbital Antirétroviraux
Millepertuis Cimétidine
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations
posologiques
28
Conclusions

• Une interaction médicamenteuse doit être
  suspectée devant tout déséquilibre dun
  traitement chronique jusque là bien, toléré
• Les interactions ont plusieurs mécanismes
  potentiels
• Le médicament qui doit être arrêté en priorité
  est celui qui provoque la toxicité
• Les fonctions de métabolisme et délimination
  doivent être vérifiées au début et tout au long
  du traitement

29
Interactions pharmacocinétiques

• Inducteurs et inhibiteurs de la PGP
• Inducteur ? concentration sanguine de
  lanticoagulant
• Inhibiteur ? concentration sanguine de
  lanticoagulant
• Substrat de la PGP (digoxine) pas dinteraction
  (dabigatran)

Inducteurs PGP Inhibiteurs PGP
Rifampicine Amiodarone
Millepertuis Vérapamil et inhibiteurs calciques
Carbamazépine Quinidine
Phénytoïne Kétoconazole
Clarithromycine
Atorvastatine
Inhibiteurs de la protéase (ritonavir) inducteur ou inhibiteur Inhibiteurs de la protéase (ritonavir) inducteur ou inhibiteur
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations
posologiques
30
Tel [phone] Fax [phone]
pharmacovigilance_at_chu-dijon.fr
Aurélie
Sandrine
Sabrina
Anne
31
Les nouveaux AC oraux facteurs de risque
Age Poids extrêmes Insuffisance
hépatique Insuffisance rénale Interactions
médicamenteuses Patients a risque hémorragique
32
Les nouveaux AC oraux facteurs de risque
Age Poids extrêmes Insuffisance
hépatique Insuffisance rénale Interactions
médicamenteuses Patients a risque hémorragique
33
Les AC pharmacodynamie
inhibiteurs directs et spécifiques de la
thrombine (IIa) ou du Xa
Facteur tissulaire
Héparines
VII
IX
VII
AVK
VII a
IX a
X
AT
Rivaroxaban, Apixaban
Xa
AT
Fondaparinux
II
Hirudine Argatroban
Dabigatran
II
II a
Fibrinogène
Fibrine
34
Les bénéfices avancés

• Facilité de prise (per os)
• Pas de surveillance biologique

35
et les dangers redoutés

• Pas de surveillance biologique pas
  dinformation sur le niveau danticoagulation du
  patient
• Mais Modification des tests et Difficulté à
  interpréter les bilans de coagulation
• En cas dhémorragie,
• pas dantidote disponible

36
Nouveaux ACO hémorragies PV essais cliniques
ACO Préventif TVP Curatif ortho Préventif FA
DABIGATRAN 14 16,5
RIVAROXABAN 6,8 22,7 28
APIXABAN 16

1. Les risques hémorragiques sont sensiblement les
   mêmes quavec la warfarine
2. Plus dhémorragies digestives, moins
   dhémorragies cérébrales quavec la warfarine

37
Risque hémorragique (1)
Risque dhémorragie gastro-intestinale Dabigatran
et rivaroxaban gt warfarine
Risque dhémorragie intra-crânienne Dabigatran et
rivaroxaban lt warfarine
38
Interactions médicamenteuses
Interactions pharmacocinétiques
Glycoprotéine P
Cytochrome P450
Anti-IIa Dabigatran
Anti-Xa Rivaroxaban et apixaban
Interactions pharmacodynamiques
Pas dinteraction avec lalimentation ! (sauf jus
de fruit)
39
AC pharmacocinétique
Médicament Substrat P-GP Liaison protéique Métabolisme hépatique Elimination rénale forme active ½ vie (h)
Héparine standard non
Héparines bas poids oui
Fondaparinux oui
AVK non oui Oui 2C9 oui
Dabigatran oui Faible oui (UGT) oui 80 7-17
Rivaroxaban oui oui oui 3A4-A5,2J2 oui 36 7-11
Apixaban oui Oui 3A4-A5 Oui 25 8-15
40
AC pharmacocinétique
Médicament Substrat P-GP Liaison protéique Métabolisme hépatique Elimination rénale forme active ½ vie (h)
Héparine standard non
Héparines bas poids oui
Fondaparinux oui
AVK non oui Oui 2C9 oui
Dabigatran oui Faible oui (UGT) oui 80 7-17
Rivaroxaban oui oui oui 3A4-A5,2J2 oui 36 7-11
Apixaban oui Oui 3A4-A5 Oui 25 8-15
41
Interactions pharmacocinétiques

• Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
• Inducteur ? concentration sanguine de
  lanticoagulant
• Inhibiteur ? concentration sanguine de
  lanticoagulant

Inducteurs CYP3A4 Inhibiteurs CYP3A4
Rifampicine Amiodarone, vérapamil
Phénytoïne Macrolides (sauf spiramycine)
Carbamazépine Antifongiques azolés
Phénobarbital Antirétroviraux
Millepertuis Cimétidine
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations
posologiques
42
Interactions pharmacocinétiques

• Inducteurs et inhibiteurs de la PGP
• Inducteur ? concentration sanguine de
  lanticoagulant
• Inhibiteur ? concentration sanguine de
  lanticoagulant
• Substrat de la PGP (digoxine) pas dinteraction
  (dabigatran)

Inducteurs PGP Inhibiteurs PGP
Rifampicine Amiodarone
Millepertuis Vérapamil et inhibiteurs calciques
Carbamazépine Quinidine
Phénytoïne Kétoconazole
Clarithromycine
Atorvastatine
Inhibiteurs de la protéase (ritonavir) inducteur ou inhibiteur Inhibiteurs de la protéase (ritonavir) inducteur ou inhibiteur
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations
posologiques
43
Risque hémorragique (3)

• Que faire en cas dhémorragie ?
• Pas de conduite à tenir officielle en cas
  dhémorragie
• Suspendre le traitement par anticoagulant oral
• Orientation rapide vers un service spécialisé
• Mise en place dune dialyse chez les patients
  traités par dabigatran

44
Les nouveaux AC oraux foie et rein
Action /indications CI/précautions emploi
Prévention -AVC/FA, -ETEV post chir ortho IR lt30ml/mn Insuffisance hépatique
Prévention -AVC/FA -ETEV post chir ortho Curatif TVPA Curatif Embolie Pulmonaire IR lt 30ml/mn Insuffisance hépatique et atteinte hépatique associée à une coagulopathie, y compris les cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C
Prévention ETEV chirurgie prothèse totale IR lt30ml/mn Insuffisance hépatique et atteinte hépatique associée à une coagulopathie
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
45
Risque hémorragique (4)

• Utilisation de charbon actif envisageable
• en cas de surdosage
• Traitement symptomatique si nécessaire
  compression mécanique, rétablissement chirurgical
  de lhémostase, remplissage vasculaire,
  transfusion sanguine (CGR ou PFC), ou
  plaquettaire.
• Si insuffisant, administration dun agent
  procoagulant spécifique (complexe prothrombinique
  ou facteur VIIa recombinant)
• Dialyse non recommandée

46
Risque hémorragique (5)

• Arrêt du traitement et recherche
• de lorigine du saignement
• Maintien dune diurèse suffisante
• Traitement symptomatique hémostase
  chirurgicale, remplacement du volume sanguin
• Dialyse envisageable (faible expérience)

47
Risque hémorragique (3)

• Que faire en cas de chirurgie programmée ?
• Risque hémorragique faible arrêt 24 heures
  avant le geste, reprise 24 heures après
• Risque hémorragique modéré/élevé arrêt J-5,
  reprise selon la nature de lintervention.
• Propositions du GIHP et du GEHT Chirurgies et
  actes invasifs chez les patients traités au long
  cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou
  anti-Xa direct. Annales Françaises dAnesthésie
  et de Réanimation. 2011, 30 645-650

48
Monsieur X, 80 ans HTA, FA, Sotalex 80 1/J
Cipralan , Aldactone 25 1/J, Tahor 10 1/j,
Inexium 20 1/J et Préviscan bien équilibré
Malaises évoquant des hypoglycémies Stop
Sotalex et Cipralan le 14/12 et introduction
de Multaq le 19 décembre Mais jouvre mon
Vidal et je constate que  La dronédarone (600
mg deux fois par jour) a augmenté de 1,2 fois la
S-warfarine sans changement sur la R-warfarine
avec seulement une augmentation de lINR dun
facteur 1,07. Cependant, des élévations
cliniquement significatives de lINR (5) ont été
généralement rapportées au cours de la première
semaine de traitement par la dronédarone  Interac
tion 2 C9
49
Je me dis que je vais éviter une interaction AVK
et Multaq? De plus mon patient en a ras le bol
des INR Et il y a des nouveaux ACO qui sont
arrivés sur le marché e fonce sur mon Vidal et je
vois que
 Lors de ladministration de 150 mg de
dabigatran etexilate et 400 mg de dronédarone 2
fois par jour, lAUC de 0 à 24 heures et la Cmax
du dabigatran étaient augmentées de 100 et 70,
respectivement . Interaction P-GP
50
Madame A, 80 ans , Sous Previscan?,
Chronoadalate?,Imovane? depuis 10 ans, pour
prévention de lAVC /FA (INR habituel
2,5-3,5) Le 20 novembre ecchymoses, INR 16 le
11 novembre Eruption Douleurs du pied gauche
Fièvre TT Urgences Pyostacine?,
Xprim? Diagnostic? Conduite à tenir
51
Les interactions des AVK
52
Les médicaments connus pour augmenter lINR

• Amiodarone, Dronedarone
• Les antibiotiques (quinolones, macrolides,
  sulfamides, pyostacine )
• Les antifungiques imidazolés
• Fibrates
• IRSS
• Izoniazide
• Cytostatiques (5FU et capécitabine)
• Corticostéroïdes à forte dose
• Antalgiques tramadol

53
Les médicaments connus pour diminuer lINR

• Azathioprine
• Ribavirine
• Rifampicine
• Antiépileptiques inducteurs
• Ritonavir
• Salazopyrine
• Bosentan (Tracleer)

54
Les Inhibiteurs de la pompe à protons

• Epidémiologiquement il y a petite augmentation de
  lINR lors de lassociation coumariniques/IPP
• Mais le risque de manifestation hémorragique est
  probablement faible
• Le mécanisme serait métabolique CYP P450)
• Les interactions ont essentiellement été décrites
  avec loméprazole métabolisé par le CYP 2C19.
  Chez des patients dont le métabolisme est peu
  actif lIPP saccumulerait et emprunterait les
  voies métaboliques du 2C9
• Warfarine et la phenprocoumone
• Il ne semble pas y avoir de risque avec le
  pantoprazole

55
Le paracetamol

• Le paracetamol est recommandé en première
  intention dans le traitement analgésique du
  patient sous AVK
• Etude prospective randomisée double aveugle,
  cross-over, volontaires paracetamol oral 4g,
  warfarin 2-9mg/J INR(2-3) LINR augmente
  significativement sous paracetamol (m1,04) au
  bout de 4 jours
• Dautres études et des cas isolés dinteraction
  sont décrits, avec manifestations hémorragiques,
  toujours à forte dose de paracétamol
• Le mécanisme est inconnu (mais pas de
  publications voie IV)
• Il existe sans doute une risque d? INR avec PCT
  à forte dose mais il est toujours moins dangereux
  que les AINS

56
Le choix de lAC doit tenir compte du contexte,
des facteurs de risques, des co-morbidités, des
interactions potentielles. La fonction rénale
doit être impérativement vérifiée (CC Cockroft)
Il ny a pas lieu de changer les AVK pour les
nouveaux ACO chez les patients correctement
équilibrés