GDV%20Proseminar

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Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am
Main

• GDV Proseminar
• Visualisierung in der Bioinformatik
• Genom Visualisierung
• FfM., den 05.06.2003
• Oleg Rempel und Sven Zöller

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Gliederung

• 1 Einleitung
• 1.1  Exkurs ins menschlichen Genom
• 1.2  Human Genom Projekt
• 2 Graphisches Darstellen von Genomen
• 2.1 Ziele
• 2.2 Probleme
• 3 ProtAnnot und Neomorphic GeneViewer
• 3.1 Hintergrund
• 3.2  Semantisches Zooming
• 3.3  Zweidimensionales Zooming
• 3.4  Einzelne oder doppelte Reihenfolge der
  Genstruktur
• 3.5  Umgang mit der Komplexität der
  Informationen
• 3.6  Proteinvorhersage
• 4 Beispiel SeqVISTA
• 4.1 Hintergrund
• 4.2 SeqVISTA
• 4.3 repetitive Elemente
• 4.4 Proteinstruktur
• 5 Zusammenfassung

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Bioinformatik Genom Visualisierung
3
Genom als der Bauplan des Lebens

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• Genom (Erbgut) ist die Gesamtheit der
  Erbinformation einer Zelle.
• Die Erbinformation ist die in der DNA jeder
  Zelle gespeicherte
• Information zur Ausbildung von Merkmalen.
• Unter Merkmalen versteht man die Entwicklung,
  das Aussehen, das
• Verhalten, die Gesundheit und die Neigung zu
  bestimmten
• Krankheiten.

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Sitz des Genoms

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• Jede Zelle des menschlichen Organismus besitzt
  das komplette Genom.
• Das meiste menschliche Genom (99,9995) befindet
  sich im Zellkern.
• Rest (0,0005) in Mitochondrien der Zelle.

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DNA

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• Erbsubstanz der Erbinformation ist die
• DNA (DesoxyriboNucleid Acid).
• Die DNA besteht aus Bausteinen
• (Nukleotiden), die in zwei komplementär
• angeordneten Strängen miteinander
• Verknüpft sind.
• Die beiden DNA-Stränge sind spiralförmig
• um die eigene Achse gewunden, bilden so
• genannte Doppelhelix.

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Von Doppelhelix zu einem Chromosom

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• Die Doppelhelix ist durch mehrfaches Umwickeln
  sehr
• dicht gepackt und bildet zusammen mit
  HistonProteinen
• eine Chromatinfaser aus.
• Die Chromatinfaser ist ihrerseits umgewickelt und
• bildet Chromosomen aus.

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Chromosomen

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• Bei einem Mensch gib es 23
• Chromosomen, die normaler
• Weise doppelt vertreten sind.

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Chromosomen

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• Ein Chromosom ist ca. 1,4 µm
• breit und ist unter dem
• Mikroskop sichtbar.
• Ein Chromosom kann mehrere
• Gene enthalten.

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Gen

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• Gen ist ein bestimmter
• proteinkodierender DNA
• Abschnitt.
• Im menschlichen Genom sind
• ca. 27 000 30 000 Gene,
• davon sind in Mitochondrien
• 13 Gene.

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Codierung

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• Es gibt 4 verschiedene Nukleotide in der DNA
  A,C,G und T
• Da jedes Nukleotid immer einen spezifischen
  Partner in dem zweiten
• DNA-Strang hat, nennt man die beiden Partner ein
  Basenpaar.

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Codierung

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• Die Abfolge der Besenpaaren kann bei der
  Expression in die Abfolge der
• Aminosäuren eines Proteins übersetzt werden.
• Drei Basen eines DNA-Stranges sind die kleinste
  Informationseinheit der
• DNA und wird als Codon oder Basentriplett
  bezeichnet.
• Ein Codon kodiert eine bestimmte Aminosäure oder
  hat eine andere Funktion.
• Es gibt 64 (43) mögliche Codons und nur 20
  Aminosäuren die sie kodieren.
• Das erschwert die Entzifferung der Codierung.

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Sequenz

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• Die Abfolge der Nukleotiden in der DNA bezeichnet
  man als Sequenz.
• Bei Menschen insgesamt 3,2 Milliarden
  Besenpaaren,
• nur 1- 5 davon stellen Gene dar.
• In Mitochondrien 16 kbp

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Sequenz -Regionen

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• Man unterscheidet verschiedene Regionen der
  Sequenz
• Exon die proteinkodierende Region
• Intron hat keine proteinkodierende Funktion.
• Promotor Region, wo die Transkription startet.
• Terminator Region, wo die Transkription endet.
• ORF offener Leseraster.
• URF nichtidentifizierter Leseraster

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Sequenz

• 1 Einleitung
• 1.1 Exkurs ins menschliche Genom
• gtgi16164037211292-256037 Homo sapiens
  chromosome Y genomic contig
• GTTTGTGGCCTGGTCGGCGTCCCGTAGGGCGCCCTCCCGCGCTAGGCCG
  GCCGGCGTGGCGCTCGGCGCCGAACAGGCCCCGAGGAGGCCGCAGTTAGG
  CCTAGTGATTATCCAGTTGCCCTGAGCGGCTGCGGAGGTGCGCTCCATAA
  GCGGGCAGGGTGGGAAAAGTTCGCCCGTTTGTCCGGAAGGCAGTTGATGG
  ACCTGGGGTCGACACCACTGCGGACGCAGGGCACGGCACGGGGGCGAGAA
  GGCGAAGGCTGCAGGCGTGAGGTGAAGGCCGGAGGCCTGCTGGGCCTATT
  TTCGCTATGTAAATGTCCGCGAAGGGGAGGAGGGACGGGGGGGCAAGATG
  GCGGCTGCTAGGCGCCTGCTGCTGGGGAGTATTGAGAGTGTTGTCGGGAG
  GCGGAGCCGCCATCTTGAAGGCGGTATCTGGAAAAAAAATTCGGTTATGA
  TCCTTGAGGCGGGGATGGGGAAAAGGACGGCGGCGGCGGCGGCAGCGCAG
  CCTCCGGCGCGACGGCGTGTCTGCGCAACAGGGCGTGCTCGTTCCCTTGG
  CGGCCCTTGCCTTTGTCGCCATATGCGCGCGTACGTTCCAGACGCCTGCG
  GCAGCGCCACCTTTCGGCCTTCCCCTCACAGCCCATCCTTGGCTGGGTGC
  AGTGTCGGCTACGCTTTAGGTGACATGCCGCAGGCGTCCGTTCGGGCGCC
  GGGGTCATTTCGCCCCTCAGCGCTCCCGGCTCTGTGCCCTTCCGAGAGTC
  TACAGCCACCCGTTTCAGCAGGTGGCAATTCGGGCATCTAGGCTCACGAG
  AGCACATAAATTCCAGAAAATTTTATTTTCCCCTAATTAAAGTCATTATG
  TGGCTGTTCGGGGACCTTCGATGCGCTTATTTTTCAACCATC

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Daten

• 1 Einleitung
• 1.2 Human Genom Projekt
• 1986 Aufruf des amerikanischen Krebsforschers
  Renato Dulbecco das komplette menschliche Genom
  zu entschlüsseln.
• 1987 Amerikanische Kongress bewilligt 200
  Millionen Dollar jährlich,
• geplant sind 15 Jahre arbeit.
• 1997 Start des Human Genom Projektes in
  Deutschland.
• 2000 Erste Ergebnisse würden veröffentlicht.
• 2001 Begann die zweite Phase des Projektes.

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Ziel

• 1 Einleitung
• 1.2 Human Genom Projekt
• Das Ziel des öffentlich finanzierten
  Humangenomprojektes ist,
• aller Wissenschaftler mit einem öffentlichem
  Verzeichnis der Gensequenz
• zu versorgen, und dadurch die biomedizinische
  Forschung zu
• beschleunigen.

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Firmen

• 1 Einleitung
• 1.2 Human Genom Projekt
• Im Jahre1991 wird HUGO (HUman Genom Organisation)
  gegründet, welche
• die Durchführung des Projektes koordinieren soll.
• Wenig später hat aber eine private US-Firma
  "Celera Genomics" des
• Genforschers Craig Venter die Führung übernommen.
• Die deutschen Firmen erhoffen bei der zweiten
  Phase des Projektes, wo es
• hauptsächlich um die Erkennung der Genfunktionen
  geht, die Nase vorne zu
• halten.

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Ergebnisse

• 1 Einleitung
• 1.2 Human Genom Projekt
• Obwohl in der Presse schon mehrmals verkündet
  wurde, dass das menschliche
• Genom beinah vollständig entziffert ist und
  veröffentlicht wurde,
• Wissenschaftler in der ganzen Welt arbeiten noch
  heftig daran.
• Hauptgrunde dafür sind
• Die Funktion der meisten Genen ist noch
  unbekannt.
• Viele Gene besitzen mehrere Funktionen.
• Die entzifferten Gensequenz kann Fehler
  enthalten.

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Die Bereitstellung der Sequenz

• 2 Ziele und Probleme beim graphischen Darstellen
  von Genomen
• 2.1 Ziele
• Wie in Humangenomprojekt ist auch hier das
  Hauptziel, aller Wissenschaftler mit
• der öffentlichen Gensequenz zu versorgen.
• Die entzifferten Daten sind da, aber die sind oft
  viel zu unübersichtig und
• komplex, deshalb werden effektive
  Visualisierungswerkzeuge gebraucht,
• welche die Wissenschaftler helfen damit zu
  arbeiten.

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Grafische Darstellung

• 2 Ziele und Probleme beim graphischen Darstellen
  von Genomen
• 2.1 Probleme
• Ein nützlicher und effektiver Weg etwas
  unübersichtliches sichtbar zu machen ist
• die grafische Darstellung.
• Providerswerkzeuge
• Das LocusLink von NCBI und der Genomsuch-Browser
  von UCSC.
• Beide arbeiten aber in sogenannten Client-server
  model

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Java-Applets

• 2 Ziele und Probleme beim graphischen Darstellen
  von Genomen
• 2.1 Probleme
• Das Client-server model erschwert viele
  Manipulationen.
• Es wird versucht das Problem durch Java-Applets
  zu lösen, die von dem Server
• runtergeladen werden können und in einer Java
  vitrual machine auf dem PC des
• Benutzers laufen und verändern werden können.
• Aus Sicherheitsgründen sind die Java-Applets aber
  etwas problematisch,
• da die sehr wohl Trojaner seien können.

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ProtAnnot und Neomorphic GeneViewer

• 3 ProtAnnot und Neomorphic GeneViewer
• 3.1 Hintergrund
• Als Beispiele der alternativen Visualisierungstech
  nik werden hier als erstes
• ein Prototyp des Protein-Domain-Viewer ProtAnnot
• und Neomorphic GeneViewer, ein Genombrowser,
• der zuerst für das Institut der Genomforschung
  (TIGR)
• speziell für das Arabidopsis Genom geschrieben
  wurde.

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Bioinformatik Genom Visualisierung
23
Semantisches Zooming

• 3 ProtAnnot und Neomorphic GeneViewer
• 3.2 Semantisches Zooming

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24
Zweidimensionales Zooming

• 3 ProtAnnot und Neomorphic GeneViewer
• 3.3 Zweidimensionales Zooming

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25
Doppelte Reihenfolge der Genstruktur

• 3 ProtAnnot und Neomorphic GeneViewer
• 3.4 Einzelne oder doppelte Reihenfolge der
  Genstruktur
• Gen-Finder-Programme.
• Sequenzen werden in zwei parallelen Reihen
  dargestellt und so verglichen.
• Ca. 1/2 - 1/3 der menschlichen Genen enthalten
  mehrere Transkriptionsvarianten .
• Erkennung oft nur von einer Transkriptionsvariante
  .

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26
Einzelne Reihenfolge der Genstruktur

• 3 ProtAnnot und Neomorphic GeneViewer
• 3.4 Einzelne oder doppelte Reihenfolge der
  Genstruktur

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27
Umgang mit der Komplexität der Informationen

• 3 ProtAnnot und Neomorphic GeneViewer
• 3.5 Umgang mit der Komplexität der Informationen
• ESTs (expressed sequence tags) von
• SNURF-Gen, das in der Lage ist zwei
• unterschiedliche Proteine zu kodieren.
• RT-PCR

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(No Transcript)
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Das alternative Splicing (oder Spleissen)

• 3 ProtAnnot und Neomorphic GeneViewer
• 3.6 Proteinvorhersage
• ARG1 (Arginase Gen)

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Zwei Formen eines plasminogen Aktivators

• 3 ProtAnnot und Neomorphic GeneViewer
• 3.6 Proteinvorhersage

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31
Hintergrund
4 4.1

• alle gefundenen Geninformationen werden in Text
  basierenden Datenbanken gespeichert
• kein intuitives Verständnis über die komplexe
  Struktur von Genen möglich
• Datenbanken liefern graphische Darstellungen nur
  zu einer Fragestellung
• SeqVISTA übernimmt die Aufgabe der graphischen
  Visualisierung von verschiedenen
  Datenbankinformationen gleichzeitig

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32
SeqVISTA
4 4.2

• einfaches Verständnis durch dreigeteilten
  Bildschirm (tree panel, graphics panel und
  sequence panel)

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SeqVISTA
4 4.2

• Suchfunktionen innerhalb der Sequenz
• Start- und Endsequenz sind bekannt
• Sequenzfragment ist bekannt
• durch Markierung einer Region in der Sequenz

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SeqVISTA
4 4.2

• Vorteile von SeqVISTA im Bezug auf Datenimport
• Akzeptanz der wichtigsten Datenbankformate
  (GenBank flat file format GBFF, GenBank HTML
  format, FASTA format und meta-based SeqVISTA
  format.)
• einfaches Laden der Sequenz durch Eingabe der GI
  oder durch Laden von der NCBI-Internetseite.
• durch Pluginentwicklung können externe
  Analyseprogramme SeqVISTA zur graphischen
  Visualisierung nutzen.

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35
repetitive Elemente
4 4.3

• Untersuchung der Lage und Eigenschaften
  repetitiver Elemente im Bezug zur Gesamtsequenz.

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36
Proteinstruktur
4 4.4

• PSIPRED berechnet wahrscheinliche sekundär
  Strukturen der Proteine anhand der Gensequenz

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Zusammenfassung
5

• komplexe Gensequenzen werden übersichtlich
  dargestellt
• Zugriff auf externe Programme zu vertiefenden
  Analysen
• Darstellung externer Ergebnisse

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