La r

1
La résistance des bactériesaux antibiotiques

• Eugen Ciobanu
• Clinique François 1er Saint Dizier
• Groupe Courlancy

2
La résistance des bactériesaux antibiotiques

• Généralités
• Bactéries
• Antibiotiques
• La résistance aux antibiotiques
• Stratagèmes, mécanismes moléculaires
• Support génétique
• Origine et diffusion

3
Bactéries

•  Procaryotes  organismes les plus nombreux
  sur terre, 99 biomasse génome haploïde
• Les bactéries dintérêt médical (pathogènes)
  rentrent dans une classification simple basée sur
  leur forme, la coloration de Gram, et leur
  métabolisme respiratoire
• Les pathogènes ne représentent quune faible
  partie des espèces bactériennes
• La structure des bactéries permet la
  compréhension de leurs caractères physiologiques

4
Bactéries

• La capsule
• La paroi cellulaire
• La membrane cytoplasmique
• Chromosome ADN double brin unique circulaire
  génome haploïde
• Plasmides ADN circulaire
• Ribosomes ARN ?synthèse protéines

5
Bactéries

• Dans l'écosystème - deux phénomènes
• environnement hostile
• compétition entre microorganismes
• Mécanismes de survie
• mécanismes de résistance au milieu
• production  dantibiotiques  ? les principaux
  groupes dantibiotiques naturels (bactéries,
  champignons)
• production  dantidotes 

6
Antibiotiques - définition

• Substances à l'origine naturelles, ensuite
  hémi-synthétiques ou synthétiques
• Suffisamment bien tolérées pour être administrées
  au patient
• Bactériostatiques ou bactéricides aux
  concentrations thérapeutiques
• Les antibiotiques et la résistance aux
  antibiotiques sont contemporains des premières
  bactéries

7
Antibiotiques mécanismes daction (cibles)
8
Antibiotiques conditions daction

• posséder une cible bactérienne spécifique
• y accéder sous forme active
• interagir efficacement avec la cible, en
  linactivant
• Si lune de ces conditions nest pas remplie,
• la bactérie est résistante à lantibiotique

9
Résistance naturelle

• Existence d'un ou plusieurs mécanismes de
  résistance innés, donc propres à l'espèce.
• Elle permet de définir le spectre clinique
  d'un antibiotique.
• Exemples de résistances naturelles
• - mycoplasmes et ß-lactamines cible absente
• - P. aeruginosa et amoxicilline inactivation
• - bactéries à Gram négatif et vancomycine cible
  inaccessible

10
Résistance acquise

• Acquisition d'un mécanisme de résistance pour
  une souche d'une espèce habituellement sensible
• Stratagèmes
• Le désarmement rendre inoffensif lantibiotique
  en linactivant
• Le blindage empêcher laccès de lantibiotique à
  sa cible
• Le camouflage modifier la cible pour quelle ne
  soit plus reconnue par lantibiotique

11
Résistance acquise

• Depuis la révolution  antibiotiques  en
  thérapeutique, la résistance acquise avait été
  remarquée, mais lincidence faible
• A présent lidentification seule dune souche ne
  suffit plus utilité de lantibiogramme

12
Le  désarmement 

• Production denzymes dinactivation
• Production de bêta-lactamases (pénicillines,
  céphalosporines, carbapénème)
• Enzymes pénicillinases, bêta-lactamases à
  spectre élargi, bêta-lactamases à spectre étendu
  (BLSE), bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE)
  résistantes aux inhibiteurs, carbapénémases
• Exemples
• Résistance des staphylocoques à la pénicilline G
• Résistance des entérobactéries aux
  bêta-lactamines (entérobactéries BLSE)
• Klebsiella pneumoniae résistante au carbapénème

13
Le  blindage 

• Modification de la structure des porines
• L'efflux actif synthèse d'une  pompe 

14
Le  blindage 
15
Le  blindage 

• Modification de la structure des porines
• Résistance acquise de Pseudomonas aeruginosa à la
  ticarcilline, aux carbapénèmes, aux
  fluoroquinolones
• L'efflux actif synthèse d'une  pompe 
• Résistance du pneumocoque aux fluoroquinolones
• Résistance de P. aeruginosa aux fluoroquinolones

16
Le  camouflage 

• Modification de la cible de lantibiotique
• Diminution de laffinité pour les bêta-lactamines
  (Streptococcus pneumoniae)
• Synthèse de nouvelles  cibles  ( leurres )
  résistantes aux toutes les béta-lactamines
  (Staphylococcus aureus)

17
Mécanismes moléculaires

• Trois mécanismes de base
• Production denzymes dinactivation
• Modification de la perméabilité (mécanisme passif
  ou actif)
• Modification de la cible de lantibiotique
• Une espèce bactérienne peut posséder plusieurs
  mécanismes concomitants

18
Support génétique

• Le capital génétique de la bactérie
• Chromosome
• ADN extra chromosomiques (plasmides,
  transposons, intégrons..)
• Variabilité au sein des espèces bactériennes
  l'apparition dun ou plusieurs nouveaux
  caractères
• Mutations
• Transfert de gènes entre bactéries

19
Résistance chromosomique

• Mutation spontanée de gènes préexistants. Ces
  mutations sont rares (fréquence 10-5 à 10-9),
  mais leur taux est stable
• Lantibiotique nest pas mutagène mais il
  sélectionne les mutants présents (existants dans
  toute population)
• Elles sont héréditaires, mais non transmissibles
  en dehors de la descendance transmission
  verticale
• Mono résistance risque de créer une nouvelle
  population résistante - intérêt de lassociation
  des antibiotiques

20
Pression antibiotique
21
Résistance chromosomique

• Traitement antituberculeux
• Mycobacterium tuberculosis fréquence de mutants
  résistants
• Streptomycine 10-5 à10-6
• Isoniazide 10-6
• Rifampicine 10-7 à 10-8
• Association dantibiotiques baisse de la
  probabilité de mutants résistants
• Isoniazide Rifampicine 10-6 x 10-7 10-13
• (1/10 000 000 000 000)

22
Résistance plasmidique acquisition de gènes

• Certaines bactéries possèdent des gènes de
  résistance qui sont portés par des éléments
  génétiques mobiles
• - plasmides
• - transposons
• Ils encodent de nouvelles molécules responsables
• dune inactivation de l'antibiotique (ex.
  beta-lactamases)
• dun efflux de l'antibiotique
• dune altération ou une substitution de la cible
  de l'antibiotique
• Ces éléments sont conjugatifs (mobilisables) et
  permettent une dissémination de la résistance
  ( contagieuse )

23
Résistance plasmidique acquisition de gènes
24
Résistance plasmidique acquisition de gènes

• Lantibiotique ne fait que sélectionner les
  bactéries porteuse de ces gènes
• La résistance est transmise
• aux cellules filles transfert vertical
• à des populations proches ou éloignées transfert
  horizontal
• Il sagit souvent de multirésistance
• Lutilisation dun seul antibiotique sélectionne
  des bactéries qui ne sont pas contre-sélectionnées
  en labsence de lantibiotique

25
Résistance plasmidique acquisition de gènes

• Quelques exemples de gènes de résistance acquis
• - pénicillinases de S. aureus, de E. coli, de P.
  aeruginosa
• résistance à la vancomycine des entérocoques et
  de S. aureus
• pompes defflux (cyclines, chloramphénicol,
  quinolones)

26
Résistance plasmidique acquisition de gènes

• Patient porteur ERV (ERG) infection à
  Staphylococcus aureus Méticilline-R (SAMR)
• Si traitement Vancomycine ? colonisation
  massive avec ERV
• ERV SAMR - transfert plasmidique de
  résistance
• Staphylococcus aureus vanco-résistant
• Impasse thérapeutique!

27
Origine et diffusion des résistances

• Toute exposition aux antibiotiques produit
  lémergence de résistances, y compris les
  traitements réussis sur le plan clinique!
• Mais le phénomène de la résistance est
  amplifié par
• lusage de doses trop faibles
• lusage sur une durée trop courte (moins de 8
  jours)
• ou trop longue

28
La "multi résistance"

• Il est dusage de parler de multirésistance face
  à "une bactérie qui, du fait de l'accumulation de
  résistances naturelles ou acquises, n'est plus
  sensible quà un petit nombre d'antibiotiques
  habituellement actifs en thérapeutique"
• Au total, ce terme semploie habituellement pour
  une bactérie qui pose un problème de ressource
  thérapeutique.

29
La "multi résistance"

• Contexte aujourdhui
• taux élevés de multirésistance
• progression de la multirésistance
• peu de nouveaux antibiotiques
• Concerne
• espèces impliquées dans les infections acquises à
  lhôpital comme Staphylococcus aureus mais aussi
• espèces bactériennes responsables dinfections
  communautaires comme Streptococcus pneumoniae.
• Menace réelle pour lavenir
• Enjeu majeur de santé publique

30
La "multi résistance"

• Les deux déterminants de lémergence et de la
  diffusion de la résistance
• lexposition aux antibiotiques (mésusage et sur
  usage)
• la transmission interindividuelle des souches
  résistantes
• Il convient donc dagir sur ces 2 aspects
• bon usage des antibiotiques et
• lutte contre les transmissions croisées