INSTITUT GUSTAVE ROUSSY

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• INSTITUT GUSTAVE ROUSSY
• CYTOTOXIQUES
• R. DESMARIS
• FORMATION IFSI 28 Novembre et 01 Décembre 2008

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PLAN

• I-Définition
• II-Mécanismes daction des cytotoxiques
• III-Principe de la polychimiothérapie
• IV-Mécanismes de résistance
• V-Classes pharmacologiques
• VI-Toxicités et effets indésirables
• VII-Conclusion

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PLAN

• I-Définition
• II-Mécanismes daction des cytotoxiques
• III-Principe de la polychimiothérapie
• IV-Mécanismes de résistance
• V-Classes pharmacologiques
• VI-Toxicités et effets indésirables
• VII-Conclusion

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DEFINITIONS

• Tumeur
• ensemble de cellules nouvellement formées,
  dérivant d'une cellule mère unique (caractère
  clonal).
• La prolifération cellulaire est autonome,
  progressive et irréversible. On note une
  irrigation de la tumeur suite à la formation de
  novo de vaisseaux sanguins

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DEFINITIONS
Cellule cancéreuse définit par les
caractéristiques suivantes - des anomalies
chromosomiques (structure et nombre) - une perte
de l'inhibition de contact responsable d'une
prolifération anarchique qui se fait au départ
des tissus environnant la tumeur - une capacité
de migration (métastases). Les métastases,
parfois appelées tumeurs secondaires, se
développent à distance de la tumeur primitive.
Les cellules malignes issues de cette dernière se
propagent par le sang, le système lymphatique ou
par contiguïté.
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DEFINITIONS

• Etiologie des cancers
• environnement,
• mode de vie,
• alimentation,
• médicament,
• hérédité.

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DEFINITIONS

• Traitement anticancéreux administration de
  médicaments qui détruisent les cellules tumorales
  ou empêchent leur reproduction.
• Anticancéreux terme générique qui regroupe des
  substances actives contre les cancers. Leur
  classification est fondée sur la structure
  chimique des substances actives et sur leur
  mécanisme d'action.

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DEFINITIONS

• Cytotoxique anticancéreux qui provoque des
  altérations métaboliques et morphologiques de la
  cellule conduisant à sa mort. Ils sont classés en
  
• alkylants,
• médicaments induisant ou stabilisant les coupures
  de l'ADN,
• antimétabolites,
• poisons du fuseau.

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PLAN

• I-Définition
• II-Mécanismes daction des cytotoxiques
• III-Principe de la polychimiothérapie
• IV-Mécanismes de résistance
• V-Classes pharmacologiques
• VI-Toxicités et effets indésirables
• VII-Conclusion

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MECANISMES D ACTION

• Action sur la structure de l'ADN inhibition des
  topoisomérases intervenant dans les mécanismes de
  torsion de la double hélice (étoposide), ponts
  intercalants (anthracyclines).
• Inhibition de la synthèse d'ADN et des protéines
  action sur les bases (antimétabolites)
• Action sur le fuseau arrêt du processus
  mitotique (alcaloïdes de la pervenche),
  inhibition de la dépolymérisation des
  microtubules (taxanes)

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MECANISMES D ACTION

• Action sur le cycle cellulaire
• Le cycle cellulaire comprend essentiellement une
  période active et une période de repos.
• Période active 4 phases G1, S, G2 et M
• Période de repos G0
• Comprend des cellules susceptibles dentrer dans
  le cycle à tout moment.

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MECANISMES D ACTION
Taxanes, Alc de la pervenche
M Mitose
Etoposide Bléomycine
G0 Repos
G2 2éme phase de croissance
G1 Phase de croissance
Cisplatine Anthracyclines Cyclophosphamide
S
5-FU Methotrexate
Doublement quantité ADN
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MECANISMES D ACTION

• Certains anticancéreux sont dit "cycle
  dépendants". Ils sont actifs sur toutes les
  cellules à condition que celles-ci soient en
  période active ( dans le cycle cellulaire).
• Dautres anticancéreux nagissent que sur les
  cellules se trouvant à une phase donnée du cycle
  cellulaire. Ils sont dits "phase dépendants" (M,
  G2, G1, S).

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MECANISMES D ACTION

• Avant administration des médicaments "phase ou
  cycle dépendants" maximum de cellules dans le
  cycle cellulaire et ne soient donc plus en phase
  G0. Le terme utilisé est celui de recrutement
  (adriamycine).
• Médicament "phase dépendant " maximum de
  cellules soit dans cette phase. Le terme utilisé
  est celui de synchronisation. Celle-ci est
  possible grâce à ladministration dun médicament
  bloquant les cellules à une phase déterminée
  avant ladministration du 2e produit "phase
  dépendant".

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MECANISMES DACTION

• En cas de chimiothérapie combinée, la séquence la
  plus favorable est donc
• un produit recrutant les cellules en G0
  adriamycine
• un produit synchronisant bloquant les cellules
  en phase M (dérivés de la pervenche ou de la
  podophyllotoxine) ou en phase S (méthotrexate à
  faible dose)
• un ou plusieurs produits "phase dépendants"

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PLAN

• I-Définition
• II-Mécanismes daction des cytotoxiques
• III-Principe de la polychimiothérapie
• IV-Mécanismes de résistance
• V-Classes pharmacologique
• VI-Toxicités et effets indésirables
• VII-Conclusion

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PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE

• Un seul anticancéreux ne permet pas dobtenir de
  guérison ou de rémission durable de la tumeur
  sensible malgré lobtention, au début du
  traitement, dune régression tumorale
  spectaculaire, voire complète. Cet échec est dû
  au développement spontané de résistance à lagent
  utilisé.
• Buts de lassociation de médicaments
  anticancéreux gain defficacité (effets
  additifs ou synergiques) sans augmentation des
  effets toxiques et diminution de la toxicité par
  lutilisation de posologie moins élevée de chaque
  médicament.

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PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE

• Principes dassociation
• association danticancéreux actifs
  individuellement sur la tumeur considérée
• association danticancéreux à mécanismes daction
  différents, conduisant à postuler pour une
  additivité des effets
• absence de compétition métabolique pas
  dassociation nécessitant une activation par le
  même système enzymatique
• absence de mécanisme de résistance croisée connue
• additivité des effets sur le cycle cellulaire
  synchronisation et recrutement
• non additivité des effets indésirables éviter 1
  association danticancéreux ayant une toxicité
  semblable.

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PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE

• Voies d'administration des anticancéreux
• Voies systémiques intraveineuse (perfusion,
  injection dans la tubulure), orale, sous-cutanée,
  intramusculaire.
• Voies régionales intrathécale,
  intra-artérielle, intraventriculaire,
  intrapéritonéale, intravésicale, intrapleurale,
  cutanée, intraoculaire, intratumorale

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PLAN

• I-Définition
• II-Mécanismes daction des cytotoxiques
• III-Principe de la polychimiothérapie
• IV-Mécanismes de résistance
• V-Classes pharmacologiques
• VI-Toxicités et effets indésirables
• VII-Conclusion

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MECANISMES DE RESISTANCE

• La résistance à la chimiothérapie anticancéreuse
  peut être définie comme l'impossibilité d'obtenir
  ou de maintenir le résultat thérapeutique
  escompté et constitue la cause principale des
  échecs actuels de la chimiothérapie
  anticancéreuse.
• Cet échec thérapeutique peut résulter de deux
  types de résistance.

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MECANISMES DE RESISTANCE

• La résistance naturelle due aux caractéristiques
  de la tumeur, à sa vascularisation et à sa
  cinétique de croissance. La tumeur est d'emblée
  résistante ou peu sensible aux médicaments ou
  présente une capacité de réparation supérieure à
  celle des tissus sains. La difficulté d'accès de
  certaines tumeurs due à leur localisation
  anatomique (cerveau,...) peut entraîner une
  résistance d'ordre pharmacocinétique.
• La résistance acquise soit par échappement
  progressif (la chimiothérapie est efficace puis
  apparition d'une rechute) ou par échappement à
  distance (les produits ne sont plus actifs par
  émergence de cellules cancéreuses résistantes
  mutation).

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PLAN

• I-Définition
• II-Mécanismes daction des cytotoxiques
• III-Principe de la polychimiothérapie
• IV-Mécanismes de résistance
• V-Classes pharmacologiques
• VI-Toxicités et effets indésirables
• VII-Conclusion

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CLASSIFICATION ALKYLANTS action sur la structure
dADN
25
CLASSIFICATION action sur la synthèse dADN

• Pemetrexed (ALIMTA)

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CLASSIFICATION action sur le fuseau
27
CLASSIFICATION divers
Agents divers et therapies ciblées

• Anti VEGF Bevacizumab (AVASTIN)

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Agents alkylants
• Mécanisme d'action production d'un radical
  électrophile (ion carbonium, aziridium) très
  réactif avec des atomes d'oxygène, de soufre ou
  d'azote de l'ADN --gt inhibition totale de la
  synthèse ou synthèse d'un produit anormal.
• Moutardes à l'azote
• Cyclophosphamide (Endoxan), cp, injectable /
  Ifosfamide (Holoxan) injectable
• Elimination rénale essentiellement sous forme de
  métabolites actifs responsables de cystites
  hémorragiques --gt Uromitexan (Mesna)
• Toxicité myélosuppression, alopécie, nausées,
  vomissements, cystite hémorragique
• Indications cancer du sein, de l'ovaire, des
  bronches, lymphome non hodgkinien et sarcome.

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Nitroso-urées
• Mécanisme d'action formation d'ion
  vinylcarbonium ou chloroéthylcarbonium.
• Composés très lipophiles --gt traitement des
  tumeurs cérébrales
• Carmustine (BICNU), injectable
• Toxicité thrombopénies, nausées, vomissements,
  néphropathies interstitielles
• Indications tumeurs cérébrales, hématologie
• Dérivés du platine
• - cisplatine, carboplatine, injectable
• Mécanisme d'action formation d'une liaison (un
  adduit) avec l'ADN au niveau d'une guanine, une
  seconde liaison se produit plus lentement seuls
  les adduits bifonctionnels sont cytotoxiques.
• Toxicité rénale, cumulative --gt insuffisance
  rénale aiguë, chronique, nécessitant une
  hyperhydratation Nausées, vomissements,
  ototoxicité, polynévrite.
• Indications cancers du testicule, de l'ovaire,
  de la vessie, de l'oesophage et de la sphère ORL,
  du poumon et du col utérin.
• oxaliplatine (Eloxatine), injectable
• Toxicité neuropathies périphériques, nausées et
  vomissements, diarrhées
• Indication cancers colo-rectaux métastatiques
  (seul ou en association au 5-FU)

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Aziridines
• Mitomycine C injectable
• Indications adénocarcinome de lestomac, du
  colon, du rectum, du pancréas, du sein, de la
  vessie (voie endovésicale)
• Thiotepa injectable
• Indications cancer de lovaire et du sein
  métastatiques, vessie (voie endovésicale),
  cancers pédiatriques pour les intensifications
  thérapeutiques suivie dautogreffe de CSH
  (sarcomes dEwing, médulloblastome, tumeurs
  cérébrales, rhabdomyosarcome)
• Autres alkylants
• Busulfan (Myleran), cp de 2 mg
• Action uniquement sur la moelle osseuse (2 à 10
  mg/j).
• Toxicité aplasie médullaire, nausées.
• Indications désordres sanguins de la lignée
  myéloïde (leucémie myéloïde chronique),
  polyglobulie primitive
• Dacarbazine (Déticène), fl inj
• Procarbazine (Natulan), gél 50 mg
• Témozolamide (Témodal), gél dosées à 5-20-100 et
  250 mg

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Médicaments induisant ou stabilisant des coupures
  de lADN
• Inhibiteurs de la topoisomérase I
• Enzyme nucléaire responsable de la relaxation de
  lADN super-enroulé pour permettre le passage des
  polymérases chargées de la réplication et de la
  transcription
• coupure transitoire dun brin dADN pour
  permettre cette détorsion
• Camptothécines irinotécan (Campto), et
  topotécan (Hycamtin) injectable
• Transformation de cet enzyme en un poison
  cellulaire en stabilisant les coupures
  transitoires simple brin quelle produit dans
  lADN
• Dérivés de la campthotécine alcaloïdes extraits
  de l'arbre chinois Camptotheca acuminata

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Inhibiteurs de la topoisomérase I
• irinotécan (Campto), injectable
• Toxicité diarrhées profuses
• Indications cancer colorectal avancé (seul ou
  en association au 5-FU)
• topotécan (Hycamtin), injectable
• Toxicité hématologique, digestive, alopécie
• Indication traitement du carcinome métastatique
  de l'ovaire après échec d'une ou de plusieurs
  lignes de chimiothérapie

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Inhibiteurs de la topoisomérase II
  (intercalants)
• La topoisomérase II altère le degré de
  super-enroulement de lADN en créant une coupure
  double brin, permettant à une portion dADN de
  passer à travers lautre (mitose lors de la
  disjonction des chromatides).
• Mécanisme d'action stabilisation du complexe de
  clivage liaison à l'ADN bicaténaire par
  intercalation entre deux paires de bases
  adjacentes --gt inhibition de la synthèse d'ADN et
  d'ARN
• Adriamycine doxorubicine (Adriblastine,
  Doxorubicine), injectable
• Anthracyclines Couleur rouge-orangé
• Toxicité immédiate hématologique, muqueuse,
  alopécie, nausées, vomissements, cardiotoxicité
  aiguë
• Cardiotoxicité cumulative insuffisance
  cardiaque globale
• doses maxima cumulées - adriamycine 550 mg/m2

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Epirubicine dose cumulative 900 mg/m2
• Daunorubicine dose cumulative 600 mg/m2
• Indications
• leucémies, lymphomes,
• maladie de Hodgkin,
• cancers du sein, sarcomes,
• cancers du poumon, de la vessie, de l'ovaire, de
  l'estomac
• tumeurs solides de l'enfant.
• Autres Intercalants inhibiteurs de topo 2
• Amsacrine (AMSALYO),
• mitoxantrone (NOVANTRONE)
• Dactinomycine (COSMEGEN)

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Dérivé de la podophyllotoxine
• Mécanisme d'action pas clairement établi --gt
  cassures du DNA par la topoisomérase II,
  inhibition des acides nucléiques.
• Etoposide (Vépéside), cp, injectable
• Toxicité leucopénie, thrombocytopénie, troubles
  digestifs, alopécie
• Indications cancers du testicule, du poumon,
  lymphome, leucémie, sarcome de Kaposi associé au
  SIDA
• Bléomycine
• Coupure dADN par un mécanisme faisant intervenir
  des topoisomérases
• Médicament scindant (accumulation des cellules en
  phase G2)

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Antimétabolites
• Mécanisme d'action analogie structurale avec un
  métabolite naturel de la cellule --gt substitution
  et blocage du processus métabolique.
• Antifoliques
• Méthotrexate, cp, injectable
• Administration d'acide folinique les jours
  suivants (inactivation du méthotrexate
  intracellulaire et reprise de la voie anabolique
  du thymidilate en amont de la dihydrofolate
  réductase).
• Toxicité rénale (doses élevées), hépatique,
  cutanéo-muqueuse, neurologique
• Indications leucémie aiguë, cancers du sein,
  ostéosarcomes, cancers ORL

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Antimétabolites (suite)
• Raltitrexed (Tomudex), injectable
• Analogue de l'acide folique --gt inhibition de la
  thymidilate synthétase de façon directe et
  spécifique.
• Toxicité digestive (nausées, vomissements,
  diarrhées) et hématologique
• Indication cancers colorectaux métastatiques
  (n'ayant pas reçu de 5-FU)
• Pemetrexed (ALIMTA ), injectable
• Antifolate polyvalent qui inhibe la thymidilate
  synthétase, la Dihydrofolate réductase (DHFR), et
  les enzymes folates dépendantes
• Toxicité digestive (nausées, vomissements,
  diarrhées) et hématologique
• Indications mésothéliome pleural malin, Cancer
  Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC)

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Antimétabolites (suite)
• Analogue des pyrimidines
• -5-fluoro-uracile (Fluoro-uracile), injectable
• Toxicité d'apparition retardée anorexie,
  nausées, puis diarrhée et stomatite, mucite
• Indications cancers digestifs, du sein, de
  l'ovaire, de la sphère ORL, de l'œsophage.
• Capécitabine (Xeloda), comprimés
• Indication cancer colorectal métastatique en
  monothérapie (première ligne)
• Tégafur / uracile (UFT), gélules ( prodrogue du
  5-FU)
• Indication cancer colorectal métastatique en
  association avec l'acide folinique.
• Cytarabine (Aracytine, Cytarbel), injectable
• Toxicité médullaire, troubles digestifs, érythème
  cutané, neurotoxicité (aux fortes doses)
• Indications leucémies aiguës, lymphomes
• Gemcitabine (Gemzar), injectable
• Toxicité hématologique (neutropénie,
  thrombopénie fréquente), digestive, hépatique
• Indication cancer bronchique non à petites
  cellules, cancer du pancréas

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Antimétabolites (suite)
• Analogue des purines
• Analogues des purines
• - 6 thioguanine (Lanvis), cp
• 6 mercaptopurine (Purinéthol), cp
• Administration orale.
• Toxicité hématologique, digestive
• Indications leucémies aiguës, leucémies
  myéloïdes chroniques
• (traitement d'entretien)
• Fludarabine (Fludara inj) Leucémie lymphoïde
  chronique
• Cladribine (Leustatine inj) Leucémie à
  tricholeucocytes

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Agents du fuseau
• Alcaloïdes de la pervenche
• Mécanisme d'action fixation sur la tubuline
  
  (inhibition de la dépolymérisation) et blocage
  de la mitose en métaphase.
• Vincristine (Oncovin, Vincristine), injectable
• Toxicité surtout neurologique (polynévrite) et
  neuromusculaire (constipation).
• Indications leucémies aiguës, lymphomes,
  cancers du sein
• Vinblastine (Velbé), injectable
• Toxicité leucopénie, troubles neurologiques,
  neurovégétatifs (? transit intestinal)
• Indications lymphomes, cancers du testicule,
  sein, ovaire, sarcome de Kaposi
• Vindésine (Eldésine), injectable
• Toxicité intermédiaire entre celle de la
  vinblastine et celle de la vincristine.
• Indications LA, lymphomes, cancers du sein,
  bronchiques et œsophage.
• Vinorelbine (Navelbine), injectable
• Toxicité proche de celle de la vinblastine.
• Indications cancer bronchique "non à petites
  cellules", cancer du sein métastatique.

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Agents du fuseau (suite)
• Taxanes
• Nouvelle famille d'alcaloïdes de l'if.
• Liaison à la tubuline --gt polymérisation en
  microtubules, stabilisation et inhibition de la
  dépolymérisation.
• paclitaxel (Taxol) Taxus brevifolia
• Toxicité troubles hématologiques, réactions
  d'hypersensibilité immédiate, neuropathies
  périphériques et myalgies.
• Indications cancers de l'ovaire en 1ère
  intention (en association au cisplatine) ou 2ème
  intention (après échec des sels de platine),
  cancers du sein métastatiques résistant aux
  anthracyclines.
• docétaxel (Taxotère) Taxus baccata
• Indications cancers du sein métastatiques
  résistant aux anthracyclines, cancer bronchique
  non à petites cellules localement avancé ou
  métastatique.

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LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Agents conventionnels
• Thérapeutiques ciblées
• Cas de limatinib (GLIVEC )
• Cas des anticorps monoclonaux (MABTHERA,
  MABCAMPATH)
• Voie des facteurs de croissance épithéliaux
• Anti-HER 2 (trastuzumab, Herceptin)
• Anti-HER1 (anti-EGF, cetuximab, C225, Erbitux)
• Antityrosinekinases (gefitinib, Iressa 
  erlotinib, Tarceva)
• Voie angiogénique
• Bevacizumab (Avastin)
• Sunitinib (SU 11248. Sutent)
• Sorafenib (BAY 939006. Nexavar)

43
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Inhibiteurs de tyrosine kinase
• Cibler des mécanismes précis et très spécifiques,
  présents seulement dans les cellules néoplasiques
  (attaque des mécanismes de loncogénèse).
• La TK transfère un phosphate de lATP sur la
  tyrosine
• Action au niveau de la protéine chimère Bcr-abl,
  du récepteur c-kit et du récepteur PDGF.
• inhibition du phénomène de signalisation
  intracellulaire (capacité de la cellule
  cancéreuse à recevoir puis à transmettre au noyau
  des messages chimiques commandant sa division)
  par blocage des récepteurs du signal ou par
  blocage de la transmission de ce signal au noyau
• imatinib (GLIVEC) gél. Elle est indiquée dans le
  traitement des LMC chez ladulte et lenfant et
  dans les tumeurs stromales gastro-intestinales
  (GIST).

44
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Posologie chez ladulte  400 mg (jusquà 600 mg)
  par jour en une seule prise pour les LMC
  chroniques, 600mg (jusquà 800mg) pour les LMC en
  phase accélérée ou en crise blastique.
• Effets indésirables 
• nausées, vomissements, diarrhées
• myalgies, crampes musculaires
• rash
• rétention hydrique (œdème palpébral
  caractéristique)
• Dasatinib (SRYCEL) LMC en seconde ligne en cas
  de résistance au GLIVEC

45
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Anticorps monoclonaux
• Contribuent à lévolution vers les thérapies
  ciblées.
• La tendance nest plus de proposer à tous les
  malades es anticancéreux conventionnels
  aspécifiques et très toxiques mais à développer
  des indicateurs prédictifs, à isoler des sous
  populations de patients présentant des
  caractéristiques tumorales en commun
• Recherche identité des tumeurs avec des
  médicaments plus spécifiques,  sur mesure .
• Quid des Patients nappartenant pas à ces sous
  populations

46
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Rituximab (MABTHERA)
• Anticorps monoclonal murin dirigé spécifiquement
  contre lAg CD20 exprimé par les lymphocytes B
• Indications lymphomes malins non Hodgkiniens
  diffus, CD20 en association (R-CHOP), et
  lymphomes folliculaires
• Effets indésirables
• gt 50 fièvre, frissons, rash, urticaire,
  prurit, dyspnée /- bronchospasme, Hypotension,
  nausées, céphalées avec parfois syndrome de lyse
  tumorale, insuffisance rénale aigue, insuffisance
  respiratoire aigue
• Angor, insuffisance cardiaque (exacerbation dune
  pathologie cardiquaque)
• Thrombopénie, neutropénie et anémie sévères (1 à
  2)
• Infections banales, non opportunistes et peu
  sévères (17)
• Rares asthénie, douleurs, diarrhée, anorexie,
  hypertension, anxiété, insomnie,

47
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Alemtuzumab (MABCAMPATH)
• Anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre
  lAg CD52
• Provoque la lyse des lymphocytes avec dépletion
  lymphocytaire profonde et prolongée
• Indication leucémie lymphoïde chronique après
  traitements par agent alkylant et fludarabine
• Effets indésirables
• Très fréquents gt 10 fièvre, frissons,
  nausées, vomissements, hypotension,
  pneumonie,septicémie, fatigue, anorexie,
  céphalées, dyspnées, herpès, urticaire
• Fréquents lt 1-10 réaction au point
  dinjection, nrutropénie, infection à CMV ou
  Pneumocystis Carinii, thrombopénie, anémie,
  mycoses, zona, infection des voies respiratoires,
  oèdemes, tachycardie, palpitations, vertiges,
  paresthésies,tremblements, douleurs abdominales,
• Peu fréquents (0,1 1) réactions allergiques,
  oedèmes, troubles cardio-vasculaires graves,
  anomalies des fonctions rénales ou hépatiques

48
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Voie des facteurs de croissance épithéliaux
• Cétuximab (ERBITUX)
• Anticorps monoclonal chimérique IgG1
  (homme-souris) dirigé contre le récepteur de
  lEGF (facteur de croissance épidermique) HER-1
  ou c-erB1.
• Inhibe la liaison du facteur de croissance EGF en
  bloquant le récepteur (non activation des kinases
  associées au récepteur, inhibition de la
  croissance cellulaire, induction de lapoptose,
  diminution des métallo-protéinases de la matrice
  extra-cellulaire et une diminution de la
  vascularisation)
• Actif sur les cellules exprimant ou surexprimant
  le récepteur EGF Pas dassociation claire entre
  la sur-expression dEGFR exprimée par
  immuno-histochimie et les réponses observées
  (différence vs Herceptin)

49
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Voie des facteurs de croissance épithéliaux
• Cétuximab (ERBITUX)
• Indications Cancers ORL et cancers colorectaux
• Effets indésirables
• Réaction aigue bronchospasme, urticaire, et/ou
  Hypotension (2), réactions moins violentes (15)
  frissons, fièvre, dyspnée.
• Rash acnéiforme, acné, peau sèche désquamante
  ( adénite pustulo-papullaire ) car cellules
  cutanées porteuses des récepteurs EGFR

50
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Voie des facteurs de croissance épithéliaux
• Trastuzumab (HERCEPTIN)
• Anticorps monoclonal chimérique murin/humain
• dirigé contre la protéeine HER2 présente à la
  surface de toutes les cellules.
• HER (Human Epidermal Growth Factor Recptor)-2,
  ou c-erB2
• Surexpression dans 25 des cancers du sein, de
  mauvais pronostic
• Indication cancer du sein métastatique ou
  adjuvant
• Bevacizumab (AVASTIN)
• Anticorps monoclonal de type IgG1 qui se lie au
  VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
• Indications Cancer du sein et cancers
  colorectaux

51
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Thérapeutiques anti-angiogéniques
• L'initiation de vaisseaux sanguins, ou
   vasculogénèse , est inhérente au développement
  de l'embryon.
• Le bourgeonnement de petits vaisseaux, les
  capillaires, à partir de ceux préexistants,
  phénomène appelé angiogénèse, intervient pour le
  meilleur lorsqu'il s'agit de cicatriser une
  blessure, ou de pallier l'obstruction d'un
  vaisseau  mais également pour le pire dans les
  cancers, l'arthrite rhumatoïde, certaines
  maladies ophtalmologiques comme la rétinopathie
  diabétique ou la dégénérescence maculaire liée à
  l'âge.

52
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Thérapeutiques anti-angiogéniques
• Une cellule ne peut survivre à plus de quelques
  dixièmes de millimètres d'un vaisseau sanguin,
  notamment les cellules tumorales très gourmandes
  en oxygène et en énergie. Toute tumeur a donc
  besoin, pour se développer de détourner ou de
  fabriquer de nouveaux vaisseaux.
• 1971 Dr Judah Folkman
• concept novateur de médicaments
   anti-angiogéniques .
• En entravant la formation de ces nouveaux
  vaisseaux, on affame la tumeur et on empêche les
  cellules tumorales d'emprunter le réseau sanguin
  pour aller fonder des cancers secondaires
  (métastases) dans d'autres organes.

53
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Thérapeutiques anti-angiogéniques
• 1ers médicaments testés décevants (angiostatine,
  endostatine, interférons).
•  switch  angiogénique.
• Conversion des cellules de la paroi des
  vaisseaux, les cellules endothéliales,
  habituellement dormantes, en cellules actives qui
  communiquent de façon nouvelle avec leur
  environnement
• En conditions normales, ces cellules ne se
  renouvellent que tous les deux ou trois ans et
  sont recouvertes par d'autres cellules, les
  péricytes, qui stabilisent le vaisseau, réduisent
  sa perméabilité et régulent le flux sanguin.

54
LES AGENTS ANTICANCEREUX

•  switch  angiogénique (suite).
• Dans une tumeur, les facteurs pro-angiogéniques,
  qui favorisent l'angiogénèse, prennent le dessus
  sous l'effet de multiples stimuli  manque
  d'oxygène (hypoxie), de glucose, baisse de pH,
  inflammation, stress oxydatif.
• Sous l'effet de ces facteurs, les cellules
  endothéliales se divisent alors, migrent et
  établissent des ponts avec leurs voisines. Un
  réseau sinueux de capillaires instables, dilatés
  et poreux s'installe, conduisant un flux sanguin
  paresseux et irrégulier.
• La pression dans le milieu environnant augmente,
  ce qui freine la délivrance des médicaments.
  Paradoxalement, les médicaments
  anti-angiogéniques améliorent l'efficacité de la
  chimiothérapie. L'hypothèse avancée pour
  l'expliquer est qu'avec la disparition des
  néovaisseaux très perméables, la pression du
  milieu dans lequel baignent les cellules diminue,
  et les médicaments peuvent à nouveau facilement
  sortir des vaisseaux pour atteindre la tumeur.

55
LES AGENTS ANTICANCEREUX
56
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Thérapeutiques anti-angiogéniques
• Facteurs responsables de cette conversion
  angiogénique.
• 1989 Ferrara et Plouët - Université de San
  Francisco (États-Unis),
• Principal responsable le Vascular Endothelial
  Growth Factor (VEGF).
• Facteur de croissance composé de protéines
  produites et sécrétées principalement par les
  cellules tumorales en état de stress.
• Les cinq types de VEGF se lient, avec des
  affinités variables, aux trois sortes de
  récepteurs présents à la surface des cellules
  endothéliales VEGF-R1, -R2 et -R3. Ancrés dans
  la membrane, ils diffèrent par leur domaine extra
  et intra-cellulaire.

57
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• molécules sécrétées par les tumeurs et stimulent
  langiogenese et la lymphangiogenese
• 5 membres dans la famille VEGF (VEGF-A, VEGF-B,
  VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E)

• 3 récepteurs à VEGF VEGFR-1, VEGFR-2, and
  VEGFR-3
• Surface des cellules endothéliales
• VEGFR-1 and VEGFR-2 stimulent langiogenese,
  VEGFR-3 stimule langiogenese et la
  lymphangiogenese

58
LES AGENTS ANTICANCEREUX
VEGF médiateur clé de langiogénèse
59
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Thérapeutiques anti-angiogéniques
• Plusieurs approches moléculaires sont poursuivies
  pour juguler l'action du VEGF (Dr Jean-Pierre
  Armand-IGR).
• Les  mammouths , traquent leur cible à
  l'extérieur, sont principalement les anticorps
  monoclonaux ou Mab. Le bevacizumab (AVASTIN )
  neutralise un type de VEGF circulant dans les
  capillaires ou diffus dans la tumeur, le VEGF-A.
  Sa première indication fut en 2004 pour le cancer
  colorectal métastatique, en association avec une
  chimiothérapie. D'autres molécules ciblant le
  VEGF sont à l'étude faux récepteur VEGF-R1
  circulant, le  VEGF trap , un anticorps
  bloquant le récepteur VEGF-R2.
• Les  renards , entrent dans la cellule grâce à
  leur petite taille. Deux médicaments ont obtenu
  coup sur coup, en 2006, leur AMM pour le
  traitement du cancer du rein métastatique le plus
  commun, le carcinome rénal métastatique, après
  échec de l'immunothérapie le sunitinib (SUTENT
  ) et le sorafenib (NEXAVAR ).

60
LES AGENTS ANTICANCEREUX

• Remarque Autres stratégies médicamenteuses en
  cancérologie
• Hormonothérapie
• Immunothérapie (Interférons)

61
PLAN

• I-Définition
• II-Mécanismes daction des cytotoxiques
• III-Principe de la polychimiothérapie
• IV-Mécanismes de résistance
• V-Classes pharmacologiques
• VI-Toxicités et effets indésirables
• VII-Conclusion

62
TOXICITE/EFFETS INDESIRABLES

• Les anticancéreux présentent de nombreux effets
  secondaires qui impliquent l'utilisation de
  traitements complémentaires.
• Les cytotoxiques sont des poisons cellulaires à
  effet antiprolifératif qui ne sont pas dirigés
  spécifiquement contre les cellules cancéreuses et
  sont par conséquent toxiques pour les cellules à
  renouvellement rapide (cellules médullaires,
  phanères, épithélium digestif, spermatozoïdes...).
  

63
TOXICITE EFFETS INDESIRABLES

• Les anticancéreux sont des médicaments fortement
  émétisants
• potentiel émétisant est variable au niveau des
  délais et de la durée d'apparition mais aussi au
  niveau de la sévérité des manifestations.
• L'utilisation des polychimiothérapies associant
  un ou plusieurs anticancéreux à fort potentiel
  émétisant (cisplatine, actinomycine D, cytarabine
  à dose gt 500mg/m2, ..) rend pratiquement
  systématique l'adjonction d'un traitement
  antiémétique.

64
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES

• Trois types de vomissements sont observés
• les vomissements aigus immédiatement après
  l'injection (actinomycine D)
• les vomissements retardés pour le cisplatine et
  le cyclophosphamide, le maximum de vomissements
  se situe entre 12 et 24 heures après le début de
  la chimiothérapie et persiste quelques heures à
  48 heures.
• les vomissements anticipés chez des patients
  qui ont déjà reçu des cures de chimiothérapie.

65
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES

• Facteurs de risque
• Molécule utilisée (potentiel émétisant),
• facteurs liés au patient
• âge,
• sexe,
• antécédent d'alcoolisme,
• susceptibilité individuelle).
• Notion de score antiémétique

66
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES

• Classes d'antiémétiques utilisés
• les benzamides antiémétiques (métoclopramide-PRIMP
  ERAN et alizapride-PLITICAN)
• -la dompéridone
• -les corticoïdes
• les antagonistes des récepteurs 5 HT3 à la
  sérotonine (ondansétron ZOPHREN, granisétron
  KYTRIL, tropisétron NAVOBAN, dolasétron
  ANZEMET)
• Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P
  (Aprépitant EMEND)
• Mécanisme d'action
• action au niveau du centre de vomissement sur des
  récepteurs de neuromédiateurs.

67
Antagonistes de la dopamine
68
Sétrons ou antagonistes des récepteurs 5 HT3 de
la sérotonine
69
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES

• Emend
• Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P
  (neuromédiateur jouant un rôle dans les
  vomissements)
• Utilisé en association avec des antagonistes des
  récepteurs 5 HT3 de la sérotonine car peu
  efficace en monothérapie
• Indications prévention des nausées et
  vomissements associés à une chimiothérapieanti-can
  céreuse moyennement émétisante à hautement
  émétisante
• Assez bien toléré mais de nombreuses interactions
  médicamenteuses
• Fréquents gt 1 Hoquet, fatigue, augmentation
  ALAT, céphalées, constipation, anorexie,
  diarrhées,vertiges
• Peu fréquents lt 1 anémie, prise de poids,
  désorientation, euphorie, bradycardie, nausées,
  gène épigastrique, dysgueusie ulcère duodénal,
  rash cutané, douleurs abdominales

70
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES

• Les antagonistes des sétrons ont un effet
  antiémétique plus puissant que le
  métoclopramide, (considéré avant leur apparition
  comme le médicament ayant l'effet antiémétique le
  plus puissant). Ces traitements, encore onéreux,
  ont entraîné un progrès thérapeutique réel
  lorsque les autres antiémétisants sont
  inefficaces et/ou mal tolérés.

71
IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES

• Associations recommandées avec des corticoïdes
  (Dexaméthasone SOLUDECADRON ou
  Méthylprednisolone SOLUMEDROL) afin
  d'améliorer la réponse et le maintien de l'
  efficacité antiémétique au fil des cures de
  chimiothérapies (ex ZOPHREN 8 mg en IV lente
  30 min avant le début de la chimiothérapie
  associé à16 mg IV de dexaméthasone ou 120 mg IV
  de méthylprednisolone puis relais per os par 1 cp
  8 mg de ZOPHREN x 2 par jour pendant 2 ou 3
  jours).
• Intérêt de la prémédication par une
  benzodiazépine (anxiolytique) lors de
  vomissements par anticipation administration la
  veille de lorazépam (TEMESTA), clorazépate
  (TRANXENE) ou alprazolam (XANAX)

72
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
73
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
74
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
75
IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
EXEMPLE en hématologie prescription des
antiémétiques sur lordonnance de chimiothérapie
76
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES

• Toxicité hématologique
• Effets digestifs mucite, stomatite et diarrhée
• Alopécie (toxicité sur les phanères)
• Toxicité rénale
• Toxicité cardiaque
• Action sur la fertilité et les fonctions
  gonadiques
• Toxicité pulmonaire
• Toxicité hépatique

77
PLAN

• I-Définition
• II-Mécanismes daction des cytotoxiques
• III-Principe de la polychimiothérapie
• IV-Mécanismes de résistance
• V-Classes pharmacologiques
• VI-Toxicités et effets indésirables
• VII-Conclusion

78
CONCLUSION

• Les anticancéreux présentent de nombreux effets
  secondaires qui impliquent l'utilisation de
  traitements complémentaires
• La chimiothérapie anticancéreuse nécessite donc
  la vérification de certains paramètres avant
  l'injection ainsi qu'une surveillance de la
  tolérance du traitement.
• Au moment du diagnostic et avant d'entreprendre
  un traitement anticancéreux, il convient
• d'éliminer tout syndrome infectieux bactérien,
  viral, fongique ou parasitaire.
• d'éliminer toute porte d'entrée aux infections
  (ex infection dentaire)
• de rechercher toute affection cardiaque,
  pulmonaire, rénale ou hépatique et en mesurer le
  retentissement clinique et biologique,
• de s'assurer de l'absence de grossesse ou
  d'allaitement, d'un recours à la contraception
  adaptée et et/ou à la cryoconservation du sperme,
• la veille ou le jour du traitement, un bilan
  complet, biologique, radiologique et clinique
  doit être réalisé.

79
CONCLUSION

• Avant l'administration du traitement
• NFS leucocytes gt 3 G/l (dont 50 de PN)
• Polynucléaires neutrophiles (PN) gt1,5 G/l
• Plaquettes gt 100G/l
• Après le premier cycle, si le NADIR est gt2G/l de
  globules blancs (leucocytes) et 60G/l de
  plaquettes, les doses de chimiothérapie restent
  inchangée lors de l'injection suivante.
• Bilan hépatique bilirubine lt 20 µmol/l,
  transaminases lt 3 N
• Bilan rénal créatininémie lt 140 µmol/l.
• Retarder le traitement peut s'avérer nécessaire
  jusqu'au retour à des valeurs biologiques
  correctes
• Pendant le traitement
• s'assurer que les traitements adjuvants soient
  bien prescrits et administrés car ils sont
  destinés à protéger le patients des effets
  indésirables des anticancéreux (hydratation,
  antypyrétiques, antiémétiques).

80
CONCLUSION

• rechercher les symptômes révélateurs d'une
  extravasation,
• Surveillance clinique afin de détecter les effets
  indésirables.
• Entre deux cycles une surveillance des effets
  retardés des anticancéreux est impérative
• prendre la température,
• examen biologique NFS hebdomadaire En cas
  d'aplasie fébrile une hospitalisation est
  nécessaire jusqu'à ce que les leucocytes
  atteignent 1 G/l,
• prise en charge régulière des sites implantables,
• prescrire au malade sortant bains de bouche,
  antidiarrhéiques, antiémétiques
• surveiller les effets indésirables retardés en
  fonction des anticancéreux utilisés. L'apparition
  d'une toxicité peut contre-indiquer
  l'administration ultérieure de l'anticancéreux
  (apparition de neuropathies périphériques après
  administration de vincristine)