L

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UE HORMONO-REPRODUCTION
MEDICAMENTS HYPOLIPEMIANTS
Michel ANDREJAK 6 mars 2013
2
Epidémiologie

• Hypercholestérolémie dyslipidémie la plus
  fréquente.
• France 37 des 35-64 ans(1).
• Hypolipémiants ont représenté près d1 milliard
  deuros en montants remboursés en 2008 (statines
  76).
• Corrélation établie de longue date entre
  dyslipidémies et risque accru de maladies
  cardiovasculaires liées à lathérosclérose.

(1) Ferrieres 2009.
3
Cholestérol et morbidité cardiovasculaire
4
LDL-C et événements CV
Circulation 2004 110 227-239
5
Métabolisme des lipides simplifié
Apo E
Remnants
Apo E
Apo A1
R LDL
6
Métabolisme des lipoprotéines hépatiques
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Le cholesterol Synthèse et absorption
Cholesterol alimentaire (300700 mg/j)
Synthèse hépatique (800 mg/j)
Cholesterol biliaire (1000 mg/j)
Tissus extra hépatiques
Absorption (700 mg/j)
Intestin
Acides biliaires et sterols neutres (700 mg/j)
8
Le cholestérol
Alimentation
Biosynthèse
Inhibiteurs de labsorption intestinale de
cholestérol
Inhibiteurs de lHMG CoA-reductase
LDL-R
Cholesterol cellulaire
Cholesterol sérique
Hormones, stockage
Acides biliaires
Re-absorption
Fibrates
Intestin
Catabolisme des lipoprotéines
Résines chélatrices des acides biliaires
Selles
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Les différents médicaments hypolipémiants

• Statines (inhibiteurs de l HMG CoA réductase).
• Inhibiteur de labsorption intestinale du
  cholestérol ézétimibe.
• Fibrates.
• Résines chélatrices des acides biliaires
  colestyramine.
• Acide nicotinique.
• Autres acides gras polyinsaturés

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Médicaments hypolipémiants

• Statines

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Inhibiteurs de lHMG- CoA-reductase Statines
Suffixe DCI -vastatine

• Atorvastatine Tahor
• Fluvastatine Fractal, Lescol
• Pravastatine Elisor, Vasten
• Rosuvastatine Crestor
• Simvastatine Lodales, Zocor

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Inhibiteurs de lHMG-CoA-reductase -mécanisme
daction
13
Inhibiteurs de lHMG-CoA-reductase -mécanisme
daction
O
O
CH3
CH3-C-SCoA
-OOC-CH2-C-CH2-C-SCoA

OH
acetyl coenzyme A
3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA
HMG CoA reductase
CH3
-OOC-CH2-C-CH2-CH2-OH
OH
mevalonate
cholesterol
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Métabolisme des lipoprotéines hépatiques
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EFFETS DES STATINES

• Conséquences dune inhibition compétitive de
  lHMG-CoA2 réductase enzyme-clé de la synthèse du
  cholestérol
• effets le plus marqué ? LDL-c (défini comme la
  cible thérapeutique principale 20 à 50 )
• baisse plus discrète des triglycérides - 5
  sauf si hyperlipidémie mixte (? - 30 )
• augmentation ( 5 à 10 du HDL-c )
• effets indépendants de la baisse du LDL
  cholestérol ? (effets  pléïotropes )
  amélioration de la fonction endothéliale ? Sur
  linflammation ? La coagulation ? La stabilité de
  la plaque dathérome.

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Statines - Pharmacocinétique

• Absorption
• Voie orale, de préférence le soir (activité
  maximale de lHMG CoA réductase la nuit).
• Distribution RAS.
• Elimination
• Biotransformation hépatique, important effet de
  premier passage hépatique (métabolisme hépatique
  prépondérant),
• Simvastatine et atorvastatine
  biotransfor-mation par CYP 3A4.

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LDL-c cible sous statines

• 0 FdR 2,2 g/l
• 1 FdR 1,9 g/l
• 2 FdR 1,6 g/l
• 3 FdR 1,3 g/l
• Événement CV préalable ex AVC, infarctus, AOMI
  1 g/l

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STATINES, INTERACTIONS

• Surtout simvastatine, à un degré de moins
  atorvastatine
• Avec inh CYP 3A4
• Antiprotéases
• Macrolides
• Antifongiques azolés
• Pas dinteractions pharmacocinétiques pour la
  pravastatine
• Associations déconseillées avec fibrates,
  risque majoré de rhabdomyolyses

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Statines - Indications

• Hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixtes
  (type IIb).
• Antécédents de maladie coronaire, dAVC,
  d'artériopathie périphérique avec ou sans
  dyslipidémie associée (en fonction dun LDC cible
  défini dans les recommandations de bon usage).
• Diabète avec haut risque cardiovasculaire, avec
  ou sans hyperlipidémie associée.

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Statines Effets indésirables

• Dabord musculaires. Cause du retrait de la
  cérivastatine. Dose-dépendants.
• Myalgies avec ou sans ? CPK avec ou sans
  diminution de la force musculaire,
•  myopathie  si CPK gt 10 N,
• rhabdomyolyse libération de myoglobine avec
  risque dinsuffisance rénale aiguë.
• Polyneuropathies (sensitives, sensitivo-motrices),
  arthalgies
• Élévation des transaminases. En fait, très rares
  atteintes hépatiques.
• Troubles digestifs constipation, nausées.
• Fréquences sont doses-dépendantes.

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Bon usage des statines

• CI chez la femme enceinte.
• Surveillance hépatique (transaminases).
• Pas de suivi systématique des CPK sauf si
  symptomatologie musculaire.
• Connaître le risque dinteractions
  médica-menteuses.
• Prise de préférence le soir (activité maximale
  HMG CoA réductase surtout la nuit).

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Statines - Précautions d'emploi

• Surveillance des enzymes hépatiques au départ,
  puis tous les 2 à 4 mois (1 an). Arrêt si
  concentrations gt 3 fois la normale.
• En cas de signes datteinte musculaire, dosage de
  CPK. Arrêt si concentrations gt à 3 fois la
  normale.
• Risque musculaire supérieur en association avec
  un fibrate.
• Grossesse contre-indication.

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Statines 6 de réduction supplémentaire des
taux de cholestérol-LDL pour chaque doublement
de doses
Jones Am J Cardiol 1998 Davidson Am J Cardiol 1997
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Médicaments hypolipémiants

• Inhibiteur de labsorption intestinale du
  cholestérol ézétimibe

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Mécanisme daction Ezétimibe
Prise dun analogue fluorescent du cholestérol
dans lintestin grêle
Localisation du 125I-gluc-ezetimibe dans
lintestin grêle
Le cholestérol est absorbé spéci-fiquement par
les entérocytes
Lézétimibe agit au niveau de la bordure en
brosse de lintestin grêle
Sparrow, et al. J. Lipid Res 1999101747
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Mécanisme daction Ezétimibe
Bile
Alimentation
HMG-CoA
Cholestérol
Cholestérol
Chylomicrons/VLDL
EZETIMIBE
VLDL
IDL
LDL
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Ezétimibe - Spécialités disponibles
Ezétimibe EZETROL, Cp à 10 mg
Ezétimibe Simvastatine INEGY
28
Ezétimibe
29
Indication Ezétimibe

• Il est prescrit en 2ème intention dans
• l'hypercholestérolémie primaire,
• l'hypercholestérolémie familiale homozygote.

30
Ezétimibe

• Voie orale, bonne tolérance, discussion sur un
  risque peu probable daugmentation de cancers.
• Indiqué en seconde intention en association avec
  les statines.
• Surveillance hépatique en association avec les
  statines.

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Médicaments hypolipémiants

• Fibrates

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Fibrates
Spécialités

• Bézafibrate
• Ciprofibrate
• Fénofibrate
• Gemfibrozil

Béfizal Lipanor Lipanthyl et
génériques Lipur
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Fibrates Mécanisme daction

• Activité PPAR ?. Effet sur la transcription des
  gènes régulateurs du métabolisme des VLDL et HDL
  ? ? triglycérides et ? HDLc.
• ? synthèse hépatique des triglycérides en
  inhibant la synthèse des VLDL.

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Fibrates Effets lipidiques

• ? cholestérol total et LDL-c (-10 à -25).
• ? triglycérides (-45).
• ? HDL cholestérol (15 à 25).

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Fibrates Indications

• Hypercholestérolémies (maintenant en 2ème
  intention) après statines et hypertriglycéridémies
  isolées ou combinées en association avec régime
  adapté.
• Pas de démonstration dun bénéfice indiscutable
  sur la morbi-mortalité CV (quelques éléments de
  preuve seulement avec le gemfibrozil).

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Pharmacocinétique

• Forte fixation protéique ? risque de défixation
  par ex des AVK
• métabolisme hépatique élimination rénale
• CI si insuffisance hépato-cellulaire
• Éviter si syndrome néphrotique
• diminution des posologies si insuffisance rénale

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Fibrates-précautions d'emploi

• Insuffisance rénale et hépatique modérée,
  utilisation prudente
• Insuffisance rénale et hépatique sévère, contre
  indiquée
• Grossesse contre-indication

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Fibrates Effets indésirables

• Troubles digestifs nausées, diarrhées,
• Rarement, lithiase biliaire.
• Augmentation des transaminases. Quelques
  hépatites.
• Rarement myalgies, rhabdomyolyses surtout si
  insuffisance rénale ou hypoalbuminémie.
• Augmentation de la créatininémie (effet sur la
  sécrétion tubulaire.

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Fibrates Interactions

• Essentiellement par défixation protéique, ex
  AVK
• CI répaglinide (Novonorm?)
• Association à risque musculaire statines

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Médicaments hypolipémiants

• Résines chélatrices des acides biliaires

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Cholestyramine - Interactions

• Réduction de la résorption intestinale de
  vitamine K et des antivitamines K eux-mêmes.
• Réduction de la résorption intestinale d'autres
  médicaments les digitaliques, les thiazides, la
  levothyroxine, certaines statines, l'aspirine,
  etc.
• Tout médicament coprescrit avec la cholestyramine
  1 heure avant ou deux heures après la prise de
  cholestyramine.

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COLESTYRAMINE

• Questran (sachets 4g poudre)
• dans les hypercholestérolémies essentielles
  majeures (rebelles) sans hypertriglycéridémies
• résine échangeuse dions de gros PM ayant une
  forte affinité pour les acides biliaires ?
  formation de complexes non résorbables ? ? des
  taux plasmatiques de cholestérol total et de LDL
  cholestérol qui sont des précurseurs des acides
  biliaires
• effets indésirables digestifs ,
  constipation, douleurs abdominales parfois
  diarrhées, météorisme, stéatorrhée, goût
  désagréable

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Médicaments hypolipémiants

• Acide nicotinique / Autres

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ACIDE NICOTINIQUE

• Forme pharmaceutique à libération prolongée
  (Niaspan?) destinée à diminuer les effets
  indésirables des formes anciennes en particulier
  flush par ? libération Pg D2
• En association aux statines ou si statines mal
  tolérées
• Inhibe la libération des AGL à partir du tissu
  adipeux ? ? triglycérides
• Active la lipoprotéine lipase ? ? de 8 à 16 du
  LDL-c et ? de 15 à 26 du HDL-c

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ACIDES OMEGA 3 POLYINSATURÉS

• Produits à base dhuiles de poissons contenant
  acide eicosa-penta-enoïque (EPA) et
  docosa-hexa-enoïque (DHA)
• Effets anti-athérogènes, ? cholestérol total sans
  ? du LDL-cholestérol et surtout triglycérides ?
  Pg I2
• Intérêt de lalimentation riche en acides omega-3
  à longues chaines (inuits)
• Indication (Omacor?)
• Hypertriglycéridémies endogènes (malgré sevrage
  alcoolique et ? sucres dabsorption rapide
• Port-infarctus (seule indication remboursée)
  effet anti-athéromateux mais peut-être surtout
  anti-agrégant et anti-arythmique
• EI tr digestifs (reflux, eructations avec odeur
  de poisson)

46
HAS Analyse sur les statines
47
HAS Analyse sur les statines
48
HAS Analyse sur les statines

• Toutes statines confondues, le traitement par
  statines
• diminue le risque de mortalité toutes causes de
  10 quel que soit le profil du patient,
• diminue le risque dévènements CV de 15 à 23.
• Une relation démontrée existe entre la baisse du
  LDL-c et la réduction des évènements CV.

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Buts des traitements hypolipidemiants

• Les essais thérapeutiques démontrent que
  labaissement thérapeutique du LDL-cholestérol et
  dans une moindre mesure lélévation du
  HDL-cholestérol sont associés à une diminution de
  fréquence des infarctus du myocarde.
• Les essais menés avec différentes statines ont
  montré que la diminution prolongée du
  LDL-cholestérol permet
• De diminuer la récidive des infarctus du
  myocarde, des infarctus cérébraux constitués,
• De diminuer la fréquence des infarctus du
  myocarde chez les sujets non connus comme
  coronariens mais à haut risque dinfarctus du
  myocarde.