LIPIDLERIN METABOLIZMASI

1
LIPIDLERIN METABOLIZMASI

• Prof.Dr.M.Ferit Gürsu
• F.Ü.Tip Fak.Biyokimya Anabilim Dali

2

• Solunum zorlugu, myopati,beyin hasari ve gelisme
  geriligi problemleri ile hastaneye getirilen bir
  bebekte KC biyopsisinde Asetil CoA karboksilaz
  aktivitesi saptanamazken, propiyonil CoA
  karboksilaz aktivitesinin normal düzeyde oldugu
  görülüyor.
• Bebek KH agirlikli beslendigi zaman idrarda yogun
  asetik asit saptaniyor.

• Bu çocukta asetil CoA karboksilaz aktivite
  yetmezliginin sonucu???
• Biyotin eksikligi olma ihtimali???
• Asetik asitin idrarda bulunma nedeni??
• Solunum zorlugunun kaynagi???

3
(No Transcript)
4
Yag asitlerinin biyosentezi
Sitoplazmada de novo yag asidi biyosentezinin ilk
basamagi asetil CoAnin irreversibl bir
reaksiyonda malonil CoAya karboksilasyonudur.
Asetil CoA karboksilaz, prostetik grup olarak
biotin içerir. Aktivitesi, palmitoil CoA
tarafindan azaltilir sitrat tarafinda
arttirilir. Malonil CoA, karnitin açiltransferaz
Ii inhibe eder beta oksidasyon bloke olur.
4
5
(No Transcript)
6

Yag asitlerinin biyosentezi

• Insülin hücreye glukoz girisini arttirarak,
  glikoliz ve pentoz fosfat yolunu hizlandirarak
  asetil CoA ve NADPH miktarini dolayisiyla
  lipogenezi ve asetilCoA karboksilazi aktive
  eder.
• Epinefrin ve glukagon cAMP konsantrasyonunu
  arttirarak protein kinaz aktivasyonu sonucu
  asetilCoA karboksilazin fosforilasyonunu
  arttirir ve lipogenez inhibe olur.
• Karbonhidratca beslenme asetil CoA miktarini
  arttiracagindan lipogenez hizlanir.

7
7 acetyl CoA 7CO2 7ATP ?7 malonyl CoA
7ADP 7Pi Acetyl CoA 7 malonyl CoA
14NADPH ? palmitate 14 NADP 8CoASH 7CO2
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10
Yag asitlerinin biyosentezi
Palmitat, yag asidi sentaz tarafindan sentez
edilen en uzun zincirli yag asididir. Daha uzun
zincirli doymus yag asitlerinin ve doymamis yag
asitlerinin sentezi baska reaksiyonlarda
gerçeklesir.
10
11
Yag asitlerinin biyosentezi
Memelilerde yag asitlerinin desatürasyonu,
karacigerdeki mikrozomal enzimler sayesinde
gerçeklesir. Palmitatin desatürasyonu ile
palmitoleat 161(?9) olusur stearatin
desatürasyonu ile oleat 181(?9) olusur.
11
12
Yag asitlerinin biyosentezi
Memelilerde linoleat 182(?9,12) ve ?-linolenat
183 (?9,12,15) sentez edilemezler. Linoleat ve
?-linolenat, diger ürünlerin sentezi için gerekli
prekürsörler olduklarindan, memeliler için
esansiyel yag asitleridirler diyetteki bitkisel
gidalarla alinmalari gerekir.
12
13
REGULATION OF FATTY ACID BIOSYNTHESIS
DENETIM
PALMITATE BIOSYNTHESIS Citrate C16-C18 acyl
CoAs Insulin Glucagon cAMP-mediated
phosphorylation Dephosphorylation High
carbohydrate diet Fat-free diet High-fat
diet Fasting Glucagon
Allosteric activation Allosteric
inhibition Stimulation Inhibition Inhibition Stimu
lation Stimulation by increased enzyme
synthesis Stimulation by increased enzyme
synthesis Inhibition by decreased enzyme
synthesis Inhibition by decreased enzyme
synthesis Inhibition by decreased enzyme synthesis
ÅÅ_at_Ä-f91Ü!
Short Term
Long Term
14
Trigliseridler gliserol-3-fosfat ve yag açil CoA
prekürsörlerinden sentezlenir.
Gliserol-3-fosfat, iki yolda olusturulur ya
glikoliz sirasinda olusan dihidroksiaseton
fosfattan NADH bagimli sitozolik
gliserol-3-fosfat dehidrojenaz etkisiyle meydana
gelir ya da gliserolden ATP bagimli gliserol
kinaz etkisiyle meydana gelir.
15
Trigliserid sentezi, hormonlar vasitasiyla
düzenlenir. Insülin, glukozun trigliseride
dönüsümünü uyarir glukagon ve epinefrin asetil
CoAdan yag asidi olusumunu inhibe ederler.
15
16
(No Transcript)
17

• 13 yasinda kiz çocugu kas agrilari sikayetleri
  ile hastanemize basvurdu.
• Dikkatli bir muayenede ekstermitelerde kas
  zayiflamasi oldugunu ortaya çikardi.
• Kasa özgü enzimlerin plazma düzeyi CK ve LDH
  yüksek bulundu.
• Egsersiz testi uygulandiginda bacak ve kollarda
  siddetli agri olustugundan test kesildi.
• Karnitinaçiltransferaz enzim eksikligi
  laboratuvarda belirlendi ve hastaya agir kas
  egsersizlerinden kaçinmasi önerildi.

• Karnitinin temel islevi???
• Karnitin açiltransferazin görevi???
• Yag asidi oksidasyonunun bozulup bozulmayacagi ??

18
Lipoliz
Lipoliz, hormona duyarli triaçilgliserol lipaz
tarafindan katalizlenir ve düzenlenir.
18
19
Sistemik dolasim
A
Hormon duyarli lipaz
FA
P
FFA
A
FA
GLISEROL
FFA
A
FFA
FA
Gliserol karacigere gönderilir. Gliserolü
kullanabilen tek organ karacigerdir.
20
Yag asitlerinin oksidasyonu
Dis mitokondriyal membranda olusan yag açil-CoA
bilesikleri, iç mitokondriyal membrandan
geçemezler bunlarin mitokondriyal matrikse
alinmalari karnitin gerekir.
20
21
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
gt12C
MALONIL KoA
Yag-açil-KoA
Açil KoA sentetaz
KAT-1
KoA
Karnitin
Açil-karnitin
KAT-2
Karnitin
Yag açil KoA sentetaz
KoA
Yag-açil-KoA
Yag-açil-KoA
lt12C
ATP
?-OKSIDASYON
AMP PP
KoA
22
Insanda iki çesit karnitin eksikligi olusabilir

• Sistemik karnitin eksikligi (SCD)
• Hastalarda karnitin sentezi bozulmustur veya
  böbrek karnitin kaçaklari artmistir.
• Bu tablo yenidoganlarda özelliklede
  prematürelerde izlenir.
• Diyaliz hastalarinda eksiklik olusur.
• Organik asidüri vakalarinda organik asitlerle
  konjuge sekilde atilarak eksiklik olusur.
• Karaciger ve kalp etkilenir. Hastalarda azalmis
  glukoneogeneze bagli hipoglisemi, hiperamonyemi,
  hipoprotrombinemi ve akut ansefalopati ataklari
  izlenir.

23
Kas karnitin eksikligi (MCD)

• Bozukluk üretilen karnitinin kanda defektif
  transportudur. Karnitinin plazma düzeyleri
  normaldir. Kas doku özellikle etkilenir. Kasda
  uzun zincirli yag asitlerinin kullanimi
  azalmistir. Plazma yag asidi düzeyleri artar.
  Yetersiz ATP üretimine bagli olarak kas lifi
  hasari ve myoglobinüri izlenir.

24
(No Transcript)
25
Açil KoA dehidrogenaz eksikligi, genellikle
yasamin erken evresinde tespit edilir ve siklikla
çocukluk döneminde ölümle sonuçlanir.En fazla
rastlanilan enzim eksikligi uzun ve orta
uzunluktaki yag asitlerine özgün olan açilCoA
dehidrogenaz yetmezligidir. Mitokondrideki yag
asidi ß-oksidasyonu ilerlemez biriken yag
asitleri ?-oksidasyona ugrar ve sonuçta
dikarboksilik asitler olusur. Biriken
dikarboksilik asitler plazmaya salinir bunun
sonucunda dikarboksilik asidemi ve metabolik
asidoz görülür.hekzanoil glisinbirikimi..
26
Aktiflenmis yag asidinin (yag açil-CoA)
mitokondriyal matrikse tasinmasi süreci, yag
asitlerinin ? oksidasyonunun düzenlenmesinde hiz
sinirlayicidir.
26
27
Kaynaklar Valin, izolösin, metionin, treonin
aaleri Kolesterol yan zincirleri Tek sayida
karbon içeren yag asitleri
CH3
CH2
CH2
CH2
PROPIONIL KoA
CH2
CH2
PROPIONIL KoA KARBOKSILAZ
CO2 ATP
CH2
ADP
CH2
METILMALONIL KoA
CH2
CH2
METILMALONIL KoA MUTAZ VIT B12
CH2
CH2
C O
SÜKSINIL KoA
O
TCA
28
Metilmalonik asidemi ve asidürinin 2 tipi vardir

• Metilmalonil CoA mutaz eksikligi
• Vit B12nin koenzim formuna dönüsüm bozuklugu.
  Her iki tiptede gelisme geriligi ve metabolik
  asidoz meydana gelir.

29
Yag asitlerinin ? oksidasyonu mitokondrilerden
baska peroksizomlarda da gerçeklesir
-Peroksizomlarda 20-26 karbonlu veya dalli
zincirli veya hidroksillenmis yapiya sahip yag
asitleri okside edilir. -Yag açil-CoAlarin
peroksizoma girmeleri için karnitine gerek
yoktur. -Yag asitleri tümüyle asetil-CoAya
yikilmaz zincir kisalmasi olur. -Islem
sirasinda yüksek enerjili baglar elde edilmez.
-Enzimler farklidir. -FADH2 reoksidasyona
ugrayarak H2O2 olusur.
29
30
Peroksizomal ? oksidasyon

• Peroksizomlar en fazla KC ve böbrek olmak üzere
  hemen hemen tüm hücrelerde bulunan ve tek katli
  bir zar ile çevrilmis organellerdir.
• Peroksizomlar, hidrojen peroksit üreten
  oksidazlari ve hidrojen peroksidi inaktive eden
  katalazi içermektedir.
• Peroksizomal ?-oksidasyonun diger bir rolü, safra
  asidi olusumunda kolesterol yan zincirlerinin
  kisaltilmasidir.
• Kolik asid ve plazmalojen üretimine katilir.
• Çok uzun zincirli doymus, düz zincirli yag
  asidlerinin (C24, C26) oksidasyonu
  peroksizomlarda olmaktadir. Olusan AçilKoAlarda
  karnitine gereksinim göstermeden peroksizom
  membranindan transfer edilebilir.
• 20 karbonlu dalli zincirli yag asidi olan fitanik
  asidin yikimina katilan fitanik asid
  monooksijenazda peroksizomal bir enzimdir.

31
Dalli zincirli yag asitlerinin (fitanik asit,
3,7,11,15 tetrametil hekzadekanoik asit) ilk
yikilma yeri peroksizomlardir.
Refsum hastaligi (fitanik asit depo hastaligi)
genellikle 20 yasindan önce, nadir olarak daha
geç yasta baslayan, gece körlügüne yol açabilen
retinitis pigmentosa, anosmi, iktiosis,
serebeller ataksi ve periferik nöropati ile
belirlenen bir hastaliktir. Karaciger ve
böbreklerde ileri derecede nötral yag birikimi
vardir. Plazmada fitanik asit miktari çok
artmistir. 20 karbonlu, dallanmis zincirli bir
asit olan fitanik asidin diger yag asitlerinden
daha büyük bir yapiya sahip olmasi hücre
membranlarinda hasara yol açar. Bu durum
sinirlerin dejenerasyonuna neden olur. Hastalik
otozomal resesif geçer. Hastaligin belirtileri
atesli hastaliklarda, gebelikte ve cerrahi
girisimler sirasinda siddetlenme gösterir. Klinik
bulgularin yanisira serebro spinal sivida protein
artisi ve plazmada fitanik asit artisi (gt 25
(mikrogr/ml) tanida önemlidir. Hastalik bazi
toplumlarda, örnegin Norveçlilerde daha
siktir. Tedavi için fitanik asit
prekürsörlerînin diyetten uzaklastirilmasi
önerilir. Bu besinler hayvansal et, beyaz ekmek,
beyaz pirinç, patates, yumurta sarisi, süt
ürünleri, hayvani yaglar, klorofil içeren
besinlerdir.
32
INFANTIL REFSUM HASTALIGI Infantil refsum
hastaligi vücutta peroksizomlarin azalmasi veya
yoklugu ile karakterize bir hastaliktir. Plazma
ve dokularda fitanik asit birikir. Bu hastalik
beyinde sinir fibrilerinin ve myelin kilifin
gelisimini etkileyen lökodistrofi diye
adlandirilan genetik hastaliklar grubundan bir
hastaliktir. Semptomlar göz ile ilgili olan
retinitis pigmentosa ve nistagmus, büyüme
geriligi, ataksi, hepatomegali, hipokolestrolemi,
mild fasial dismorfizmdir. Bu hastalik erken
bebeklik döneminde baslar. Infantil refsum
hastaligi için standart bir tedavi protokolü
yoktur. Tedavi semptomatik ve suportiftir.Prognoz
kötüdür.
33

• Genetik hastaliklar olan Zellweger sendromu ve
  adrenolökodistrofi peroksizom olusum bozuklugu
  ile giden hastaliklardir. Zellweger sendromunda
  hiç peroksizoma rastlanilmamaktadir.
  Peroksizomlardaki beta oksidasyon da dahil tüm
  peroksizoma özgü islevler durur.Uzun zincirli yag
  asidlerinin birikimi ile de hastalarda KC ve
  Santral sinir sistemi bozukluklari ortaya
  çikmaktadir.

34
Zellweger sendromu, yada bir baska deyisle
Serebrohepatorenal sendrom, infantil Refsum
hastaligi ve neonatal adrenoleukodistrofi ile
beraber peroksizomal fonksiyon bozuklugunun
görüldügü belli basli üç lökodistrofi
hastaligindan en agir olanidir. Zellweger
sendromu hastalari genellikle intrauterin büyüme
geriligi tarzinda prenatal dönemde bulgu vermeye
baslar. Hastalarda tipik olarak hepatomegali
(karaciger büyümesi) , ciddi nörolojik
bozukluklar ve kanda demir ve bakir düzeylerinin
asiri yüksekligi dikkati çeker. Bunun yanisira
hastalarda siklikla sarilik, gastro-intestinal
kanamalar, görme bozuklugu, tipik bir yüz yapisi
ve emme refleksinde (dolayisiyla beslenmede)
güçlük vardir. Hasta bebek bilhassa solunum yolu
enfeksiyonlarina ve karaciger yetmezligi gibi
sistemik komplikasyonlara meyillidir.
Destekleyici tedaviye ragmen hastaligin seyri çok
agirdir ve genellikle klinik tablosunun
belirginlesmesiyle beraber hastalar yaklasik alti
ay içerisinde kaybedilir. (Ortalama yasam
beklentisi 3 aydir.)Zellweger sendromu tipik
olarak otozomal resesif geçis gösterir.
Hastaligin her hangi bir etnik veya cinsiyet
tercihi yoktur ve ortalama görülme insidansi
yaklasik 100,000 canli dogumda birdir
(1100,000).
35
Zellweger sendromunda hücre içerisinde peroksizom
organellerinin biyogenezinde rol alan birinci
kromozomun kisa koluna yerlesik (1p22-21) PXR1
reseptörünü kodlayan Peroksizomal Membrane
Protein 1 geni veya sekizinci kromozomun uzun
koluna yerlesik (8q21.1) PAF1 Peroksizomal
Aktive edici Factor 1 geninde fonksiyon kaybina
yol açan mutasyonlardir. PXR1 reseptörü lipid
metabolizmasi ve hücre içi metabolik oksidasyon
reaksiyonlarinda rol alan peroksizomal enzimlerin
organel içine tasinmasi için gereklidir.
Dolayisiyla, bu gendeki mutasyonlar
peroksizomlarda görev yapan birçok enzimin
fonksiyonunu hep birden etkilediginden böylesine
agir bir tabloya yol açmaktadir.Zellweger
sendromunda moleküler tani hastaligin nadir
görülmesinden ve hastaliga yönelik henüz etkin
bir gen tedavisi protokolu mevcut olmamasindan
dolayi yanlizca arastirmaya yönelik genetik
analiz kapsaminda dogrudan PXR1 ve/veya PAF1
genlerinin çogaltilmasi ile ilgilidir. Ancak
klinik ve biyokimyasal testler ile tani konmus
vakalarda peroksizom fonksiyonunun
arastirilmasina yönelik doku kültürü alinmasi ve
DNA bankasi olusturulmasi bunun yani sira aileye
genetik danismanlik hizmetlerinin sunulmasi
kuvvetle önerilmeli ve aileye psikolojik destek
imkani saglanmalidir.
36
Yag asitlerinin ? oksidasyonu
Yag asitlerinin ? oksidasyonu, mikrozomlarda
gerçeklesir. Molekülün karboksil ucundan her
seferinde 1 karbon ayrilir. CoA?SH ve yüksek
enerjili fosfatlar olusmaz. Her seferinde 1 NADH
elde edilir ve 1 karbon eksik yag asidi olusur.
Moleküler oksijen, demir ve vitamin C
gereklidir. Beyinde fosfolipidlerin yikilisinda
izlenebilmektedir.
36
37
Yag asitlerinin ? oksidasyonu
Yag asitlerinin ? oksidasyonu, birçok dokuda
endoplazmik retikulumda, karacigerde
mikrozomlarda gerçeklesir. Moleküler oksijen,
NADPH ve sitokrom P-450 gereklidir. Önce ?
karbonu oksitlenerek dikarboksilik asit olusur
olusan dikarboksilik asit de ? veya ?
oksidasyonla yikilir.
37
38
Kolesterol yüksekliklerinde Tüberoz ksantomlar en
çok dirsek ve kalçada ortaya çikan, yumusak
nodüllerdir.
39
Serum Kolesterol ve KKH Arasindaki Iliski
Framingham Kalp Çalismasi
Total kolesterol düzeyinde saglanan 1 oraninda
her azalma, KKHda 2 azalmaya neden olur.
125
100
75
1000 kiside KKH insidansi
50
25
lt204
205-234
265-294
gt295
235-264
Castelli, Am J Med 1984, 76 4-12
Serum kolesterol düzeyi (mg/dl)
40
Ateroskleroz arter duvarinda kolesterol
birikiminin neden oldugu patolojik bir
olaydir.Arter duvarina penetre olan kolesterol
çogunlukla plazma LDL den gelir ve
hiperkolesterolemi ateroskleroz için majör risk
faktörüdür. Insanlarda sentezlenen ve diyetle
alinan kolesterolün toplami membranlarin, safra
tuzlarinin ve steroidlerin sentezi için
gerekenden fazla olursa patolojik kolesterol
birikimi olabilir. Kolesterol, insanlarda
kardiyovasküler sistem hastaliklarinin insidansi
ile yüksek kan kolesterol düzeyi arasindaki
kuvvetli iliski nedeniyle en çok sözü edilen
lipiddir.
40
41
Önerilen Kan Düzeyleri
Amerikan saglik kuruluslari aç karnina LDL
düzeyleri ile kalp hastaligi riski arasindaki
baglantilara iliskin yukaridaki kilavuzu
olusturmuslardir.
42
Asetil KoA (C2)
Asetil KoA (C2)
Kolesterol sentezi hiz kisitlayici basamagi
Tiolaz
KoA
MEVALONAT (C6)
Asetasetil KoA (C4)
Asetil KoA
HMG-KoA redüktaz
HMG-KoA Sentaz
KoA
2 NADP
3-hidroksi- 3-metilglutaril KoA (C6)
2 NADPHH
43
Mevalonat (C6)
5-fosfomevalonat (C6)
ATP
ADP
ATP
ADP
5-pirofosfomevalonat (C6)
ATP
Kolesterol sentezinde ilk ortaya çikan isoprenoid
birim
CO2
ADP
Isopentenil pirofosfat (C5)
44
Isopentenil pirofosfat
(C5)
Dimetilallil pirofosfat
(C5)
Dimetilallil pirofosfat Isopentenil pirofosfat
PP
Geranil pirofosfat (C10)
PP
Geranil pirofosfat Isopentenil pirofosfat
Farnesil pirofosfat (C15)
Farnesil pirofosfat Farnesil pirofosfat
2 (NADPHH)
SQUALEN (C30)
2 NADP
45
O2
Lanesterol (C30)
Squalen epoksit (C30)
Squalen (C30)
NADPHH
NADPHH
NADP
NADP
3 metil grubu
Halkalasmanin basladigi nokta
KOLESTEROL (C27)
Tam halkalarin ilk görüldügü nokta ve ilk ortaya
çikan steroid bilesik
46
Kolesterol biyosentezinin düzenlenmesi
Kolesterol sentez yolunda hiz sinirlayici
basamak, HMG-CoA redüktaz tarafindan
katalizlenen, HMG-CoAnin mevalonata dönüsümü
basamagidir. HMG-CoA redüktaz, henüz
tanimlanmamis kolesterol türevleri ve mevalonat
tarafindan allosterik olarak inhibe edilir.
Yüksek intrasellüler kolesterol, HMG-CoA
redüktazi inhibe eder ve ayni zamanda yeni enzim
moleküllerinin sentezini yavaslatir.
46
47
HMG-CoA redüktaz, hormonal olarak da düzenlenir.
glukagon, fosforilasyon suretiyle HMG-CoA
redüktazin inaktivasyonunu uyarir. Insülin ise
defosforilasyon suretiyle HMG-CoA redüktazin
aktivasyonuna yardim eder.
47
48
Yüksek intrasellüler kolesterol, depolanma için
kolesterolün esterlesmesini artiran
açil-CoA-kolesterol açil transferaz (ACAT)
enzimini aktive eder.
48
49
AsetilCoA
Atarvostatin Lovastatin Mevostatin Provastatin Sin
vastatin
HMG CoA
HMGKoA Redüktaz
MEVALONAT
Kolesterol esterleri
Lipoproteinler
KOLESTEROL
ACAT
Reseptör aracili endositoz
50
Kolesterolün akibeti 1
Omurgalilarda kolesterol sentezinin çogu
karacigerde gerçeklesir. Karacigerde sentezlenen
kolesterolün az bir kismi hepatositlerin
membranlarina katilir, fakat çogu safra asitleri
veya kolesterol esterleri seklinde karacigerden
ayrilir.
50
51
Kolesterolün akibeti 2
Karacigerde sentezlenen ve diyetle alinan
kolesterolün akibetleri farklidir.
51
52
Kolesterol sentezi ara ürünlerinden olan
isopentenil pirofosfat bir çok maddenini
öncülüdür
Isopentenil-tRNA
Karotenoidler
Isopren Birimleri
Farnesil pirofosfat
Isopentenil pirofosfat
Vitamin K
Vitamin E
Dolikol
Vitamin A
Ubiquinon
53
53
54
Smith-Lemli-Opitz Sendromu

• Kolesterol biyosentez bozuklugu
• 7-dehidrokolesterol redüktaz eks.
• Mental gerilik, mikrosefali
• Konjenital anomaliler
• Dismorfik yüz, yarik damak,
• Konjenital kalp hastaligi
• Genital yapida sorun,cinsel org.anomaliler
• Ekstremite anomalileri, polidaktili, sindaktili
• Otistik davranis (46-53)
• Hipokolesterolemi
• Diyetle kolesterol destegi klinik bulgularda
  düzelme

55
55
56
(No Transcript)
57
Keton cisimleri
Kanda asetoasetat ve ?-hidroksibutirat
seviyesinin artmasi, kan pHini düsürür ve
asidozis denen duruma neden olur. Tedavi
edilmemis diyabetlilerin kaninda ve idrarinda
keton cisimlerinin fazla yükselmesi, ketozis ve
ketonüri olarak tanimlanir. Asidozis ve
ketozisin birlikte olmasi ketoasidozis olarak
tanimlanir.
57
58
(No Transcript)
59
(No Transcript)
60
(No Transcript)
61
Tedavi edilmemis diyabette insülin yetersizligi
nedeniyle ekstrahepatik dokular glukozu kandan
yeterince alamazlar enerji gereksinimini
karsilamak için yag asidi oksidasyonu artar ve
bunun sonucunda fazla miktarda olusan
asetil-CoAnin bir kismi keton cismi
biyosentezine sapar. Aseton, toksiktir ve
uçucudur nefesle atildigindan nefese
karakteristik bir koku verir ki bu koku, bazen
hastaligin siddetinin tanisinda yararli olur.
61